關(guān)于斑禿治療的新進(jìn)展

彭雅雯，雷鐵池

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科，武漢 430060)

斑禿是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性非瘢痕性脫發(fā)，常表現(xiàn)為數(shù)個(gè)圓形或類(lèi)圓形、光滑的脫發(fā)斑，部分患者可在短期內(nèi)進(jìn)展為全頭皮頭發(fā)脫落，稱(chēng)為全禿，少數(shù)患者可進(jìn)展為全身毛發(fā)的迅速脫落，稱(chēng)為普禿。斑禿患病率約為2%，患者焦慮和抑郁傾向較高[1]。研究證實(shí)，正常生長(zhǎng)期毛囊近端上皮細(xì)胞中的免疫細(xì)胞數(shù)量減少，角質(zhì)形成細(xì)胞中的主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ類(lèi)分子顯著下調(diào)，且生長(zhǎng)期毛囊周?chē)僧a(chǎn)生強(qiáng)有力的免疫抑制分子[如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、α-黑色素細(xì)胞刺激素(α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH)]；毛囊周?chē)厥饧?xì)胞外基質(zhì)表達(dá)的凋亡相關(guān)因子配體，誘導(dǎo)表達(dá)凋亡相關(guān)因子的效應(yīng)T細(xì)胞凋亡，證實(shí)了生長(zhǎng)期毛囊的免疫赦免功能，可排斥效應(yīng)T細(xì)胞，隔離抗原與T細(xì)胞[2]。目前研究認(rèn)為，生長(zhǎng)期毛囊免疫赦免破壞是斑禿的主要發(fā)病機(jī)制，MHCⅠ類(lèi)分子在正常毛囊的毛根鞘和毛基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)缺乏，但在斑禿皮損處表達(dá)顯著增加[3]。一項(xiàng)對(duì)1 054例斑禿患者和3 278名健康人群的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究顯示，139個(gè)單核苷酸多態(tài)性與斑禿密切相關(guān)[4]。斑禿的發(fā)生是多基因、多機(jī)制參與的病理過(guò)程，針對(duì)斑禿的治療方法較多，但治療效果并不確定，且治療過(guò)程中伴隨各種不良反應(yīng)以及停藥后復(fù)發(fā)的情況。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)斑禿發(fā)病機(jī)制研究的逐漸深入，出現(xiàn)許多新的斑禿治療方法?，F(xiàn)就斑禿治療的新進(jìn)展予以綜述。

1 抗炎及免疫抑制治療

毛囊周?chē)装Y浸潤(rùn)是斑禿發(fā)生的主要病理過(guò)程，因此抗炎和免疫抑制治療在斑禿治療中占據(jù)主要地位。一些新型抗炎藥物(JAK激酶抑制劑、他汀類(lèi)藥物等)治療斑禿的療效較滿(mǎn)意。

1.1JAK激酶抑制劑 JAK激酶主要包括JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2四個(gè)成員，廣泛分布于人體各個(gè)組織和細(xì)胞中，其中JAK3主要表達(dá)于骨髓細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、活化的B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞[5]。在許多細(xì)胞因子[如干擾素(interferon，IFN)家族、糖蛋白130家族、γc家族及單鏈家族]參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，JAK激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)家族發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。細(xì)胞因子與其受體結(jié)合，導(dǎo)致受體分子二聚化，活化與受體偶聯(lián)JAK激酶，使與受體結(jié)合的STAT磷酸化，然后活化的STAT以二聚體形式進(jìn)入細(xì)胞核與靶基因結(jié)合，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄，對(duì)淋巴細(xì)胞的發(fā)育和免疫應(yīng)答產(chǎn)生重要影響[6]。

