體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)在腹部惡性腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展

周婷婷，張繼，田為中

(南通大學(xué)第五附屬醫(yī)院 泰州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，江蘇 泰州 225300)

目前臨床應(yīng)用最廣泛的磁共振功能成像序列是擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)，DWI可通過單指數(shù)模型測(cè)量表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)，定量評(píng)估水分子擴(kuò)散情況[1]，但忽略了微循環(huán)血流的影響。Le Bihan等[2]率先提出了體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)，IVIM通過雙指數(shù)模型得到的各參數(shù)(D值、D*值及f值)在腫瘤的診斷、鑒別診斷、病理類型、分型分類和腫瘤放化療療效評(píng)估中的意義均得到了認(rèn)可，較單指數(shù)模型DWI更能真實(shí)、全面地反映病變組織的生物學(xué)特性，且無創(chuàng)、不需要使用外源性對(duì)比劑。Yamada等[3]首次將IVIM技術(shù)用于腹部，發(fā)現(xiàn)腹部實(shí)性器官和實(shí)性病變的ADC值顯著高于D值，表明灌注對(duì)ADC值影響很大，ADC值并不能反映組織中水分子的真實(shí)運(yùn)動(dòng)情況，由于當(dāng)時(shí)條件的限制未進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。近年來，隨著IVIM技術(shù)在腹部臟器(肝臟、腎臟、胰腺、宮頸、前列腺等)中的應(yīng)用逐漸增多，許多研究取得了一定的成果?，F(xiàn)就IVIM在腹部惡性腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 IVIM成像原理

為了獲得IVIM參數(shù)(D、D*和f值)，可應(yīng)用由Le Bihan等[2]提出的雙指數(shù)模型，即Sb/S0=(1-f)×exp(-b×D)+f×exp(-b×D*)，其中Sb和S0分別代表給定b值和b=0 s/mm2處相應(yīng)體素內(nèi)的信號(hào)強(qiáng)度，D值是真實(shí)的擴(kuò)散系數(shù)，D*值是偽擴(kuò)散系數(shù)，f值是灌注分?jǐn)?shù)。腫瘤侵襲性邊緣病理學(xué)理論中已經(jīng)證明，外周腫瘤組織，特別是腫瘤與正常組織交界區(qū)的3～5層細(xì)胞富含腫瘤干細(xì)胞，很可能決定腫瘤的侵襲性[4]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤邊緣IVIM各參數(shù)值顯著高于腫瘤中心(P<0.01)，對(duì)于宮頸癌患者腫瘤浸潤邊緣與預(yù)后相關(guān)[5]，因此，采取腫瘤的感興趣區(qū)且最好放置于腫瘤邊緣。迄今為止，對(duì)IVIM成像應(yīng)選用b值的數(shù)量和大小仍存在爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)，隨著b值數(shù)目的增加，得到的結(jié)果越準(zhǔn)確，但b值總數(shù)越多，圖像數(shù)據(jù)采集的時(shí)間越長(zhǎng)，因此臨床研究不宜采用太多的b值[6]。雙指數(shù)模型IVIM數(shù)據(jù)的采集要點(diǎn)，應(yīng)集中于灌注敏感的范圍內(nèi)，以更好地區(qū)分?jǐn)U散與灌注信息。Koh等[7]決定選取較多的低b值(如4個(gè)以上)和較少的高b值(如2～3個(gè))，使用6～8個(gè)b值。但目前b值大多為6～12個(gè)，低b值區(qū)至少4～5個(gè)。有研究提出“兩個(gè)關(guān)鍵b值”的概念，即使用一個(gè)低b值(非0)代表IVIM效應(yīng)，另一個(gè)高b值代表非高斯擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，可區(qū)分微循環(huán)灌注與水分子自由擴(kuò)散，這樣既能顯示病灶的真實(shí)生物學(xué)特性，亦能縮短采集數(shù)據(jù)的時(shí)間，利于b值的規(guī)范化統(tǒng)一[8]。綜上所述，對(duì)于b值的設(shè)定仍需要進(jìn)一步規(guī)范化。

