芳香化酶抑制劑相關(guān)骨關(guān)節(jié)痛治療研究進(jìn)展

仲姍姍，李蓉，王潔婷，張純，毛佳琳，黎偉

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院 a.中醫(yī)外科，b.乳腺科，上海 200002)

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，患者中60%～70%激素受體陽(yáng)性，其中2/3處于絕經(jīng)后狀態(tài)[1]。相較于他莫昔芬(tamoxifen，TAM)，芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)治療絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌，可提高患者無(wú)病生存率，并降低對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生率[2]。然而，在為乳腺癌患者帶來(lái)生存獲益的同時(shí)，AIs相關(guān)骨關(guān)節(jié)痛(aromatase inhibitor-induced arthralgia，AIA)對(duì)患者的生存質(zhì)量及服藥依從性產(chǎn)生嚴(yán)重的影響[3]，約50%的患者在治療過(guò)程中忍受疼痛[4]，至少22%的患者因此而不配合治療[5]。AIA通常包括關(guān)節(jié)疼痛(關(guān)節(jié)痛)和肌肉疼痛(肌痛)[6]。AIA定義的主要標(biāo)準(zhǔn)為：服用AIs后出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，停藥2周后關(guān)節(jié)疼痛消退，再次開(kāi)始口服AIs，疼痛再次出現(xiàn)；次要標(biāo)準(zhǔn)為：對(duì)稱關(guān)節(jié)疼痛、手或手腕疼痛、腕管綜合征、握力下降、晨僵和隨日間活動(dòng)改善[7]。中位發(fā)病時(shí)間為服藥后1.6(0.4，10)個(gè)月，癥狀出現(xiàn)高峰時(shí)間為服用AIs后6個(gè)月左右[8]。AIA的中位發(fā)病率約為50%(20%，74%)[9]。有研究表明，3種第三代AIs(依西美坦、阿那曲唑、萊曲唑)之間AIA的發(fā)病率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此各個(gè)臨床試驗(yàn)之間AIA發(fā)病率的差異可能與AIs的種類并不相關(guān)；而且AIs單獨(dú)治療或序貫TAM治療AIA發(fā)病率也并沒(méi)有顯著差異[10-11]?，F(xiàn)就AIA的治療研究進(jìn)展予以綜述。

1 AIA發(fā)病機(jī)制及風(fēng)險(xiǎn)因素

1.1AIA發(fā)病機(jī)制 目前AIA的發(fā)病機(jī)制并不明確，芳香化酶存在于乳房腫瘤組織、脂肪、肌肉和腦，參與將腎上腺來(lái)源的雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。AIs可阻斷含有芳香化酶的組織合成雌激素，使血清和腫瘤組織的雌激素降至極低的水平[12]。1925年，有學(xué)者首次提出“絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎”，并認(rèn)識(shí)到雌激素水平與關(guān)節(jié)癥狀的相關(guān)性[13]。目前較公認(rèn)的低激素水平誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)痛的發(fā)生機(jī)制理論為：①雌激素水平與炎癥因子相關(guān)[14-16]，Morales等[16]對(duì)AIs治療患者進(jìn)行手腕關(guān)節(jié)磁共振成像檢查顯示，治療6個(gè)月后，與基線相比，所有患者磁共振成像均顯示腱鞘增厚及關(guān)節(jié)積液增加(P=0.007 4)，這一結(jié)果支持了AIA發(fā)生機(jī)制是炎癥的過(guò)程；還有研究表明，炎癥細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-7)與激素水平呈負(fù)相關(guān)，AIs治療導(dǎo)致雌激素水平降低，炎癥細(xì)胞因子水平升高，從而誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生[17-18]。②激素水平與疼痛敏感度相關(guān)，首先，雌激素受體存在于脊髓和阿片肽能神經(jīng)纖維中，表明雌激素能通過(guò)刺激脊髓中阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[19-20]；其次，在低雌激素水平下，內(nèi)源性阿片受體顯著減少，可見(jiàn)雌激素可激活內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)(β內(nèi)啡肽)，參與調(diào)節(jié)疼痛，且分娩過(guò)程中雌激素水平生理性升高，女性疼痛的閾值也相應(yīng)升高，提示雌激素水平與疼痛的敏感度呈負(fù)相關(guān)[21]。