一項(xiàng)對(duì)90例重癥斑禿患者的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，托法替尼口服，每次5 mg，每日2次，連續(xù)治療4～18個(gè)月，77%的患者出現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)，其中58%的患者毛發(fā)生長(zhǎng)明顯，但在治療期間出現(xiàn)了呼吸道感染、頭痛、痤瘡、疲勞等并發(fā)癥[7]。一項(xiàng)對(duì)10例斑禿患者采用2%托法替尼軟膏局部外用治療的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其中1例患者毛發(fā)再生顯著，2例患者部分毛發(fā)再生，不良反應(yīng)包括局部皮膚刺激、毛囊炎[8]。一項(xiàng)Meta分析顯示，JAK激酶抑制劑(托法替尼、魯索替尼、巴瑞替尼)治療對(duì)72.4%(208/289)的斑禿患者起效，頭發(fā)開(kāi)始生長(zhǎng)的平均時(shí)間為(2.2±6.7)個(gè)月，頭發(fā)完全再生平均時(shí)間為(6.7±2.2)個(gè)月，證實(shí)了JAK激酶抑制劑在斑禿治療中的有效性，尤其是對(duì)于重癥斑禿[9]?？傊?，以托法替尼為代表的JAK激酶抑制劑治療斑禿的療效明確，外用軟膏的給藥安全性較口服給藥高，并發(fā)癥較少，但療效顯著降低。

1.2他汀類(lèi)藥物 他汀類(lèi)藥物除具有降血脂、治療心血管疾病作用外，還具有強(qiáng)大的抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用。他汀類(lèi)藥物抗炎、調(diào)節(jié)免疫的機(jī)制可能是通過(guò)抑制內(nèi)源性膽固醇合成過(guò)程中羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶的活性降低甲羥戊酸的生物合成，進(jìn)而降低異戊二烯化中間產(chǎn)物水平，從而影響細(xì)胞活化、增殖、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等[10]。此外，他汀類(lèi)藥物可以與淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1結(jié)合并阻斷其功能，淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1在淋巴細(xì)胞再循環(huán)、T細(xì)胞活化、免疫細(xì)胞的遷移過(guò)程中起重要作用[11]。

Bedja等[12]的實(shí)驗(yàn)研究顯示，高膽固醇高脂肪飲食ApoE-/-小鼠出現(xiàn)毛發(fā)泛白、脫發(fā)，應(yīng)用鞘糖脂抑制劑后，上述癥狀明顯改善。另有研究顯示，采用辛伐他汀(40 mg/d)聯(lián)合依米替貝(10 mg/d)治療斑禿患者的研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)治療24周后，74%(14/19)的患者對(duì)該治療有反應(yīng)；此研究中，大多數(shù)患者病程超過(guò)1年，自發(fā)緩解率可能性小，表明他汀類(lèi)藥物治療斑禿的有效性，但此研究的樣本量小，且缺乏對(duì)照組[13]。阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、依替米貝等他汀類(lèi)藥物具有安全性高、價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)，可對(duì)機(jī)體起到重要的免疫調(diào)節(jié)作用，可能在斑禿等免疫性皮膚病的治療中具有重要作用。

2 生物制劑

生物制劑具有特異性靶向治療的特點(diǎn)，近年來(lái)逐漸用于各種難治性自身免疫性疾病的治療，取得了重大進(jìn)展。現(xiàn)已有生物制劑成功治療斑禿的案例，但其用于斑禿治療的有效性和安全性尚有待于進(jìn)一步探索。

2.1阿巴西普 阿巴西普是一種融合蛋白，也是T細(xì)胞共刺激的選擇性調(diào)節(jié)劑，由細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4和一部分細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4抗體融合蛋白組成。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4是斑禿發(fā)病和發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，2005年美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)阿巴西普用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療[14]。阿巴西普與抗原呈遞細(xì)胞上的CD80和CD86結(jié)合，阻止共刺激分子與T細(xì)胞上CD28的結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞活化，并降低關(guān)鍵炎癥因子(如IFN-γ、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-2)的水平[15-16]。由此可見(jiàn)，阿巴西普有望廣泛應(yīng)用于斑禿的治療。