2 IVIM在腹部惡性腫瘤中的應(yīng)用

2.1肝癌 肝癌是肝臟最常見的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率及病死率逐年遞增，截至2018年肝癌已成為全球第六大常見癌癥，在男性惡性腫瘤中病死率排名第二[9]。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是肝癌的主要組織學(xué)亞型，病灶血流較豐富，易受微循環(huán)灌注的影響。研究發(fā)現(xiàn)，惡性病灶純擴(kuò)散系數(shù)D值及ADC值較良性病灶顯著降低，通過受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)分析發(fā)現(xiàn)，D值可信度高于ADC值(0.971比0.933)，由于常規(guī)ADC值不僅包含組織中水分子的擴(kuò)散情況，還包括微循環(huán)的灌注，因而去除灌注因素的D值更能體現(xiàn)腫瘤內(nèi)實(shí)際水分子擴(kuò)散情況[8]。HCC細(xì)胞形態(tài)各異、細(xì)胞排列較密集，細(xì)胞外間隙較小，細(xì)胞異型性越高，細(xì)胞核大深染、細(xì)胞結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，病變組織內(nèi)自由水更少，與細(xì)胞外間隙大分子蛋白聚集共同導(dǎo)致ADC值及D值降低；且肝臟富血供病變的灌注參數(shù)D*值及f值顯著高于乏血供病變，f值較D*值具有較高的診斷性能，由此認(rèn)為IVIM各相關(guān)灌注參數(shù)與動(dòng)態(tài)灌注模式參數(shù)具有相關(guān)性[10]。肝局灶性結(jié)節(jié)增生(focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH)是肝細(xì)胞來源的良性病變，HCC和FNH均為富血供占位性病變，典型的FNH動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描有延遲期瘢痕強(qiáng)化的特點(diǎn)，但不典型的FNH易與HCC混淆，而HCC與FNH的臨床治療方式和預(yù)后均不相同，因此，準(zhǔn)確地鑒別兩種病變具有重要意義。研究顯示，F(xiàn)NH的ADC值、D值及f值均高于HCC組，其中ADC值、D值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；FNH由正常肝細(xì)胞異常排列形成，以星狀纖維瘢痕組織為核心，向周圍呈輻射狀纖維分隔形成結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)，肝細(xì)胞并無異型性改變，僅有肝細(xì)胞增生及纖維結(jié)構(gòu)的變化，核質(zhì)比正常，細(xì)胞外間隙未明顯變窄[11]。HCC的組織學(xué)分級(jí)是患者肝切除或移植后復(fù)發(fā)和存活的最可靠預(yù)測(cè)因素之一，與良好和中度分化的HCC相比，低分化的HCC往往預(yù)后較差[12]。根據(jù)ROC曲線分析，在區(qū)分高級(jí)別和低級(jí)別HCC時(shí)，D值較ADC值準(zhǔn)確率更高；此外，雖然D值和ADC值與HCC的組織學(xué)分級(jí)顯著相關(guān)，但D值顯示出具有更強(qiáng)的相關(guān)程度[13]。隨著HCC分化程度的降低，細(xì)胞密度和核-質(zhì)比率增加，組織結(jié)構(gòu)變得更加復(fù)雜，因此，分化較低的HCC中細(xì)胞密度的增加導(dǎo)致ADC值和D值降低[11]。推測(cè)，擴(kuò)散限制的增加與細(xì)胞密度的增加和微循環(huán)的組合效應(yīng)將導(dǎo)致ADC值增加，而真實(shí)的D值不會(huì)受到影響。

