阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征型高血壓的研究進展

陳甘瀟，夏豪

(武漢大學人民醫(yī)院心血管內科，武漢 430060)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種由上氣道阻塞導致反復出現低通氣和呼吸暫停，進而引起間歇性低氧血癥以及睡眠結構紊亂的疾病。研究顯示，中度至重度OSAHS占總人口的10%～21%，在老年人群中高達49%；據不完全統計，全球30～69歲成年人群中，中度至重度OSAHS的患病人數已高達4.25億[1]。而高血壓作為臨床常見的心血管疾病在全球的患病人數高達11.3億，其中成年人患病率為30%～45%，且有接近一半的患者未達到指南推薦的血壓標準[2]。以往研究發(fā)現，OSAHS最終會導致以高血壓為代表的一系列的心血管并發(fā)癥[3]。流行病學研究表明，高血壓患者的OSAHS患病率為30%～50%，而在耐藥性高血壓患者中OSAHS的比例更高[4]。盡管已經發(fā)現OSAHS與高血壓密切相關，且臨床研究也強調了OSAHS治療對OSAHS型高血壓患者的重要性，但目前關于OSAHS型高血壓的發(fā)病機制尚不完全清楚，可能與OSAHS導致的相關激素的變化、自主神經的調節(jié)、內皮功能障礙、炎癥反應及睡眠結構的破壞有關。現就OSAHS型高血壓的研究進展予以綜述。

1 OSAHS型高血壓的臨床特點

OSAHS型高血壓無論在晝夜節(jié)律、血壓變異性以及耐藥性方面均有別于正常血壓及原發(fā)性高血壓。正常人的血壓晝夜波動呈“杓型血壓”型，血壓一般會在上午6～10時及下午4～8時出現兩個高峰，夜間由于交感神經興奮減弱及迷走神經興奮增強，血壓會低于白天；但有研究表明，OSAHS不僅能提高血壓水平還會影響血壓的晝夜波動，從而出現“非杓型血壓”和“反杓型血壓”，即夜間血壓不低于甚至高于白天血壓；同時該研究還發(fā)現，具有非杓型血壓特點的患者靶器官損傷的概率及嚴重程度均較杓型血壓患者顯著增加，而通過OSAHS治療可以降低血壓值并改善晝夜血壓節(jié)律，有助于減少高血壓相關的靶器官損害，降低高血壓患者的發(fā)病率和病死率[5]。此外，OSAHS不僅會增加睡眠時的血壓，還會影響早晨和白天的血壓，并顯示出明確的劑量效應，即睡眠期間呼吸暫停和低通氣狀態(tài)越嚴重，白天血壓水平越高，即使在白天清醒狀態(tài)期間，當受試者保持正常呼吸且不存在明顯缺氧時，同樣也存在相對較高的交感神經活性[6]。在改善生活方式的基礎上，合理聯合應用最佳及可耐受劑量的3種或3種以上降壓藥物(包括利尿劑)后，血壓仍未控制在正常值以下者，或運用4種或更多種類藥物方可控制的高血壓狀態(tài)稱為耐藥性高血壓[7]，與非耐藥性高血壓相比，耐藥性高血壓患者具有更高的心血管事件發(fā)病率和病死率[8]；而OSAHS是耐藥性高血壓公認的原發(fā)病因之一[9]。據報道，在患有頑固性高血壓的患者中，不同程度OSAHS的患病率為70%～83%[10]。而在一項包含125例難治性高血壓患者的病因學研究中發(fā)現，OSAHS是難治性高血壓的主要發(fā)病原因，且其嚴重程度與血壓水平顯著相關[11]。而另一項關于耐藥性高血壓的多中心流行病學研究發(fā)現，近1/3的耐藥性高血壓繼發(fā)于其他疾病，且比例遠高于之前的研究；OSAHS是目前發(fā)現的與耐藥性高血壓相關的最常見疾??；嗜睡、鼾癥、高齡、頸圍偏大是OSAHS合并耐藥性高血壓的強預測因子；另外，該研究者通過對比接受OSAHS規(guī)范化治療的患者后發(fā)現，OSAHS治療可以顯著降低耐藥性高血壓的血壓水平[12]，提示OSAHS的診斷和治療應該被推廣到耐藥性高血壓患者的規(guī)范化治療流程中。

