黏膜固有免疫屏障在真菌性鼻竇炎發(fā)病中的研究進(jìn)展

劉海寧，楊國棠，陳長康，楊貴

(1.深圳市龍崗中心醫(yī)院耳鼻咽喉科，廣東 深圳 518172； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518116)

黏膜固有免疫屏障包括黏膜組織屏障、固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子。鼻腔鼻竇的黏膜組織屏障即黏膜上皮屏障，涉及上呼吸道調(diào)節(jié)細(xì)胞旁液體運(yùn)輸、免疫致敏和疾病進(jìn)展的關(guān)鍵穩(wěn)態(tài)控制機(jī)制，是炎癥過程的調(diào)節(jié)劑和靶標(biāo)，相關(guān)研究主要針對維持物理屏障的緊密連接和黏附連接。鼻竇固有免疫細(xì)胞通過模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor，PRR)與致病真菌結(jié)合，繼而對致病真菌產(chǎn)生免疫應(yīng)答級(jí)聯(lián)反應(yīng)。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)家族和乳腺絲氨酸蛋白酶抑制劑(marray serine proteinase inhibitor，Maspin)兩類固有免疫分子均可與固有免疫細(xì)胞相互影響，并共同參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和效應(yīng)過程。異常真菌微生物組受地域、真菌性鼻竇炎(fungal rhinosinusitis，F(xiàn)RS)分型和患者年齡等因素影響，不同分型FRS對黏膜組織屏障和固有免疫細(xì)胞的影響不同，鏡下可見部分區(qū)別。真菌等吸入病原體和異物引起的損傷首先由上皮細(xì)胞的物理屏障阻止，繼而激活固有免疫細(xì)胞和分子阻止真菌侵入，其中某一環(huán)節(jié)的異常都可能使機(jī)體處于FRS的易感狀態(tài)[1]。FRS患者的異常真菌微生物組和固有免疫屏障缺陷導(dǎo)致真菌抗原暴露增加，固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫應(yīng)答過度代償，F(xiàn)RS與慢性細(xì)菌性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)的免疫屏障假說相似[2]?，F(xiàn)就FRS黏膜屏障中真菌定植的特點(diǎn)、黏膜固有免疫屏障各組分缺陷在FRS發(fā)病機(jī)制中的作用予以綜述。

1 FRS致病真菌的種類

真菌在人類生存環(huán)境中普遍存在。地域是影響鼻黏膜定植真菌種類的因素之一，可影響FRS分型及其臨床表現(xiàn)。不同地區(qū)微生物種群中細(xì)菌、真菌、病毒的豐度和種類存在一定差異[3]，故不同地區(qū)的常見FRS致病真菌亦存在差異。曲霉菌是亞歐大陸最常見的FRS致病真菌，亞洲以黃曲霉最常見[4]。同一地區(qū)不同分型FRS的常見真菌也有一定區(qū)別。曲霉菌屬是我國FRS的最主要致病真菌，以黃曲霉、煙曲霉和黑曲霉最常見[5-7]。趙海等[5]對真菌球型(fungus ball，F(xiàn)B)鼻竇炎致病菌群的分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)B鼻竇炎患者合并細(xì)菌感染時(shí)，中青年患者以革蘭陽性菌感染為主，而老年患者革蘭陰性菌的檢出率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于中青年患者。胡春華等[6]對變應(yīng)性真菌性鼻竇炎(allergic fungal rhinosinusitis，AFRS)患者的致病真菌培養(yǎng)分析發(fā)現(xiàn)，曲霉菌屬與非曲霉菌屬與骨質(zhì)侵蝕的發(fā)生無明顯相關(guān)性，此外，對曲霉菌屬感染AFRS患者的小樣本統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，感染煙曲霉菌和黃曲霉菌AFRS患者骨質(zhì)侵蝕發(fā)生率的差異較大，仍需大樣本研究的證實(shí)。耿佳靖等[7]分析侵襲性真菌性鼻竇炎(invasive fungal rhinosinusitis，IFRS)致病菌群發(fā)現(xiàn)，毛霉菌屬是僅次于曲霉菌屬的常見致病真菌，與曲霉菌屬相比，根毛霉屬真菌更易引起侵襲性感染，應(yīng)引起重視。此外，分析方法、鼻腔解剖變異、抗菌藥物的使用、采樣方法、疾病亞組、納入病例的疾病表型、人際微生物群的變異等因素均可影響微生物組的研究。

