腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物ALDH1在惡性腫瘤中表達(dá)特點(diǎn)與預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展

馬爽，喬娜，張靜,史秋實(shí) ，周飛

(1.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154002； 2.齊齊哈爾市第一醫(yī)院 a.乳腺二科，b.骨外一科，黑龍江 齊齊哈爾 161005)

目前，惡性腫瘤的主要治療方法包括手術(shù)治療、放療和化療等，但治療效果有限，惡性腫瘤患者的5年生存率仍較低，在惡性腫瘤的治療中，惡性腫瘤的早期診斷以及早期判斷患者預(yù)后尤為重要。Reya等[1]首次提出，“腫瘤干細(xì)胞”導(dǎo)致了腫瘤的產(chǎn)生。近年來，隨著腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)研究的不斷深入，支持上述假說所必需的實(shí)驗(yàn)框架才逐漸產(chǎn)生。腫瘤干細(xì)胞假說的提出是人們開始認(rèn)識(shí)腫瘤干細(xì)胞的基礎(chǔ)，腫瘤干細(xì)胞數(shù)量極少，但具有自我維持、自我更新能力，可分化產(chǎn)生異常腫瘤細(xì)胞群并導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，即具有致瘤性，并具有產(chǎn)生構(gòu)成腫瘤的多種類型細(xì)胞的潛力[2]。干細(xì)胞通過分化可以產(chǎn)生多種不同形態(tài)的分化細(xì)胞，分化細(xì)胞的產(chǎn)生是目前臨床常規(guī)抗腫瘤治療失敗的原因。乙醛脫氫酶1(aldehyde dehydrogenase 1，ALDH1)是腫瘤干細(xì)胞假說的標(biāo)志物之一，也是催化醛氧化成羧酸的酶家族成員之一，與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。現(xiàn)就ALDH1的研究進(jìn)展以及ALDH1在相關(guān)腫瘤中的表達(dá)特點(diǎn)，對(duì)ALDH1表達(dá)特點(diǎn)與腫瘤臨床預(yù)后的關(guān)系予以綜述。

1 ALDH1與腫瘤干細(xì)胞

ALDH1是參與視黃酸合成的主要酶，主要存在于腫瘤干細(xì)胞表面，具有腫瘤原始特性、干細(xì)胞性和侵襲性，是一種細(xì)胞內(nèi)醛氧化解毒酶[3-4]。ALDH1主要通過影響維生素A的氧化過程在腫瘤干細(xì)胞的早期分化中起作用[5]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對(duì)疾病的了解和認(rèn)識(shí)不斷加深，許多疾病得到有效的控制和預(yù)防，但惡性腫瘤仍是世界性的醫(yī)療難題。由于人口的老齡化以及吸煙等致癌行為，全球惡性腫瘤負(fù)擔(dān)持續(xù)增加。全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2008年全球惡性腫瘤患病人數(shù)將近1 270 萬，發(fā)展中國家占56%；約760萬惡性腫瘤患者已死亡，發(fā)展中國家占64%，發(fā)展中國家惡性腫瘤患者生存率偏低與惡性腫瘤確診不及時(shí)以及確診后未規(guī)范化治療的關(guān)系密切[6]。通過腫瘤干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物研究腫瘤干細(xì)胞的增殖分化，有助于預(yù)防和控制惡性腫瘤，從而從根本上減少惡性腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，以提高惡性腫瘤患者的生存率。正常干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞的特性極為相似，都具有自我更新、無限繁殖及分化成多種類型細(xì)胞的能力。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤遺傳進(jìn)化過程的重要組成部分，尋找有效識(shí)別和分離腫瘤干細(xì)胞稀有細(xì)胞群的通用標(biāo)志物，對(duì)惡性腫瘤的研究和治療至關(guān)重要[7]。但腫瘤干細(xì)胞的遺傳并不穩(wěn)定，惡性腫瘤細(xì)胞具有顯著的表型可塑性，有證據(jù)表明，已分化腫瘤細(xì)胞通過去分化過程獲得的干細(xì)胞特性具有一定的臨床意義[8]。目前，許多活性酶已作為惡性腫瘤的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物(如ALDH1)，并已廣泛用于各種類型正常干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞的鑒定和分離[9]。

2 ALDH1在惡性腫瘤中的表達(dá)特點(diǎn)

目前，除惡性腫瘤外，大多數(shù)疾病可通過醫(yī)療手段進(jìn)行預(yù)防、控制和治療。研究指出，腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物ALDH1與部分腫瘤的關(guān)系密切，ALDH1在多種腫瘤的致瘤細(xì)胞群中呈高表達(dá)，如肺癌、乳腺癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌及結(jié)腸癌等[10]。有文獻(xiàn)報(bào)道，非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞具有腫瘤干細(xì)胞的特性，如增殖、自我更新、分化以及對(duì)化療的抗性，且ALDH1的表達(dá)較活躍[11]。此外，在卵巢癌細(xì)胞中，ALDH1呈過表達(dá)，并對(duì)化療具有一定抗性；在乳腺癌組織中，ALDH1活性增加導(dǎo)致致瘤細(xì)胞形成；在多發(fā)性骨髓瘤和急性髓性白血病干細(xì)胞群中，ALDH1的活性亦增加[12]。因此，ALDH1可作為正常干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞相對(duì)特異表達(dá)的標(biāo)志物。