2 OSAHS引發(fā)高血壓的發(fā)病機制

2.1內皮功能障礙及炎癥反應 在正常生理過程中，血管內皮可通過參與調節(jié)局部血管舒縮、抑制血小板聚集、單核細胞黏附、血管平滑肌增生以及產生一氧化氮等一系列生理過程調節(jié)血管功能。因此，內皮功能障礙通常被認為是動脈硬化發(fā)展過程中可最早檢測且可逆的病理過程，而內皮功能障礙主要表現為內皮依賴性血管舒張功能受損[13]。研究發(fā)現，OSAHS與內皮功能障礙獨立相關，OSAHS通過缺氧/再氧合模式導致凝血功能異常、一氧化氮生物利用度降低、促炎癥因子釋放等一系列病理生理過程，進而導致內皮功能障礙，而這些病理途徑均會導致以高血壓為代表的一系列心血管疾病[14]。以往的經典理論認為，呼吸暫停引起的低氧血癥可能導致內皮損傷，直接影響血管床中一氧化氮形成，而內皮細胞對低氧狀態(tài)的應激反應可導致兩種不同的結果：短期暴露可導致血管張力和血流動力學的可逆調節(jié)；慢性缺氧應激則會導致心血管系統和周圍組織的不可逆重構，并伴有平滑肌增殖和纖維化，稱為“阻力-血管內皮依賴性擴張遲鈍”[15]。近年來一項研究發(fā)現，中重度OSAHS患者的血流調控血管舒張功能、血清C反應蛋白和腫瘤壞死因子-α水平均顯著高于正常對照者，表明OSAHS型高血壓可能與內皮功能受損所致的動脈僵硬和慢性全身性炎癥反應有關[13]。Jafari和Mohsenin[16]則首次提出，血紅素加氧酶表達上調可能與OSAHS患者的內皮功能障礙及高血壓有關，他們發(fā)現，OSAHS型高血壓患者的血紅素加氧酶活性增加，一氧化碳和膽紅素濃度升高，血管舒張功能顯著受損。同時，也有研究認為，OSAHS型高血壓患者的內皮依賴性血管舒張能力受損與血漿可溶性內皮因子水平升高密切相關，但單純缺氧不足以導致該病理狀態(tài)；因為該研究發(fā)現OSAHS型高血壓患者的血管舒張能力受損程度顯著高于單純高血壓或OSAHS不伴高血壓的受試者，無高血壓但具有相似缺氧暴露的OSAHS患者組的內皮依賴性血管舒張能力顯著優(yōu)于OSAHS型高血壓患者組，但目前有關OSAHS血漿可溶性內皮因子水平升高的機制尚不明確[17]。另有一項薈萃分析發(fā)現，作為動脈硬化預測標志物的對氧磷脂酶-1在白天嗜睡的OSAHS患者中顯著升高[18]，此發(fā)現有助于更好地了解OSAHS病理生理特點以及識別OSAHS的嗜睡表型對高血壓發(fā)展的重要意義。雖然上述諸多反映血管內皮功能障礙及炎癥反應的指標已被發(fā)現，并被證明可作為OSAHS高血壓診斷或預后判斷的標準，但OSASH導致內皮功能障礙、動脈硬化和全身性炎癥的具體病理過程尚未完全清楚，有待進一步研究發(fā)現。

2.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活 RAAS的激活是原發(fā)性高血壓發(fā)病的重要機制之一。研究表明，OSAHS型高血壓同樣與RAAS激活有關[19]，這可能有助于解釋OSAHS與高血壓的關系，特別是與頑固性高血壓之間的密切聯系。傳統觀點認為，OSAHS導致的低通氣和呼吸暫停引發(fā)間歇性低氧血癥激活體內的RASS，增加了血漿中腎素和醛固酮的水平[20]。隨后的研究發(fā)現，間歇性缺氧還會導致頸動脈中血管緊張素1型受體表達上調，從而進一步升高機體血壓水平[21]；與之相反，連續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)通過緩解間歇性低氧可調低RAAS的激活并降低血壓水平，間接證明了RASS激活對OSAHS型高血壓的重要性[22]。但有研究者發(fā)現，OSAHS患者血清血管緊張素Ⅱ水平及醛固酮水平雖顯著高于對照者，但OSAHS患者與對照者的腎素水平差異無統計學意義，其中血漿醛固酮水平與耐藥性高血壓患者的OSAHS嚴重程度顯著相關，表明醛固酮誘導的體液潴留可能是OSAHS型高血壓及頑固性高血壓形成和發(fā)展的關鍵因素[19]。Ke等[23]通過研究降壓藥物與呼吸紊亂指數(apnea-hypopnea index，AHI)的關系發(fā)現，在眾多種類的降壓藥中只有螺內酯與AHI呈負相關，并推測在睡眠期間體液的重新分布從下肢延伸到咽喉部可能導致咽喉液體積聚，進而導致上呼吸道狹窄和OSAHS的發(fā)展，而螺內酯的治療有利于增加鈉和液體排泄，這可能有助于改善上呼吸道阻塞和AHI，因此螺內酯既可以通過抵抗體液潴留來降低血壓水平，也可以通過改善OSAHS的通氣情況而緩解OSAHS高血壓的發(fā)展。上述研究強調了醛固酮在OSAHS引發(fā)的RASS激活中的重要地位，醛固酮激素不但作為 RASS激活的產物，同時也參與了OSAHS的形成，可能成為OSAHS高血壓發(fā)病機制研究的重要方向。