2 各型FRS的黏膜鏡下組織病理學(xué)改變

定植真菌種類不同，F(xiàn)RS臨床表現(xiàn)和分型不同，鏡下特點(diǎn)也不同。FB的特征是真菌纏結(jié)團(tuán)，周圍?？梢娎w維蛋白膿性物質(zhì)，無肉芽腫反應(yīng)，Grocott銀染色可見真菌生物體嵌入急性炎癥和纖維蛋白滲出物中，但無組織侵襲。AFRS組織學(xué)檢查真菌形式的特征在于存在層狀黏液物質(zhì)、嗜酸粒細(xì)胞或碎片和Charcot-Leyden晶體。Crist等[8]發(fā)現(xiàn)，致病真菌生物體具有血管侵襲傾向，伴真菌性血管血栓壞死是急性IFRS的鏡下特點(diǎn)；曲霉菌與毛霉菌引起的急性IFRS在壞死的最后階段多伴有無定形外觀，但曲霉菌致病時(shí)無定形外觀的潛在組織結(jié)構(gòu)和組件可被不同程度地識(shí)別，并不是所有結(jié)構(gòu)的完全喪失；毛霉菌致病時(shí)殘余物可能僅有模擬纖維蛋白的篩網(wǎng)或網(wǎng)狀網(wǎng)絡(luò)，提示毛霉菌的侵襲性更強(qiáng)，與耿佳靖等[7]的臨床研究結(jié)果相似。Kimura[9]研究發(fā)現(xiàn)，慢性IFRS黏膜等組織的菌絲浸潤與急性IFRS相似，表明增殖菌絲體可侵犯炎癥細(xì)胞組織，以炎癥細(xì)胞菌絲浸潤和組織破壞為主，中性粒細(xì)胞是主要的炎癥細(xì)胞，此外還包括淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和多核巨細(xì)胞。由于菌絲幾乎不侵入血管，故因循環(huán)障礙引起的組織壞死較少見。不同定植真菌種類和分型FRS的鏡下特點(diǎn)反映了真菌的感染程度。

3 與FRS相關(guān)的黏膜固有免疫屏障缺陷

3.1黏膜上皮屏障 頂端連接復(fù)合物是極化上皮細(xì)胞側(cè)膜頂端的選擇性滲透屏障，可將腔內(nèi)容物與間質(zhì)組織分開，調(diào)節(jié)細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞間黏附[10]。細(xì)胞連接和細(xì)胞黏附是頂端連接復(fù)合物的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和基本方式。

近年來，關(guān)于鼻黏膜上皮屏障的細(xì)胞連接的研究主要針對緊密連接。參與緊密連接的分子包括密封蛋白(Claudin)家族等。蛋白質(zhì)組成對上皮緊密連接處的細(xì)胞旁通透性起決定性作用，Claudin-2、Claudin-10、Claudin-15和Claudin-16可提高細(xì)胞旁通透性，而Claudin-1、Claudin-4、Claudin-5、Claudin-8、Claudin-11、Claudin-14和Claudin-19降低細(xì)胞旁通透性。Den Beste等[1]通過未添加炎癥細(xì)胞因子的體外氣液界面模型對AFRS患者原代鼻竇細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，AFRS患者原代鼻竇細(xì)胞跨上皮電阻增加，即上皮通透性增加。對未添加炎癥細(xì)胞因子模型的研究發(fā)現(xiàn)，AFRS表型代表從體內(nèi)表型中蛋白質(zhì)表達(dá)的保留修飾，表明真菌變應(yīng)原暴露可上調(diào)輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)2細(xì)胞因子的表達(dá)，引起緊密連接相關(guān)蛋白的表達(dá)改變，進(jìn)而使上皮通透性升高。Wise等[10]進(jìn)一步將體外氣液界面模型分別暴露于IL-4、IL-5、IL-13三種Th2細(xì)胞因子的研究發(fā)現(xiàn)，暴露于鼻竇上皮的IL-4、IL-13劑量與Claudin-2表達(dá)水平升高呈正相關(guān)，并與鼻竇上皮變異性提高有關(guān)；IL-5可使Claudin-2表達(dá)水平升高，但與劑量無關(guān)。由此可見，IL可影響鼻竇上皮的緊密連接，進(jìn)而提高上皮細(xì)胞通透性，破壞黏膜固有免疫屏障，加重上皮真菌暴露。

