芍藥苷的不同藥效靶點(diǎn)與白芍在方劑中的運(yùn)用*

劉甜甜，平葉紅，劉珍洪，陳香云，韓雪珍，殷 茵，楊 楨△

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，湖北 武漢 430015）

白芍來(lái)源于毛茛科植物芍藥Paeonia lactiflora Pall.的干燥根，主要含單萜及其苷類、三萜類、黃酮類、多糖類及揮發(fā)油類成分[1]。芍藥苷（paeoniflorin）是一種單萜類糖苷化合物，為芍藥根中糖苷類物質(zhì)白芍總苷的主要活性成分。白芍性味苦、酸，微寒，歸肝脾經(jīng)，具有養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，芍藥苷是白芍某些功效的物質(zhì)基礎(chǔ)。白芍臨床主要用于治療血虛、月經(jīng)不調(diào)、脅肋脘腹疼痛以及四肢攣急疼痛，這些主治特點(diǎn)在方劑配伍中大量存在，如桂枝湯、芍藥甘草湯、逍遙散、四物湯、當(dāng)歸芍藥散、真武湯等。本文以上述6方為例，試從芍藥苷的不同作用靶點(diǎn)分析白芍在不同方劑中發(fā)揮作用的相應(yīng)藥理機(jī)制。

1 白芍在桂枝湯中運(yùn)用：益陰斂營(yíng)，配伍桂枝調(diào)和營(yíng)衛(wèi)

《傷寒論》中記載桂枝湯由桂枝（去皮）三兩、芍藥三兩、甘草（炙）二兩、生姜（切）三兩、大棗（擘）十二枚組成，《方劑學(xué)》將其功用概括為解肌發(fā)表，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)。傳統(tǒng)主治因外感風(fēng)寒、營(yíng)衛(wèi)不和所致的外感風(fēng)寒表虛證。芍藥酸甘而涼，益陰斂營(yíng)，在本方中斂固外泄之營(yíng)陰，與桂枝等量配伍，營(yíng)衛(wèi)同治，散中有收，“乃滋陰和陽(yáng)、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、解肌發(fā)汗之總方也?！保ā秱畞?lái)蘇集》）相關(guān)研究表明，桂枝湯對(duì)汗腺分泌具有雙相調(diào)節(jié)作用[2]；白芍具有一定的斂汗作用，桂芍不同配比發(fā)汗作用的強(qiáng)弱與白芍含量呈一定的負(fù)相關(guān)性，且桂枝具有促進(jìn)芍藥苷煎出的作用[3]。芍藥在桂枝湯中發(fā)揮益陰斂營(yíng)的配伍意義，其機(jī)制可能與芍藥苷直接或間接抑制汗腺分泌有關(guān)。芍藥苷對(duì)離子電流的影響，可能構(gòu)成了影響神經(jīng)元或神經(jīng)內(nèi)分泌功能的部分潛在機(jī)制[4]。

此外，桂枝湯的廣泛運(yùn)用與芍藥苷是腺苷受體1（A1AR）的激動(dòng)劑有關(guān)。腺苷是一種生理核苷，其作為一種類固醇激活G蛋白偶聯(lián)的膜受體腺苷受體（adenosine receptors，AR）。AR有 4種亞型，芍藥苷是亞型1的配體。ARs在機(jī)體對(duì)病理狀態(tài)和與功能失衡相關(guān)的壓力的反應(yīng)中起作用，例如能量/氧氣/營(yíng)養(yǎng)素的供應(yīng)和需求。內(nèi)源性腺苷可以在缺氧和其他壓力期間糾正能量不平衡，例如，通過(guò)A1AR激活可減慢心率或增加心肌的血液供應(yīng)。鑒于AR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周中的廣泛分布，增強(qiáng)或抑制AR活性用于與心血管功能、血流量、焦慮、癡呆、帕金森病、疼痛、呼吸、睡眠、炎癥和免疫力相關(guān)疾病的治療[5]。這些功效與桂枝湯和營(yíng)衛(wèi)、調(diào)陰陽(yáng)的廣泛作用相一致。

2 白芍在芍藥甘草湯中運(yùn)用：緩四肢攣急疼痛

芍藥甘草湯為《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證并治上第五》中治療腳攣急的方劑，原方組成為白芍藥、炙甘草各四兩?！秱摗吩牡?9條：“傷寒脈浮……腳攣急……若厥愈足溫者，更作芍藥甘草湯與之，其腳即伸?！薄跋茸鞲什莞山獪瑥?fù)其陽(yáng)氣，得厥愈足溫，乃與芍藥甘草湯，益其陰血，則腳脛得伸?！笨梢?jiàn)，此方治療腿部痙攣疼痛之效甚佳。白芍能夠柔肝止痛，用于治療四肢的攣急疼痛。芍藥苷和甘草次酸是芍藥甘草湯用于緩解疼痛的兩種典型活性成分[6]，芍藥苷具有解痙、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。芍藥苷能夠通過(guò)抑制脊髓Akt-NF-kB信號(hào)通路及小膠質(zhì)細(xì)胞的激活緩解炎癥性疼痛[7]。相關(guān)藥理研究表明，芍藥苷通過(guò)阻滯NG108-15細(xì)胞L型鈣通道，抑制Ca2+電流，抑制高K誘導(dǎo)的離體輸精管緊張性收縮和離體主動(dòng)脈環(huán)的收縮力[4]，從而發(fā)揮解痙作用。在鉀通道中，K1.4僅分布于骨骼肌，而芍藥苷可以作用于K1.4，調(diào)控骨骼肌的收縮，故可治療骨骼肌的攣縮等病癥，助芍藥甘草湯緩解四肢的攣急疼痛。