2.2IFN-γ抗體 IFN-γ是MHC、自然殺傷細(xì)胞活化性受體NKG2D、細(xì)胞間黏附分子和MHCⅠ類(lèi)鏈相關(guān)蛋白A的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，阻斷IFN-γ的作用可能下調(diào)MHCⅠ的表達(dá)和免疫細(xì)胞的招募，在斑禿的發(fā)病過(guò)程中具有重要作用[17]。使用IFN-γ抗體治療斑禿患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，9例急性期斑片狀脫發(fā)患者中，8例治療3 d后病情穩(wěn)定(脫發(fā)未繼續(xù)進(jìn)展)，并在治療4～6個(gè)月后出現(xiàn)部分或完全頭發(fā)再生；在5例全禿患者中，3例顯示毛發(fā)再生，2例僅有絨毛，未見(jiàn)不良反應(yīng)，表明IFN-γ抗體治療斑禿有效，耐受性好，但其安全性、有效性有待大規(guī)模的臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證[18]。

2.3阿普斯特 阿普斯特是一種新型口服小分子磷酸二酯酶抑制劑，可抑制INF-γ的產(chǎn)生，并下調(diào)MHC Ⅱ[19]。斑禿患者皮損中磷酸二酯酶顯著增高[20]。Keren等[21]將健康人頭皮移植至重度聯(lián)合免疫缺陷小鼠，隨后給予皮下注射人外周血單核細(xì)胞，以誘導(dǎo)移植區(qū)脫發(fā)，使其顯示與斑禿一致的臨床和組織學(xué)特征，使用阿普斯特灌胃后，小鼠移植區(qū)80%的毛發(fā)未脫落，且移植區(qū)的組織學(xué)特征與健康毛囊一致，表明阿普斯特可有效預(yù)防斑禿。

3 促毛囊免疫赦免恢復(fù)治療

有效的保護(hù)或促進(jìn)毛囊免疫赦免恢復(fù)的治療可終止斑禿的疾病發(fā)展，促進(jìn)和維持毛發(fā)再生。研究表明，除免疫抑制作用外，他克莫司、非索非那定以及人工合成MSH類(lèi)似物(阿法諾肽)等還具有不同程度的促毛囊免疫赦免恢復(fù)作用。

3.1他克莫司 他克莫司可強(qiáng)有力地抑制自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞，下調(diào)MHCⅠa/β2微球蛋白的表達(dá)，保護(hù)毛囊免于IFN-γ誘導(dǎo)的免疫赦免破壞，甚至恢復(fù)免疫赦免，此外，他克莫司還可促進(jìn)毛囊進(jìn)入生長(zhǎng)期、抑制其發(fā)展至退行期[22-23]。他克莫司軟膏可促進(jìn)藥物分子快速滲透，并在受累毛囊堆積，在斑禿局部治療方面具有較大的應(yīng)用潛力。

3.2α-MSH類(lèi)似物 α-MSH主要由人毛囊細(xì)胞產(chǎn)生，是毛囊免疫赦免的內(nèi)源性守護(hù)因子的組成部分。阿法諾肽是外源性人工合成短肽α-MSH類(lèi)似物，除免疫抑制外，還可抑制生長(zhǎng)期毛囊MHCⅠa/β2微球蛋白表達(dá)，刺激其他免疫赦免守護(hù)因子釋放[22,24]。目前阿法諾肽已經(jīng)通過(guò)臨床測(cè)試，其耐受性良好。

3.3非索非那定 非索非那定聯(lián)合局部免疫療法治療重癥斑禿的研究發(fā)現(xiàn)，非索非那定可提高斑禿的治療效果[25]。非索非那定成功治療1例匍匐型斑禿，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)[26]。IFN-γ能誘導(dǎo)毛囊上皮和真皮乳頭MHCⅠ和MHCⅡ類(lèi)分子、細(xì)胞間黏附分子、人白細(xì)胞抗原的表達(dá)，導(dǎo)致依賴(lài)MHCⅠ的毛囊免疫赦免破壞[27]。研究發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞脫顆粒毗鄰斑禿中受影響的毛囊，組胺能增強(qiáng)IFN-γ誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞MHCⅠ和細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá)。故推測(cè)非索非那定可通過(guò)穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒和組胺釋放，促進(jìn)毛囊免疫赦免的恢復(fù)，有利于提高斑禿療效[25]。