2.2胰腺癌 由于胰腺癌的臨床癥狀和體征不明確，臨床診斷通常在疾病的后期，故預(yù)后較差，因此，非侵入性篩選方法對(duì)于改善臨床結(jié)果非常有價(jià)值。胰腺導(dǎo)管腺癌為乏血供腫瘤，血管密度較正常胰腺組織顯著降低，灌注參數(shù)(D*值、f值)較正常胰腺組織亦降低，但D值高于正常胰腺組織，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，D*值、f值具有更高的診斷效能[14]。但是慢性腫塊型胰腺炎亦乏血供，因此在影像學(xué)上很難鑒別。慢性胰腺炎病程往往反復(fù)、遷延，導(dǎo)致腺泡組織萎縮、間質(zhì)彌漫性纖維化更明顯，故慢性腫塊型胰腺炎患者D值顯著低于胰腺癌，提示慢性腫塊型胰腺炎組織中水分子擴(kuò)散受限更明顯[15]。分化級(jí)別較高且分化差的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，由于具有侵襲性且邊界不清，增強(qiáng)后動(dòng)脈期強(qiáng)化程度低于正常胰腺組織，常規(guī)磁共振檢查常常很難與胰腺癌相鑒別。研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌的ADC值、D*值、f值均顯著低于神經(jīng)內(nèi)分泌癌，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，灌注參數(shù)D*值診斷效能更高，中高級(jí)別分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤D*值顯著高于胰腺癌，這可能是由于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常血供比較豐富，微循環(huán)灌注影響較大，D*值、f值可間接反映腫瘤的微血管密度[16]。馬婉玲等[17]發(fā)現(xiàn)，高-中分化的胰腺癌D值低于低分化的胰腺癌，而f值高于低分化的胰腺癌，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.005)，純擴(kuò)散系數(shù)D值具有更好的診斷效能，高中分化的胰腺癌由于內(nèi)部大導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)和腫瘤樣腺體較豐富，可分泌大量黏液限制組織中水分子擴(kuò)散，且周邊易形成大量纖維結(jié)締組織增生而進(jìn)一步限制水分子的擴(kuò)散。

2.3腎癌 截至2018年，全球腎癌發(fā)病人數(shù)及死亡人數(shù)已分別達(dá)到40萬和17萬[9]。腎臟惡性腫瘤癌細(xì)胞增生旺盛，排列緊密，限制細(xì)胞間水分子擴(kuò)散，可使D值降低，且腎臟惡性腫瘤血供較豐富，微循環(huán)灌注較多，使f值升高，而灌注率(f×D*)對(duì)鑒別腎臟良、惡性腫瘤較f或D值效能更高[6]。腎血管平滑肌脂肪瘤可因成分的不同而表現(xiàn)不同，但腎臟血管平滑肌脂肪瘤的D值比腎透明細(xì)胞癌更低，脂肪、平滑肌及血管的不同比例可影響其影像學(xué)表現(xiàn)，其中脂肪成分的比例與D值呈負(fù)相關(guān)[18]。在腎癌的不同類別中，與其他非透明細(xì)胞癌相比，腎透明細(xì)胞癌的D值往往較高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，當(dāng)閾值為0.72×10-3mm2/s時(shí)，鑒別兩者的準(zhǔn)確率最高[19]。腎透明細(xì)胞癌、腎嫌色細(xì)胞癌的f值大于腎乳頭狀癌、囊性腎癌，腎透明細(xì)胞癌和囊性腎癌的D值大于腎嫌色細(xì)胞癌和腎乳頭狀癌，f值和D值的聯(lián)合運(yùn)用有助于鑒別不同亞型的腎癌[20-21]；而且灌注參數(shù)f值還可以在不使用對(duì)比劑的情況下評(píng)估腫瘤組織中的血供情況，f值與病變組織中的微循環(huán)灌注及強(qiáng)化程度具有較高的相關(guān)性[18]。在評(píng)估腎透明細(xì)胞癌預(yù)后的因素中，F(xiàn)uhrman核分級(jí)體系與腎透明細(xì)胞癌預(yù)后顯著相關(guān)，因此，若能無創(chuàng)術(shù)前評(píng)估病變組織中的核分裂情況，對(duì)腎透明細(xì)胞癌的臨床診療和預(yù)后評(píng)估具有重要意義。Rheinheimer等[20]發(fā)現(xiàn)，D值與核分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，但核分級(jí)低級(jí)別(1級(jí)與2級(jí))、高級(jí)別(3級(jí)與4級(jí))之間是否存在意義仍需要進(jìn)一步研究，原因可能為樣本量太少，還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。高級(jí)別分化的腎透明細(xì)胞癌血供較豐富，微血管密度大，理論上灌注參數(shù)(D*值、f值)應(yīng)高于低級(jí)別分化的腎透明細(xì)胞癌。