3 白芍在逍遙散中運(yùn)用：疏肝與解郁

逍遙散是有名的疏肝解郁方劑，出自《太平惠民和劑局方》，由甘草（微炙赤）半兩，當(dāng)歸（去苗，銼，微炒），茯苓（去皮，白者），芍藥（白者），白術(shù)，柴胡（去苗）各一兩組成，服用時(shí)加燒生姜一塊（切破），薄荷少許。功用疏肝解郁，養(yǎng)血健脾。芍藥具有優(yōu)秀的疏肝作用，芍藥苷是肝受體（LXR）的激動(dòng)劑[8]，F(xiàn)XR與膽汁酸合成、膽固醇代謝有關(guān)，發(fā)揮廣泛的生理病理作用。芍藥苷不僅具有抗高血脂，神經(jīng)保護(hù)和抗肝纖維化作用等作用，而且具有降脂作用，對(duì)實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的大鼠血清總膽固醇、LDL和甘油三酯水平均有明顯的減少[9]。在該大鼠實(shí)驗(yàn)研究中，通過(guò)哺乳動(dòng)物單雜交和瞬時(shí)轉(zhuǎn)染報(bào)道分子測(cè)定芍藥苷對(duì)LXR的活性。結(jié)果表明，芍藥苷以劑量依賴方式激活GAL4，大鼠膽固醇7α-羥化酶，磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和ATP結(jié)合盒A1基因啟動(dòng)子[10]。在大量使用芍藥的方劑中，芍藥參與疏肝的作用可能是通過(guò)這個(gè)途徑實(shí)現(xiàn)的。

芍藥顯著的解郁作用同樣已經(jīng)得到現(xiàn)代藥理學(xué)研究的證實(shí)。腺苷受體可以調(diào)節(jié)神經(jīng)，芍藥苷有優(yōu)秀的透過(guò)血腦屏障的作用，A1AR激動(dòng)劑芍藥苷可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮抗焦慮、鎮(zhèn)靜安神[11]、抗抑郁和抗癲癇作用[12]。活化A1AR受體的藥物僅需要達(dá)到nM水平的濃度即可。

4 白芍在四物湯中運(yùn)用：調(diào)血

《仙授理傷續(xù)斷秘方》所載四物湯：“屬性：凡傷重腸內(nèi)有瘀血者用此。白芍藥、川當(dāng)歸、熟地黃、川芎。上等分，每服三錢。水一盞半，煎至七分，空心熱服?！贝朔皆凇斗絼W(xué)》中功用為補(bǔ)血調(diào)血，主治營(yíng)血虛滯證。癥見(jiàn)頭暈?zāi)垦?，心悸失眠，面色無(wú)華，或婦人月經(jīng)不調(diào)，量少或經(jīng)閉不行，臍腹作痛等，此為營(yíng)血虧虛，沖任虛損，血行不暢所致。白芍在本方中養(yǎng)血斂陰、止痛，并可活血以助血行，此處主要通過(guò)討論芍藥苷的活血作用機(jī)制來(lái)闡釋白芍在四物湯中的應(yīng)用。血小板在由血管損傷引起的正常止血過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，同時(shí)是止血刺激引起的病理性血栓形成的發(fā)病機(jī)制；纖維蛋白凝塊覆蓋受損的血管壁導(dǎo)致血液凝固以停止出血和修復(fù)血管損傷，亦是止血的重要因素[13]。芍藥苷能夠抗血小板聚集和抗凝血化合物，從而改善血液循環(huán)[14]，這可能是芍藥活血化瘀的部分原理。

值得提出的是，腺苷受體A1AR對(duì)心血管意義重大。A1AR可以減慢心率，治療心動(dòng)過(guò)速；可以降低血壓，治療高血壓；可以增加冠脈血流，治療冠心病。這些作用也可以解釋桂枝加桂湯、四物湯對(duì)心臟的作用[12]。