1.2AIA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素 目前，已經(jīng)確定了多種與AIA高發(fā)病相關(guān)聯(lián)的因素，包括體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、既往激素替代療法、既往化療藥物、基線時(shí)存在關(guān)節(jié)痛或骨關(guān)節(jié)炎以及遺傳因素等[22]。其中，肥胖一直被證明與AIA有關(guān)，這可能是由于體重增加導(dǎo)致軟骨壓力增加，易致軟骨破壞以及肥胖患者骨量增加，可能會(huì)增加骨骼僵硬度誘發(fā)關(guān)節(jié)軟骨損傷[23]。ATAC(arimidex tamoxifen alone or in combination)試驗(yàn)回顧性分析表明，與BMI<30 kg/m2的正常體重女性相比，BMI>30 kg/m2的肥胖女性AIA的發(fā)生率更高[24]。IES(intergroup exemsetane)試驗(yàn)回顧性分析顯示，體重≥80 kg的女性發(fā)生AIA的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[25]。Beckwée等[9]表明，既往化療史與AIA發(fā)病無(wú)顯著相關(guān)性，而接受過(guò)紫杉烷類藥物治療為發(fā)病的危險(xiǎn)因素；另外，發(fā)病距離絕經(jīng)時(shí)間越短，AIA的發(fā)生率越高。因此，在接受AIs治療前應(yīng)合理評(píng)估乳腺癌激素受體陽(yáng)性患者基線情況，有效預(yù)防AIA的發(fā)生。

2 AIA治療

2.1非藥物治療

2.1.1運(yùn)動(dòng) 定期運(yùn)動(dòng)有助于緩解絕經(jīng)后乳腺癌患者的AIA[26]。運(yùn)動(dòng)方式包括力量訓(xùn)練、有氧運(yùn)動(dòng)、瑜伽、太極、步行等[3,27-28]。Irwin等[29]對(duì)121例接受AIs治療并訴關(guān)節(jié)疼痛的患者進(jìn)行隨機(jī)運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究，結(jié)果表明，接受AIs治療的乳腺癌術(shù)后患者進(jìn)行每周約150 min的有氧運(yùn)動(dòng)(快走或原地腳踏車)加每周2次的力量訓(xùn)練，持續(xù)12個(gè)月后，與常規(guī)護(hù)理組相比，關(guān)節(jié)疼痛程度顯著降低(P<0.001)。

2.1.2補(bǔ)充維生素

2.1.2.1維生素D 與同年齡段女性相比，乳腺癌患者血清維生素D水平普遍較低[30]。Hans等[31]在聯(lián)合骨小梁評(píng)分和骨密度值預(yù)測(cè)絕經(jīng)后婦女骨折風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析中提示，補(bǔ)充482～770 IU/d維生素D可有效減少65歲以上女性的非椎體(20%)和髖部骨折(18%)。隨著維生素D水平的增加，近端肌肉力量也會(huì)增加[32]，這表明維生素D在肌肉骨骼健康中發(fā)揮作用。然而，是否需要補(bǔ)充高劑量維生素D卻存在爭(zhēng)議。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(4 000 UI/d比600 IU/d；每周30 000 UI比安慰劑)的結(jié)果顯示，在改善骨痛、僵硬及關(guān)節(jié)功能方面，高劑量維生素D組與低劑量維生素D組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[33-34]。

2.1.2.2Omega-3脂肪酸 Omega-3脂肪酸為一組多元不飽和脂肪酸，其補(bǔ)充劑多具有長(zhǎng)鏈Omega-3不飽和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。Goldberg和Katz[35]的薈萃分析表明，補(bǔ)充Omega-3脂肪酸能夠改善風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)疼痛強(qiáng)度，減少關(guān)節(jié)受累的數(shù)量及僵硬的程度。Lustberg等[36]研究發(fā)現(xiàn)，Omega-3脂肪酸能增加乳腺癌患者對(duì)疼痛的耐受度。Hershman等[37]在隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，口服Omega-3脂肪酸，每日3.3 g，持續(xù)24周，能顯著改善AIs治療引起的關(guān)節(jié)疼痛，與安慰劑組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Shen等[38]對(duì)Hersham等[37]的試驗(yàn)數(shù)據(jù)以BMI分層二次分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，BMI≥30 kg/m2的乳腺癌患者疼痛評(píng)分顯著降低(4.36分比5.70分，P=0.02)。由此可見(jiàn)，補(bǔ)充Omega-3脂肪酸可以改善部分患者對(duì)AIs治療的依從性。

2.1.2.3維生素B12維生素B12是常規(guī)的維生素補(bǔ)充劑，口服劑及注射劑均被廣泛應(yīng)用于臨床，安全性高、成本低。研究表明，維生素B12能減輕關(guān)節(jié)肌肉疼痛，抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[39]。Campbell等[40]在單臂、小樣本(41例)的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，維生素B12同樣可以減輕AIA患者的疼痛，并改善患者生活質(zhì)量，口服維生素B122 500 mg，持續(xù)90 d，3個(gè)月后疼痛評(píng)分改善34%(P<0.001)，且未發(fā)生不良事件。該研究結(jié)果若在大型隨機(jī)前瞻性試驗(yàn)中得到證實(shí)，維生素B12將是治療AIA的一種安全且具有成本效益的選擇。