2.4宮頸癌 目前IVIM主要應(yīng)用于宮頸癌的臨床診斷、病理分型分級(jí)和放化療療效評(píng)估。宮頸癌較正常宮頸的D值、f值較低，D*值稍增高，但D*值之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這可能是由于腫瘤組織細(xì)胞排列較緊密且生長(zhǎng)過快而導(dǎo)致血供不足，腫瘤的微循環(huán)血流灌注及組織擴(kuò)散相對(duì)降低[22]。雖然IVIM灌注參數(shù)都是反映活體組織內(nèi)微循環(huán)的信息，均與腫瘤的血供有關(guān)，但D*值可重復(fù)性較低，且易受微循環(huán)快速血流影響，更傾向于反映微循環(huán)中的血流速度，f值易受毛細(xì)血管通透性、數(shù)量及表面積、組織細(xì)胞外間隙容積和液體壓力等的影響，更多反映血流容量的信息[23-24]。有學(xué)者得到類似結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)IVIM灌注參數(shù)與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)參數(shù)間具有相關(guān)性，可以一定程度上代替動(dòng)態(tài)增強(qiáng)[25]。宮頸癌的主要病理類型為鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，且以鱗狀細(xì)胞癌為主。近年來，腺癌的發(fā)病率不斷增長(zhǎng)，在宮頸癌的治療方式及預(yù)后評(píng)估中，腺癌對(duì)手術(shù)、放化療效果欠佳且易復(fù)發(fā)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，宮頸鱗狀細(xì)胞癌的ADC值、D值和f值均低于腺癌，而D*值高于腺癌，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；根據(jù)ROC曲線發(fā)現(xiàn)，D值的診斷效能最大，其次是ADC值、f值和D*值，宮頸鱗狀細(xì)胞癌分化程度越低，異質(zhì)性越高，組織細(xì)胞分化越差，細(xì)胞間水分子運(yùn)動(dòng)受限，導(dǎo)致D值逐漸下降[26]。Becker等[27]的研究也獲得了類似結(jié)果，因此，IVIM各參數(shù)值有助于鑒別宮頸鱗狀細(xì)胞癌和腺癌以及腫瘤的分化程度，D值診斷效能較ADC值、D*值及f值高。Wang等[28]研究探討了放化療治療敏感組和治療不敏感組宮頸癌治療前、治療中和治療后ADC值、D值、D*值及f值之間的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療敏感組治療前的ADC值、D值、D*值及f值均高于治療不敏感組，且ADC值和D值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，腫瘤組織對(duì)放化療治療越敏感，代表腫瘤細(xì)胞分化程度較高，異質(zhì)性較低，組織間水分子擴(kuò)散不易受限，擴(kuò)散系數(shù)(ADC值和D值)增高；放化療治療后的ADC值、D值、D*值及f值均升高，也就是說ADC值、D值、D*值及f值可作為預(yù)測(cè)放化療療效的一個(gè)指標(biāo)。

2.5前列腺癌 前列腺癌是全球男性第二常見的惡性腫瘤[9]，前列腺癌組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，癌細(xì)胞增殖較快，細(xì)胞密度較高、排列紊亂且血供豐富。研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌的ADC值、D值及f值均顯著低于正常前列腺和前列腺良性病變，純擴(kuò)散系數(shù)D值效能最高，D*值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.791)[29]，這可能是由于D*值測(cè)量的可重復(fù)性差[30]。而Pang等[31]發(fā)現(xiàn)，前列腺癌的f值高于非癌區(qū)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。一方面由于f值的大小容易受b值選擇的影響；另一方面，實(shí)際測(cè)得的f值不僅包括微循環(huán)血流灌注，還包括腫瘤組織內(nèi)腺體的分泌、腺管內(nèi)液體的流動(dòng)等，致使測(cè)量出的f值偏離病變區(qū)的真實(shí)微循環(huán)灌注水平[32]。前列腺癌Gleason評(píng)分分級(jí)對(duì)臨床具有非常重要的預(yù)后評(píng)判意義，ADC值和D值有助于前列腺癌的分級(jí)，D值的診斷效能較高，高級(jí)別前列腺癌的D值顯著低于低級(jí)別前列腺癌[33]；而隨著Gleason評(píng)分的增高，腫瘤分化程度降低，腫瘤的細(xì)胞密度及細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)富集，導(dǎo)致細(xì)胞通透性降低，且細(xì)胞間質(zhì)結(jié)構(gòu)豐富，腫瘤的浸潤程度顯著增加，細(xì)胞內(nèi)外共同因素致使腫瘤組織中水分子擴(kuò)散受限，導(dǎo)致D值越小，IVIM灌注參數(shù)(D*值及f值)對(duì)前列腺癌的Gleason評(píng)分分級(jí)的影響尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[34]。