5 白芍在當(dāng)歸芍藥散中運(yùn)用：止痛

當(dāng)歸芍藥散方出《金匱要略》，藥物組成：當(dāng)歸三兩、芍藥一斤、茯苓四兩、白術(shù)四兩、澤瀉半斤、川芎半斤（一作三兩），用于治療腹中拘急，綿綿作痛，或脘脅疼痛，或下肢浮腫，小便不利。芍藥在本方的作用主要是緩拘急，止腹痛?，F(xiàn)代分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)研究表明，Ca2+水平在平滑肌收縮中發(fā)揮著重要作用，游離Ca2+水平的增加可引起血管平滑肌收縮，致攣縮性疼痛。芍藥苷可通過(guò)抑制L型Ca2+通道以及減少子宮組織PGF2α含量而緩解子宮痙攣等導(dǎo)致的腹痛[15]。此外，腺苷受體A1AR參與腦和脊髓的抑制和保護(hù)功能，包括止痛[12]。A1AR的激動(dòng)劑表現(xiàn)在外周的感覺(jué)神經(jīng)傷害性感受器上，而且作用于免疫細(xì)胞和脊髓神經(jīng)膠質(zhì)，抑制炎癥，抑制疼痛信號(hào)傳導(dǎo)，治療炎性和神經(jīng)性疼痛[16]。故不難理解芍藥用于本方以緩拘急、止腹痛。

芍藥發(fā)揮止痛的作用是多靶點(diǎn)多機(jī)制的，這是因?yàn)樯炙庈者@類小分子作用的靶點(diǎn)具有多樣性的緣故。

6 白芍在真武湯中運(yùn)用：溫陽(yáng)行水

真武湯是《傷寒論》中的名方，主治脾腎陽(yáng)虛、水濕泛濫所致的小便不利，四肢沉重疼痛，浮腫，腰以下為甚，畏寒肢冷以及太陽(yáng)病發(fā)汗太過(guò)引起的身瞤動(dòng)，振振欲擗地。全方由茯苓三兩、芍藥三兩、白術(shù)二兩、生姜（切）三兩、附子（炮，去皮，破八片）一枚組成，共奏溫陽(yáng)化氣利水之功?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，真武湯具有強(qiáng)心、利尿、降脂、抗氧化、改善腎功能和平衡水液代謝等諸多作用[17]，這與其溫陽(yáng)化氣利水的功用相吻合。

芍藥在本方中起到柔肝緩急以止腹痛、斂陰舒筋以解筋肉瞤動(dòng)、防止附子燥熱傷陰的作用。比較重要的是，《神農(nóng)本草經(jīng)》言芍藥能“利小便”，《名醫(yī)別錄》亦謂之“去水氣，利膀胱”，這說(shuō)明芍藥在本方中利小便以行水氣，利水消腫，保護(hù)腎臟。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，真武湯能明顯減少阿霉素腎病大鼠尿蛋白、下調(diào)腎臟AQP2蛋白的表達(dá)并下調(diào)其血漿AVP含量，從而改善阿霉素腎病大鼠水鈉潴留狀態(tài)[18]。又有實(shí)驗(yàn)研究表明，腎臟的氣化功能減退的原因之一，可能通過(guò)增加TNF-α表達(dá)，導(dǎo)致AQP1表達(dá)的下調(diào)，影響了腎臟的重吸收；真武湯能夠逆轉(zhuǎn)腎陽(yáng)虛腎衰模型大鼠腎組織病理?yè)p傷、上調(diào)AQP1的表達(dá)并下調(diào)TNF-α表達(dá)而保護(hù)腎臟[19]。高效液相色譜法研究發(fā)現(xiàn)，真武湯水提液的HPLC特征圖譜大部分峰歸屬來(lái)自于白芍，可推測(cè)芍藥苷為真武湯中含量較高的主要成分之一。這些為芍藥在真武湯中溫陽(yáng)行水的配伍作用提供了依據(jù)。

其實(shí)，在眾多的利水劑中使用芍藥是罕見(jiàn)的。在腎小球腎炎模型或缺血再灌注的腎炎模型中，在急劇惡化的腎功能情況下，A1AR激動(dòng)劑可以阻止腎功能的惡化，保護(hù)腎單位。A1AR主要在腎臟髓質(zhì)管狀結(jié)構(gòu)中表達(dá)[20]，A1AR拮抗劑在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人中誘導(dǎo)利尿和尿鈉排泄[21]，其激動(dòng)劑的作用相反。那就意味著在腎功能不全的多尿期，使用芍藥是恰當(dāng)?shù)?，符合芍藥酸斂的特性，而浮腫少尿期則不宜。

7 小結(jié)

芍藥的有效成分芍藥苷已經(jīng)有了廣泛深入的研究，芍藥苷是小分子化合物，適應(yīng)性較強(qiáng)，因而有眾多的作用靶點(diǎn)。目前，最突出的成果是發(fā)現(xiàn)芍藥苷是肝受體、K+通道、腺苷受體A1AR的激動(dòng)劑，因此，可以發(fā)揮該通道活化后產(chǎn)生的系列藥理效應(yīng)，這能夠解釋芍藥在相應(yīng)方劑中的功效。以上述6方為例，可以發(fā)現(xiàn)芍藥的作用與方劑的整體功效是匹配的。當(dāng)然，中藥方劑的成分復(fù)雜，有效成分也不止一個(gè)，作用的靶位也多樣化，有關(guān)研究還不全面，寄希望在今后的研究中不斷豐富，以更好更深入地理解方劑的治療機(jī)制。