2.1ALDH1在食管癌中的表達(dá)特點(diǎn) 食管癌最常見的病理類型為食管腺癌和食管鱗癌，其中食管腺癌在西方國家較常見，而食管鱗癌在東亞國家較常見[13]。我國食管鱗癌是第4位的惡性腫瘤死亡原因[6]。目前，手術(shù)、化療、放療等常規(guī)治療可在一定程度上改善食管癌患者的預(yù)后，但患者的5年生存率仍很低，由于大部分食管癌患者確診時(shí)已為疾病晚期，超過50%的食管癌患者診斷時(shí)腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移或無法切除，導(dǎo)致預(yù)后不良[14]。因此，尋找有效的食管鱗癌預(yù)后標(biāo)志物的鑒定方法可能有助于降低食管癌的死亡率。腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的鑒定可為判斷患者預(yù)后和指導(dǎo)治療提供重要信息，故鑒定腫瘤標(biāo)志物對(duì)改善患者預(yù)后及確定患者治療方式至關(guān)重要。Wang等[15]研究指出，腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是食管鱗癌患者死亡的主要原因，腫瘤干細(xì)胞是導(dǎo)致腫瘤生長和維持攻擊行為的主要原因之一；該研究還證實(shí)，腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物ALDH1在人食管鱗癌中表達(dá)，且ALDH1表達(dá)與惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，ALDH1表達(dá)水平越高，患者生存率越低。對(duì)中國食管鱗癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，ALDH1表達(dá)水平與組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期以及5年總生存期相關(guān)[16]。

2.2ALDH1在胰腺癌中的表達(dá)特點(diǎn) 胰腺癌患者的總體臨床預(yù)后較差，與胰腺癌早期轉(zhuǎn)移、確診較晚、常規(guī)治療效果差、遺傳等因素有關(guān)[17]。多項(xiàng)研究證實(shí)，胰腺癌組織中存在導(dǎo)致腫瘤形成的高致瘤性細(xì)胞群(即腫瘤干細(xì)胞)，這些腫瘤干細(xì)胞可以表現(xiàn)出正常干細(xì)胞的特性，且對(duì)目前常規(guī)的抗腫瘤治療不敏感[17-19]。尋找人體胰腺組織中的具有腫瘤原始能力的細(xì)胞群，充分了解其原始致腫瘤能力并進(jìn)行提前干預(yù)治療，將對(duì)胰腺癌的預(yù)防及治療起到重要作用。Rasheed等[20]研究表明，與ALDH1活性較低胰腺癌細(xì)胞相比，ALDH1活性較高胰腺癌細(xì)胞的致瘤能力較強(qiáng)。Curley等[21]研究證明，與直接異種移植腫瘤的CD133+等細(xì)胞群相比，僅含有高活性ALDH1細(xì)胞群的致瘤潛力更強(qiáng)。由此可見，ALDH1可以作為胰腺癌的腫瘤標(biāo)志物，且ALDH1高表達(dá)與早期胰腺癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。

2.3ALDH1在卵巢癌中的表達(dá)特點(diǎn) 卵巢癌侵襲性較強(qiáng)，不易早期診斷和治療[22]。卵巢癌是美國的第五大致死原因，2017年美國確診卵巢癌超過22 000例，其中約14 080例死亡[23]。研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌的發(fā)生也與腫瘤干細(xì)胞有關(guān)[24]。研究表明，卵巢癌組織中的腫瘤干細(xì)胞包含多種標(biāo)志物，其中包括ALDH1[25]。腫瘤干細(xì)胞僅為腫瘤組織中的少量細(xì)胞群(2%～5%)，但其化學(xué)耐藥性可導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[26]。采用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)分別檢測(cè)ALDH1信使RNA在卵巢癌組織、卵巢良性腫瘤組織、正常卵巢組織表達(dá)水平的研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌組織ALDH1信使RNA的表達(dá)水平較高，可作為卵巢癌的輔助診斷指標(biāo)之一[26-27]。另有研究表明，卵巢癌組織腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的數(shù)量與患者預(yù)后直接相關(guān)[28-29]。目前，可通過靶向治療殺死惡性腫瘤細(xì)胞，但無法殺死通過擴(kuò)增轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂性寄[瘤特征的腫瘤干細(xì)胞，即靶向治療尚無法從根本上殺死腫瘤細(xì)胞，因此，迫切需要尋找新的惡性腫瘤靶向治療方法。