2.6卵巢癌 卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，惡性腫瘤組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)分布更致密、細(xì)胞外間隙較小，致使卵巢惡性腫瘤實(shí)性部分的擴(kuò)散參數(shù)(ADC值、D值)低于卵巢良性腫瘤實(shí)性部分，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[35]。去除灌注因素的純擴(kuò)散系數(shù)D值更能準(zhǔn)確反映腫瘤組織水分子擴(kuò)散的真實(shí)情況，盡管目前ADC值和D值的診斷效能相當(dāng)，但D值ROC曲線下面積趨勢(shì)具有更多的潛在優(yōu)勢(shì)，尚需更多研究進(jìn)一步證明。灌注相關(guān)性參數(shù)(D*值及f值)易受b值選擇的影響，隨著小b值數(shù)目的增多，灌注相關(guān)性參數(shù)的計(jì)算就越精準(zhǔn)，但b<100時(shí)的信號(hào)易受噪聲變化的影響，測(cè)量計(jì)算時(shí)更易出現(xiàn)誤差，因此對(duì)b值的設(shè)定今后仍需驗(yàn)證。卵巢癌可分為Ⅰ型(低級(jí)別)和Ⅱ型(高級(jí)別)，卵巢癌Ⅰ型組的ADC值、D值、f值均高于Ⅱ型組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，D值ROC曲線下面積均較ADC值高，提示分化較差的腫瘤細(xì)胞密度大，膜結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，導(dǎo)致細(xì)胞間水分子擴(kuò)散進(jìn)一步受限，且隨著上皮性卵巢癌級(jí)別的增高，腫瘤組織血流灌注減少[36]。在交界性上皮性卵巢腫瘤與惡性上皮性卵巢腫瘤的鑒別中，李海明等[37]發(fā)現(xiàn)，交界性上皮性卵巢腫瘤的ADC值、D值、D*值及f值均高于惡性上皮性卵巢腫瘤組，D*值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.133)，D值ROC曲線下面積最大。可見，IVIM各參數(shù)值對(duì)卵巢癌的診斷、鑒別診斷及腫瘤分型具有重要意義，但目前對(duì)卵巢癌的研究仍較少，仍需更多的研究進(jìn)行證實(shí)。

3 小 結(jié)

IVIM雙指數(shù)模型不僅能反映病變組織中單純水分子擴(kuò)散的信息，灌注參數(shù)亦能反映組織中微循環(huán)的灌注，且無創(chuàng)、無輻射、不需要使用造影劑。純擴(kuò)散系數(shù)D值對(duì)病變的診斷效能較ADC值高，而擴(kuò)散相關(guān)性參數(shù)(D*值及f值)能評(píng)估組織中微循環(huán)灌注的相關(guān)信息，但可重復(fù)性差，易受b值選擇的影響?？傊?，IVIM各參數(shù)值在腹部惡性腫瘤的診斷、鑒別診斷、病理類型、分期分級(jí)和評(píng)估療效等方面具有重要的作用。但很多研究尚處于初級(jí)階段，結(jié)論尚需更多研究進(jìn)一步證實(shí)，且b值的設(shè)定尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，IVIM各參數(shù)數(shù)據(jù)的處理模型及方法也不統(tǒng)一穩(wěn)定，仍需要不斷研究和完善。