2.1.3針灸治療 針灸治療是一種安全可行的非藥物治療手段，能夠緩解AIA患者的關(guān)節(jié)疼痛。Bao等[41]以針刺法治療每周8次，治療12周，治療組疼痛量表(健康評(píng)估問(wèn)卷-殘疾指數(shù)、視覺(jué)模擬評(píng)分)評(píng)分顯著降低(P<0.05)；Crew等[42]以針刺治療2次/周，治療6周，治療組疼痛量表[簡(jiǎn)明疼痛量表(brief pain inventory-short form,BPI-SF)、WOMAC]評(píng)分顯著降低(P<0.001)；Mao等[22]以電針治療10次/8周，治療8周，治療組疼痛量表(BPI-SF)評(píng)分顯著降低(P<0.000 1)；Oh等[43]以電針治療每周2次，治療6周，治療組疼痛量表(BPI-SF、WOMAC)評(píng)分顯著降低(P<0.001)。然而，同為針灸干預(yù)，這4項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果卻存在差異，可能的原因是：① 4項(xiàng)試驗(yàn)針頭的類型、穴位的選擇、治療的持續(xù)時(shí)間不一致；②評(píng)估手段不統(tǒng)一，并且缺乏客觀指標(biāo)，評(píng)估疼痛時(shí)間點(diǎn)不一致。由于AIs的治療時(shí)間通常為5年，而這4項(xiàng)研究的治療隨訪時(shí)間較短，故關(guān)于針灸緩解AIA的長(zhǎng)期效果還不確定。

2.2藥物治療

2.2.1鎮(zhèn)痛藥 鎮(zhèn)痛藥應(yīng)根據(jù)患者的疼痛程度和對(duì)藥物反應(yīng)而調(diào)整用藥，對(duì)乙酰氨基酚為初選藥物；若疼痛未緩解，可選用非甾體抗炎藥，常用藥物為布洛芬；若疼痛進(jìn)行性加重且患者出現(xiàn)耐藥情況，可選用阿片類藥物或抗抑郁類鎮(zhèn)痛藥物[44]。Henry等[45]對(duì)AIs治療后疼痛評(píng)分≥10分的299例患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲分組，127例接受度洛西汀治療，治療12周時(shí)，與安慰劑組相比，平均關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分降低0.82分(P=0.000 2)。Hashem等[46]對(duì)AIs引起相關(guān)并發(fā)癥的研究表明，5 163例乳腺癌患者使用鎮(zhèn)痛藥物，其中非甾體抗炎藥使用率最高(36.5%)，其次為阿片類藥物(15.5%)和曲馬多(13.0%)。盡管選擇性環(huán)加氧酶2抑制劑與其他非甾體抗炎藥相比胃腸道反應(yīng)及急性腎衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)較少，但據(jù)報(bào)道它們會(huì)下調(diào)芳香化酶，增加心腦血管意外的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[47]，因此不推薦選擇性環(huán)加氧酶2抑制劑作為AIA的常規(guī)治療藥物。

2.2.2短期激素治療 研究表明，激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，能迅速有效地緩解疼痛，低劑量的激素治療可以作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的輔助治療手段，減緩疾病的進(jìn)程[3]。在AIA的治療中，并不推薦長(zhǎng)期使用激素類藥物，然而，短期(7 d)口服低劑量(5 mg)潑尼松龍較安全。Kubo 等[48]對(duì)27例乳腺癌患者進(jìn)行前瞻性研究，每日口服5 mg潑尼松龍，治療1周，67%的患者治療1周后疼痛得到了顯著緩解，63%的患者治療1個(gè)月后關(guān)節(jié)疼痛癥狀顯著改善，表明潑尼松龍可代替乙酰氨基酚或選擇性環(huán)加氧酶2抑制劑等鎮(zhèn)痛類藥，成為AIA潛在治療藥物。