2.4ALDH1在結(jié)腸癌中的表達(dá)特點(diǎn) 腫瘤組織中腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量較少，但具有干細(xì)胞特性，對(duì)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展起關(guān)鍵作用。研究證實(shí)，ALDH1作為腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物，在結(jié)腸癌組織中高表達(dá)[30]。結(jié)腸癌是全球第四大致死腫瘤，也是西方國家的第二大腫瘤相關(guān)死亡原因[31]。目前，靶向治療已廣泛應(yīng)用于癌癥的臨床治療，但結(jié)腸癌患者的5年生存率僅為12.5%，其中結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)化療的抵抗是治療失敗的主要原因之一[32]。Kunju等[33]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者耐藥的發(fā)生率超過90%。為了改善結(jié)腸癌的治療效果，腫瘤干細(xì)胞、腫瘤耐藥、腫瘤干細(xì)胞通路等逐漸成為結(jié)腸癌治療的研究重點(diǎn)。

2.5ALDH1在乳腺癌中的表達(dá)特點(diǎn) 近年來，乳腺癌的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)。對(duì)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分子機(jī)制的研究，尤其是有關(guān)癌前病變分子標(biāo)志物的研究，有助于指導(dǎo)乳腺癌的臨床診斷及治療。有研究顯示，腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物ALDH1的表達(dá)與女性乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[34]。在干細(xì)胞分化中，ALDH1主要通過調(diào)節(jié)維生素A的氧化發(fā)揮作用，ALDH1的表達(dá)程度已成為區(qū)分乳腺組織正常干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物[35]。ALDH1不僅在乳腺組織上皮細(xì)胞表達(dá)，還可在成纖維細(xì)胞表達(dá)[36-37]。在乳腺癌腫瘤組織中，高表達(dá)ALDH1的腫瘤干細(xì)胞能夠自我更新并表現(xiàn)出不同特性，體現(xiàn)了腫瘤的異質(zhì)性。ALDH1表達(dá)可作為評(píng)估乳腺癌預(yù)后的因素之一，并與已知的乳腺癌免疫組化參數(shù)直接相關(guān)，如腫瘤分級(jí)、雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體2等，故成為腫瘤及腫瘤干細(xì)胞靶向治療研究的新方向[38]。

3 ALDH1與惡性腫瘤臨床預(yù)后的關(guān)系

ALDH1與多種惡性腫瘤相關(guān)，并影響患者的臨床預(yù)后。在惡性腫瘤組織中，ALDH1活性較高腫瘤干細(xì)胞的更新和分化發(fā)揮重要的功能性作用，乳腺癌組織ALDH1的表達(dá)與患者不良預(yù)后相關(guān)[39-40]。Currie等[41]的研究顯示，惡性腫瘤細(xì)胞中ALDH1的表達(dá)水平越高，患者臨床預(yù)后越差。Resetkova等[38]研究表明，ALDH1的表達(dá)水平與患者的總生存期及無病生存期顯著相關(guān)。Lee和Kim[9]研究發(fā)現(xiàn)，ALDH1的表達(dá)水平與乳腺癌患者的其他臨床病理因素之間無相關(guān)性。Louhichi等[42]通過檢測(cè)ALDH1酶活性區(qū)分不同腫瘤組織細(xì)胞的良性干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞，對(duì)惡性腫瘤患者的臨床預(yù)后具有重要的指導(dǎo)意義。Isfoss等[43]的研究表明，在惡性腫瘤細(xì)胞中，細(xì)胞質(zhì)ALDH1的表達(dá)水平與患者不良預(yù)后相關(guān)。此外，關(guān)于目前ALDH1檢測(cè)方法的研究發(fā)現(xiàn)，除常規(guī)抗體介導(dǎo)外，還可通過酶測(cè)定的方法提高檢測(cè)的準(zhǔn)確性[44]。Hatano等[45]提出，已發(fā)生的體內(nèi)基因突變不可糾正，但可通過遺傳因素提前治療干預(yù)，以降低腫瘤的復(fù)發(fā)率。

4 小 結(jié)

腫瘤干細(xì)胞具有自我更新和成瘤能力，是細(xì)胞增殖分化的基礎(chǔ)，可通過細(xì)胞分裂延長細(xì)胞壽命，并產(chǎn)生增殖活躍的細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤形成，引起疾病復(fù)發(fā)。此外，腫瘤干細(xì)胞的耐藥性是導(dǎo)致惡性腫瘤患者治療失敗的主要原因[46]。ALDH1可作為腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物，在多種惡性腫瘤組織中表達(dá)，并與患者臨床預(yù)后相關(guān)。綜上所述，深入了解惡性腫瘤中腫瘤標(biāo)志物ALDH1的功能及作用對(duì)臨床腫瘤疾病的診斷和治療至關(guān)重要。對(duì)ALDH1與腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的研究，為臨床預(yù)防及治療腫瘤提供了新的思路。