鼻黏膜屏障處細(xì)胞表面的黏附分子家族包括跨膜蛋白上皮鈣黏素和細(xì)胞外蛋白骨膜蛋白等，上皮鈣黏素和骨膜蛋白均可維持肌動(dòng)蛋白結(jié)合。遺傳缺陷、損傷、感染或炎癥引起的屏障結(jié)構(gòu)蛋白表達(dá)減少可能導(dǎo)致屏障功能的喪失[11]。Jiang等[12]對FB鼻竇炎患者鼻組織的分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)B鼻竇炎患者鼻黏膜上皮鈣黏素的表達(dá)減少，且上皮鈣黏素表達(dá)較少與部分真菌感染或呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性患病率較高有關(guān)?？梢姡現(xiàn)B鼻竇炎患者鼻黏膜免疫或屏障功能可能具有遺傳性或獲得性缺陷，致使真菌菌絲在鼻竇累積。黏附連接缺陷為致病真菌在鼻竇的生長繁殖創(chuàng)造了條件。

成纖維細(xì)胞有助于AFRS中的組織重塑和炎癥細(xì)胞的募集，與機(jī)體固有免疫應(yīng)答的代償相關(guān)。Carroll等[13]研究發(fā)現(xiàn)，AFRS患者鼻竇成纖維細(xì)胞數(shù)量顯著高于CRS和非炎癥性鼻竇疾病患者，AFRS成纖維細(xì)胞的數(shù)量與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。過度代償?shù)?型炎癥引起的纖維蛋白沉積可能有利于局限和破壞真菌等病原體[14]。其中肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的纖連蛋白、肌腱蛋白和骨膜素可形成臨時(shí)基質(zhì)，保護(hù)上皮屏障。骨膜素作為細(xì)胞外基質(zhì)蛋白參與細(xì)胞黏附，可調(diào)節(jié)嗜酸粒細(xì)胞募集和Th2細(xì)胞黏膜炎癥，并參與減少其他細(xì)胞因子引發(fā)黏液產(chǎn)生的負(fù)反饋循環(huán)，在鼻竇炎癥中具有重要作用。Laury等[15]使用免疫熒光標(biāo)記和共聚能顯微鏡檢測鼻竇組織骨膜蛋白水平的研究發(fā)現(xiàn)，AFRS患者鼻竇組織標(biāo)本中骨膜蛋白水平明顯高于炎癥性鼻竇疾病患者，且骨膜素與AFRS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，隨后Tyler等[16]也取得了與其一致的研究結(jié)論。

3.2固有免疫細(xì)胞的PRR 鼻竇組織表達(dá)的涉及宿主對真菌免疫應(yīng)答級(jí)聯(lián)反應(yīng)的PRR有蛋白酶激活受體(protease activated receptors，PAR)和Toll樣受體(Toll like receptor，TLR)等。