4 促毛發(fā)生長(zhǎng)治療

經(jīng)典促毛發(fā)生長(zhǎng)劑——米諾地爾廣泛應(yīng)用于斑禿治療，其安全性高，但有效性欠佳。臨床應(yīng)用的一些新型藥物，如貝美前列腺素、富血小板血漿具有促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)、延長(zhǎng)毛囊生長(zhǎng)期的作用。

4.1貝美前列腺素 貝美前列腺素是一種合成的前列酰胺，是前列腺素F2α結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，貝美前列腺素與前列腺素FP受體的親和力較強(qiáng)。獨(dú)立毛囊器官培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，貝美前列腺素可以促進(jìn)頭皮毛囊生長(zhǎng)，維持毛囊生長(zhǎng)期[28]，其作用機(jī)制可能是貝美前列腺素作用于毛囊真皮乳頭和結(jié)締組織鞘的前列腺素FP受體，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高，影響真皮乳頭旁分泌因子的基因表達(dá)，從而影響毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞和黑素細(xì)胞的活性。一項(xiàng)比較糠酸莫米松組(采用0.1%糠酸莫米松軟膏外用，每日1次)與貝美前列腺素組(采用0.03%貝美前列腺素溶液外用，每日2次)治療斑禿患者脫發(fā)斑片區(qū)療效的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月后，貝美前列腺組治療有效率達(dá)83.3%(25/30)，糠酸莫米松組有效率為56.7%(17/30)，未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)，證實(shí)貝美前列腺素可有效治療斑禿，安全性高，但價(jià)格昂貴，其療效仍需要長(zhǎng)期大規(guī)模臨床及隨訪研究的證實(shí)[29]。

4.2富血小板血漿 富血小板血漿是富含高度濃縮自體血小板的血漿，其血小板濃度是一般全血血小板濃度的3～7倍。血小板活化后通過(guò)脫顆粒分泌多種生長(zhǎng)因子，促進(jìn)血管生成、細(xì)胞增殖分化。血小板釋放的生長(zhǎng)因子可以直接刺激毛囊真皮乳頭，間接激活Wnt和生長(zhǎng)因子信號(hào)通路，促進(jìn)休止期毛發(fā)向生長(zhǎng)期轉(zhuǎn)化，激活胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子-2、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血小板衍生生長(zhǎng)因子，延長(zhǎng)毛發(fā)生長(zhǎng)期[30]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，富血小板血漿治療組斑禿患者的頭發(fā)完全再生率高于曲安奈德對(duì)照組[31]。

5 物理治療

斑禿的物理治療主要包括滾針、308 nm準(zhǔn)分子激光、非剝脫性點(diǎn)陣激光、低能量激光等，具有操作簡(jiǎn)單、安全有效的特點(diǎn)，臨床上廣泛用于脫發(fā)性疾病的治療。將物理治療作為斑禿的輔助治療與其他藥物治療相結(jié)合可能顯著提高斑禿的治療效果。

5.1滾針 滾針是一種操作簡(jiǎn)單、安全有效的微創(chuàng)治療技術(shù)，可短時(shí)間內(nèi)在表皮形成大量微細(xì)管道，短暫、可逆地破壞皮膚的致密屏障角質(zhì)層。Deepak等[32]利用滾針聯(lián)合曲安奈德成功治療3例難治性斑禿，患者新生發(fā)均>50%，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。Mysore等[33]也報(bào)道了2例滾針成功治療斑禿的病例。