2.2.3中藥治療 中藥治療能夠改善乳腺癌患者的生活質(zhì)量，提高患者內(nèi)分泌治療的依從性。中醫(yī)治療AIA多從腎入手，Huang等[49]研究益腎健骨顆粒對(duì)AIA的療效，共納入34例患者，予益腎健骨顆?？诜?12.4 g，每日2次，口服)，同時(shí)口服1 200 mg鈣片及250 IU維生素D，治療12周，結(jié)果疼痛量表(BPI-SF、WOMAC、M-SACRAH)評(píng)分與基線相比均下降(P<0.05)，最嚴(yán)重疼痛評(píng)分與基線相比下降2.17分[(5.75±1.87)分比(3.58±2.15)分，P<0.01]，且治療前后骨密度、血清鈣、磷、堿性磷酸酶均無(wú)臨床差異。該試驗(yàn)為單臂、開(kāi)放性研究，證據(jù)等級(jí)不足，且試驗(yàn)結(jié)果中未涉及治療前后血清雌激素水平的變化，故其療效及安全性有待進(jìn)一步考證。Peng等[50-51]的前瞻性隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)共納入77例患者，隨機(jī)分為兩組，益腎健骨顆粒組40例，予以益腎健骨顆粒(香附、當(dāng)歸、茯苓、白芍、川芎、延胡索、透骨草、絡(luò)石藤、熟地、山茱萸、菟絲子、牛膝)治療，安慰劑組37例，兩組均為12周治療期和12周隨訪期，治療12周時(shí)，益腎健骨顆粒組疼痛量表(BPI-SF)最嚴(yán)重疼痛評(píng)分下降3.10分(P=0.001)，且益腎健骨顆粒組治療前后血清雌二醇水平保持在絕經(jīng)后水平。Li等[52]研究單藥人工虎骨粉對(duì)AIA的療效，共納入70例患者，隨機(jī)分為兩組，人工虎骨粉組35例，給予人工虎骨粉膠囊口服(每次1.2 g，每日3次，口服)，安慰劑組35例，給予碳酸鈣口服(每次600 mg，每日1次)，治療12周后，人工虎骨粉組疼痛評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分均優(yōu)于安慰劑組(P<0.05)，且人工虎骨粉組治療前后血清雌二醇、卵泡刺激素水平均未出現(xiàn)異常。中藥湯劑因其劑型特殊，無(wú)法在臨床試驗(yàn)中做到盲法，因此試驗(yàn)證據(jù)等級(jí)不足，被認(rèn)可的國(guó)際臨床試驗(yàn)較少，而中藥顆粒劑型及中藥單藥生產(chǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)高，臨床認(rèn)可度更高，可以進(jìn)行大樣本的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其療效。

2.2.4替換內(nèi)分泌治療藥物 將原內(nèi)分泌藥物替換成另一種AIs藥物或直接替換為T(mén)AM是最簡(jiǎn)單和最有效的干預(yù)措施[4,53]。ATOLL(articular tole-rance of letrozole)試驗(yàn)表明，對(duì)一種AIs不耐受的患者，轉(zhuǎn)換為另一種藥物，可以使更高比例的患者繼續(xù)治療，從而完成內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)療程[53]。Henry等[45]在一項(xiàng)多中心、前瞻、開(kāi)放隨機(jī)的研究中表明，超過(guò)1/3的女性會(huì)轉(zhuǎn)而使用另一種AIs，繼而能夠繼續(xù)耐受AIs治療，換藥后治療中位時(shí)間為13.7(3，39)個(gè)月。然而，替換AIs只能暫時(shí)緩解癥狀，仍有患者再次因無(wú)法耐受骨痛而選擇停藥。BIG1-98試驗(yàn)結(jié)果表明，TAM治療引起的AIA發(fā)生率顯著低于AIs治療，因而可更換成TAM治療；然而，TAM治療會(huì)增加其他不良事件(子宮內(nèi)膜癌、深靜脈血栓等)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，換藥前需合理評(píng)估，權(quán)衡利弊，且理論上需至少完成2年的AIs治療后換藥才能達(dá)到與5年AIs治療同等的療效[54]。

3 小 結(jié)

AIA廣泛存在于AIs治療的乳腺癌患者中，對(duì)乳腺癌患者的生存質(zhì)量和治療依從性產(chǎn)生嚴(yán)重影響，臨床醫(yī)師應(yīng)引起重視，開(kāi)始AIs治療前應(yīng)告知患者。目前AIA并沒(méi)有最佳的治療方案和臨床指南，主要由于：①AIA定義標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一；②描述AIA發(fā)病率的大型臨床試驗(yàn)并非將AIA作為主要研究終點(diǎn)；③評(píng)判疼痛的指標(biāo)并不統(tǒng)一。因此，試驗(yàn)結(jié)果不能明確指導(dǎo)臨床，給臨床診療帶來(lái)了困擾。建議未來(lái)臨床試驗(yàn)中，使用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)診斷及評(píng)估AIA，這將有助于更精準(zhǔn)地了解AIA的發(fā)病率、風(fēng)險(xiǎn)因素，探討長(zhǎng)期安全可行且經(jīng)濟(jì)成本較低的干預(yù)措施。