微生物成分與免疫系統(tǒng)間存在相互作用，真菌蛋白酶通過PAR2誘導(dǎo)胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致Th2細(xì)胞活化，產(chǎn)生IL-13和IL-5[17]。Dietz等[18]用煙曲霉各組分刺激原代培養(yǎng)人鼻腔上皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，真菌蛋白酶可誘導(dǎo)IL-33表達(dá)，且PAR2表達(dá)升高，故推測煙曲霉的絲氨酸蛋白酶可通過PAR2誘導(dǎo)IL-33表達(dá)。對基因表達(dá)譜的研究顯示，變應(yīng)原真菌蛋白酶對PAR的影響不限于PAR2。Ebert等[19]采用微陣列技術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)原真菌蛋白酶還可促進(jìn)AFRS患者PAR3表達(dá)，并增強(qiáng)Th2細(xì)胞應(yīng)答。但Sawhney等[20]的聚合酶鏈反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，AFRS患者PAR1、PAR2、PAR3表達(dá)均明顯高于CRS患者，故推測PAR2、PAR3參與了真菌蛋白酶觸發(fā)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。PAR1基因的差異可能與印度次大陸與美國FRS病原體或基因表達(dá)檢測方法的差異有關(guān)。綜上所述，真菌蛋白酶可改變蛋白水解活性，調(diào)節(jié)PAR，增強(qiáng)Th2細(xì)胞應(yīng)答，并可與IL-25協(xié)同作用，且以上作用可能發(fā)生于早期誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答之前。

鼻竇上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞主要識(shí)別真菌的TLR，包括TLR2、TLR4、TLR5和TLR9，4種識(shí)別真菌的TLR均可介導(dǎo)核因子κB的激活，進(jìn)而激活炎癥介質(zhì)和宿主防御分子的表達(dá)，發(fā)揮非特異性免疫功能。Shin等[21]研究發(fā)現(xiàn)，鏈格孢菌和曲霉菌可提高原代鼻息肉組織成纖維細(xì)胞TLR2和TLR5信使RNA(messenger RNA，mRNA)的表達(dá)，促進(jìn)IL-6和IL-8的產(chǎn)生，此過程還涉及1,25-二羥維生素D3修飾的促炎細(xì)胞因子反應(yīng)。Li等[22]發(fā)現(xiàn)，煙曲霉可誘導(dǎo)1,25-二羥維生素D3缺乏小鼠巨噬細(xì)胞中參與煙曲霉識(shí)別的關(guān)鍵PRR(TLR2、TLR4和dectin-1等)的上調(diào)，并提高腫瘤壞死因子-α等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，以上PRR和促炎細(xì)胞因子基礎(chǔ)水平的升高可導(dǎo)致煙曲霉素激發(fā)后趨化因子表達(dá)的持續(xù)和增強(qiáng)，這種宿主炎癥反應(yīng)的加劇或失調(diào)可能與宿主對煙曲霉抗性受損有關(guān)，并引發(fā)廣泛的組織損傷，進(jìn)而加重炎癥，導(dǎo)致不良預(yù)后。Mostafa等[23]發(fā)現(xiàn)，AFRS患者血清1,25-二羥維生素D3水平顯著低于無鼻息肉CRS患者和健康人群。Schlosser等[24]發(fā)現(xiàn)，AFRS患者鼻竇1α-羥化酶和1,25-二羥維生素D3均顯著低于無鼻息肉CRS患者和健康對照人群。由此可見，TLR可促進(jìn)IL的表達(dá)和固有免疫應(yīng)答的失代償，此過程可能受到1,25-二羥維生素D3和上皮鈣黏素減少的影響。

3.3固有免疫分子

3.3.1IL IL是一類研究較多的固有免疫分子。Kale等[25]比較嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)FRS、非嗜酸粒細(xì)胞鼻竇炎以及健康個(gè)體血清細(xì)胞因子的研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)FRS患者血清IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、腫瘤壞死因子-α和γ干擾素的水平升高，且明顯高于非嗜酸粒細(xì)胞鼻竇炎以及健康個(gè)體，其中，以IL-4和IL-10的水平最高；研究還發(fā)現(xiàn)，嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)FRS患者絕對嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與Th1/Th2細(xì)胞因子水平之間呈顯著正相關(guān)，提示嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)FRS存在Th1和Th2細(xì)胞因子應(yīng)答。目前，以臨床觀察為切入點(diǎn)，根據(jù)測得適應(yīng)性免疫應(yīng)答啟動(dòng)后IL-1β、IL-8、IL-17、IL-21、IL-25水平的變化推測早期誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答階段IL變化的研究正在進(jìn)行。