滾針治療斑禿的可能機(jī)制：①滾針直接刺激毛囊乳頭和隆突區(qū)干細(xì)胞，毛囊干細(xì)胞活化，促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)；②微針在表皮形成大量細(xì)小孔道，造成皮膚組織微損傷，血小板激活、皮膚創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中，血小板源性生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子募集至毛囊，毛發(fā)生長(zhǎng)相關(guān)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、β聯(lián)蛋白、Wnt3a、Wnt10b表達(dá)增加；③滾針造成的物理刺激促進(jìn)了毛囊周?chē)难貉h(huán)[33-34]。但滾針治療斑禿的有效性有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。

5.2308 nm準(zhǔn)分子激光 308 nm準(zhǔn)分子激光是一種中波紫外線(xiàn)光源，在電流通過(guò)時(shí)，惰性氣體氙和鹵素氯被激活，釋放連續(xù)脈沖式的308 mn波長(zhǎng)激光。308準(zhǔn)分子激光已成功用于白癜風(fēng)、銀屑病等炎癥性皮膚病的治療[35]。一項(xiàng)采用308 nm準(zhǔn)分子激光治療10例斑禿患者的自身對(duì)照試驗(yàn)研究顯示，試驗(yàn)組予以308 nm準(zhǔn)分子激光照射，每周2次，對(duì)照組予患處糖皮質(zhì)激素注射，每4周1次，治療12周后，試驗(yàn)組的毛發(fā)數(shù)量和直徑均較對(duì)照組顯著增加，不良反應(yīng)為輕度紅斑，308 nm準(zhǔn)分子激光治療斑禿的機(jī)制可能與誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞因子有關(guān)[36]。308 nm準(zhǔn)分子激光是一種無(wú)創(chuàng)、安全、有效的斑禿治療方法，與藥物聯(lián)合治療可能效果更佳。

5.3非剝脫性點(diǎn)陣激光 點(diǎn)陣激光可以形成許多微小的熱損傷帶，而不會(huì)對(duì)周?chē)M織產(chǎn)生影響。點(diǎn)陣激光治療斑禿的機(jī)制可能為：①誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡、減少炎癥，促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)；②在真皮層形成多個(gè)微小熱損傷孔，形成損傷修復(fù)過(guò)程，導(dǎo)致毛囊周?chē)馨图?xì)胞的分散[37]。一項(xiàng)對(duì)1 550 nm非剝脫性點(diǎn)陣激光聯(lián)合米諾地爾治療8例斑禿患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，6例患者對(duì)治療有反應(yīng)，其有效性有待進(jìn)一步驗(yàn)證[38]。

5.4低能量激光(low level laser therapy，LLLT) 2007年，LLLT被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于脫發(fā)性疾病的治療，現(xiàn)已廣泛用于雄激素源性脫發(fā)的治療。采用LLLT治療C3H/HeJ斑禿小鼠模型的研究顯示，LLLT治療組小鼠出現(xiàn)毛發(fā)再生，并可觀察到頭皮組織學(xué)生長(zhǎng)期毛囊的增多，假治療(激光關(guān)閉)對(duì)照組毛囊多處于休止期，可見(jiàn)，LLLT治療脫發(fā)的機(jī)制可能是提高了毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖活性[39]。

6 小 結(jié)

目前，斑禿的病因仍不明確，斑禿治療仍以局部或系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素以及米諾地爾外用為主，但其用于難治性斑禿、普禿、全禿的療效較差。JAK激酶抑制劑托法替尼為難治性斑禿的治療提供了新路徑。具有抗炎、免疫抑制作用的藥物(托法替尼、他汀類(lèi)藥物)，具有恢復(fù)毛囊免疫赦免作用的藥物(他克莫司、α-MSH類(lèi)似物、非索非那定)，以阿巴西普、IFN-γ抗體、阿普斯特為代表的生物制劑，具有促毛發(fā)生長(zhǎng)作用的藥物(貝美前列腺素、富血小板血漿)以及物理療法(308 nm準(zhǔn)分子激光、點(diǎn)陣激光、滾針等)均具有較好的斑禿治療應(yīng)用前景，傳統(tǒng)藥物治療與物理療法的結(jié)合可能成為更有效的斑禿治療方法。