IL-17和IL-21涉及AFRS患者局部Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg細(xì)胞)的平衡失代償。Rai等[26]研究發(fā)現(xiàn)，AFRS患者血清免疫球蛋白E以及細(xì)胞因子IL-17、IL-21、IL-1β、轉(zhuǎn)化生長因子-β的水平較健康人群升高，但I(xiàn)L-2和IL-10水平降低；并通過測定外周血單個(gè)核細(xì)胞實(shí)時(shí)分析視黃酸相關(guān)孤兒核受體和叉頭轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞內(nèi)mRNA表達(dá)發(fā)現(xiàn)，AFRS患者血清Th17和成熟Treg細(xì)胞數(shù)量均較對照組增多，但功能較對照組低。推測Treg細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致IL-2和IL-10降低以及Th17升高失控，而Treg細(xì)胞代償性增加導(dǎo)致抑制Treg細(xì)胞和促進(jìn)Th17細(xì)胞途徑的IL-1β和轉(zhuǎn)化生長因子-β升高，加劇Th17/Treg細(xì)胞失衡，使AFRS患者陷入IL-17和IL-21升高的惡性循環(huán)，進(jìn)一步增強(qiáng)Th17細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，導(dǎo)致炎癥惡化，并加劇臨床狀況和疾病進(jìn)展的嚴(yán)重程度，從而說明了AFRS致病真菌能夠長時(shí)間維持感染并維持免疫反應(yīng)。

周明輝等[27]用真菌提取物和IL-25分別刺激體外培養(yǎng)鼻黏膜上皮細(xì)胞和組織對早期誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答進(jìn)行研究顯示，真菌可引起AFRS患者鼻黏膜上皮細(xì)胞的IL-25表達(dá)強(qiáng)度升高，IL-25可引發(fā)視黃酸相關(guān)孤兒核受體α和GATA結(jié)合蛋白3的mRNA、IL-5和IL-13表達(dá)水平的升高?？梢姡婢乖碳け丘つど掀ぜ?xì)胞，使IL-25合成增加，進(jìn)而上調(diào)視黃酸相關(guān)孤兒核受體α和GATA結(jié)合蛋白3 mRNA的表達(dá)，刺激活化固有淋巴樣細(xì)胞2亞群，產(chǎn)生IL-13和IL-5，該過程可能參與AFRS的炎癥反應(yīng)。孤立化學(xué)感覺細(xì)胞是IL-25的主要來源，Patel等[28]研究發(fā)現(xiàn)，非侵襲性真菌性鼻竇炎患者炎癥鼻黏膜中產(chǎn)IL-25孤立化學(xué)感覺細(xì)胞的富集程度高于自身非炎癥鼻黏膜，且體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，真菌提取物可在72 h內(nèi)使孤立化學(xué)感覺細(xì)胞內(nèi)有絲分裂活性升高、IL-25合成增加。真菌抗原在早期誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答階段即可刺激孤立性化學(xué)感覺細(xì)胞擴(kuò)增并合成IL-25，進(jìn)而促進(jìn)IL-13和IL-5合成，影響緊密連接，上皮細(xì)胞通透性升高，黏膜固有免疫屏障暴露于更多真菌變應(yīng)原，早期誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答得到增強(qiáng)。

FB鼻竇炎發(fā)病機(jī)制中涉及的固有免疫細(xì)胞和相關(guān)IL與AFRS不盡相同。Jiang等[12]發(fā)現(xiàn)FB鼻竇炎患者真菌球鼻竇組織勻漿IL-8、嗜酸粒細(xì)胞趨化因子、粒細(xì)胞集落刺激因子以及由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β水平顯著高于健康對照組，表明FB鼻竇炎患者鼻黏膜存在巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的激活和募集，提示FB患竇可能曾發(fā)生由巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)。但FB鼻竇炎患者真菌球鼻竇組織勻漿中來自Th2細(xì)胞、Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞的細(xì)胞因子(如γ干擾素、腫瘤壞死因子-α、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13、IL-17A)與健康對照組無顯著差異?？梢?，F(xiàn)B發(fā)病機(jī)制中趨化因子的改變可能受上皮鈣黏素減少引發(fā)真菌抗原增加的影響。

3.3.2Maspin Maspin具有促進(jìn)細(xì)胞黏附細(xì)胞外基質(zhì)，阻斷煙曲霉提取物誘發(fā)呼吸道上皮細(xì)胞表達(dá)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子介導(dǎo)免疫反應(yīng)的作用。Maspin表達(dá)下降可能降低對真菌分泌的絲氨酸蛋白酶的抑制，絲氨酸蛋白酶破壞鼻黏膜頂端連接復(fù)合物的細(xì)胞黏附、基膜更易被穿透，促進(jìn)真菌侵襲。IκB激酶(IκB kinase，IKK)α是調(diào)控核因子κB的關(guān)鍵蛋白。致病真菌引發(fā)固有免疫反應(yīng)時(shí)，細(xì)胞因子可能誘導(dǎo)IKKα活化，從而結(jié)合并沉默Maspin啟動(dòng)子，導(dǎo)致Maspin表達(dá)下調(diào)[29]。

李琴和謝瓊[30]對雄性大鼠FRS模型鼻黏膜Maspin mRNA表達(dá)的研究顯示，F(xiàn)RS組、IFRS組大鼠Maspin mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著低于空白對照組、鼻塞組、免疫抑制劑組大鼠，而IKKα mRNA和蛋白表達(dá)水平與Maspin mRNA和蛋白表達(dá)水平相反，提示Maspin在FRS發(fā)病中起重要作用，故推測IKKα活化后下調(diào)Maspin表達(dá)可能引發(fā)FRS，且在IFRS侵襲機(jī)制中作用尤為顯著，與張芳等[31]對大鼠呼吸道上皮細(xì)胞的研究結(jié)論一致。虞和偉等[29]分析檢測FRS、IFRS和CRS患者病理標(biāo)本Maspin表達(dá)水平的研究發(fā)現(xiàn)，Maspin在IFRS中的表達(dá)顯著下調(diào)，在FRS中輕度下調(diào)，并活化IKKα，細(xì)化Maspin表達(dá)下降前FRS的發(fā)病機(jī)制，真菌模式分子結(jié)合TLR，激活核因子κB信號(hào)蛋白，致使多種炎癥細(xì)胞因子釋放，活化IKKα，但仍需進(jìn)一步研究的驗(yàn)證。也有研究得出不同結(jié)論，張芳等[31]采用Western Blot雜交方法檢測雌性大鼠動(dòng)物模型Maspin、IKKα蛋白表達(dá)水平的研究發(fā)現(xiàn)，IKKα活化與Maspin表達(dá)下調(diào)無直接線性關(guān)系，表明在機(jī)體免疫功能正常時(shí)，IKKα活化并不會(huì)造成Maspin表達(dá)下調(diào)；而在免疫功能缺陷時(shí)，IKKα活化可促進(jìn)Maspin表達(dá)下調(diào)，可能是Maspin表達(dá)下調(diào)并參與FRS發(fā)病機(jī)制的原因之一，但并不引起FRS真菌侵襲，故Maspin表達(dá)下調(diào)可能與IFRS致病真菌的侵襲性有關(guān)。

4 小 結(jié)

真菌定植是各分型FRS發(fā)病機(jī)制的始動(dòng)環(huán)節(jié)，真菌定植后模式分子持續(xù)刺激PRR，活化固有免疫細(xì)胞合成大量固有免疫分子，破壞有免疫缺陷或潛在免疫缺陷個(gè)體和特應(yīng)性個(gè)體鼻黏膜的頂端連接復(fù)合物，加劇真菌抗原暴露，引發(fā)固有免疫和適應(yīng)性免疫失代償。與CRS相比，F(xiàn)RS的發(fā)病率較低，但FRS的病因復(fù)雜，影響因素較多。目前，關(guān)于FRS發(fā)病機(jī)制的研究多為小樣本回顧性研究，尚缺乏大樣本前瞻性研究，且現(xiàn)有研究結(jié)果存在相互矛盾，尚無統(tǒng)一定論。關(guān)于黏膜固有免疫屏障在FRS發(fā)病中作用的大樣本多中心研究將為明確FRS發(fā)病機(jī)制、推動(dòng)FRS分子診斷和治療的發(fā)展起到積極的作用。