2.3神經調節(jié) OSAHS患者夜間反復發(fā)生睡眠呼吸暫停和低通氣均會導致氧分壓降低和二氧化碳潴留，從而刺激中樞和外周化學感受器導致交感神經興奮性增加。早前研究發(fā)現，OSAHS患者血漿和尿液中的兒茶酚胺水平均顯著升高，而通過CPAP治療后，患者的交感神經興奮性顯著下降[12]。研究者還發(fā)現，嚴重OSAHS患者外周壓力感受器的敏感性顯著降低，表明缺氧不但能刺激化學感受器興奮，還會影響壓力感受器的功能，從而共同參與睡眠期間交感神經的過度激活和高血壓的產生[24]。Taylor等[25]研究發(fā)現，由于睡眠期間阻塞性呼吸暫停導致機體缺氧，從而誘導外周化學感受器和腦干交感神經調定點上調，最終使日間交感神經興奮性升高；同時他們還發(fā)現，睡眠的重復性喚醒也會影響日間交感神經活動，喚醒指數(每夜喚醒頻次)是預測白天交感神經活動較理想的指標，效能顯著優(yōu)于AHI。近期關于夜間自主神經功能紊亂的病因學研究多集中于正常睡眠結構紊亂和晝夜節(jié)律的破壞，OSAHS、失眠、周期性腿部運動、短暫睡眠持續(xù)時間等均會導致自主神經功能調節(jié)紊亂，從而增加交感神經興奮性以及相關激素的釋放，增加高血壓患病風險和致命心血管事件的發(fā)生率[26]。因此，長期睡眠結構紊亂導致的交感神經興奮性提高可能是OSAHS導致高血壓的重要機制。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，可進一步發(fā)展為肺源性心臟病和呼吸衰竭的常見慢性疾病，在我國有極高的發(fā)病率，諸多患者同時存在OSAHS和COPD，雖然兩種疾病的發(fā)病機制不同，但COPD在引發(fā)心腦血管疾病的機制中仍與OSAHS存在相當大的重疊，如COPD和OSAHS均存在交感神經興奮性升高，而交感神經興奮性升高是患者夜間血壓升高的關鍵因素。有研究表明，與OSAHS患者相比，COPD+OSAHS受試者在夜間表現出更高的交感神經興奮性和血壓水平[27]。由于人群中大量存在同時患有OSAHS及其他呼吸系統疾病的患者，這些疾病與OSAHS型高血壓在神經調節(jié)中的相互作用可能成為下一個研究熱點。

2.4夜間睡眠與白日嗜睡 OSAHS患者通常伴有睡眠結構紊亂和睡眠質量下降，且常出現由于低覺醒閾值或淺睡眠導致的片段化睡眠狀態(tài)和短睡眠，不但會引發(fā)患者白天嗜睡、記憶力減退、抑郁、焦慮等精神癥狀，還會誘發(fā)諸多心血管疾病，目前相關研究已成為OSAHS型高血壓發(fā)病機制研究的熱點。有研究表明，與睡眠時間超過6 h的人群相比，睡眠時間少于5 h和睡眠時間5～6 h的患者分別有500%和350%的低通氣風險，而低通氣患者的睡眠時間與未來心血管事件(包括高血壓急癥、腦卒中、心肌梗死和心源性猝死等)的發(fā)生率獨立相關[28]。因此，短睡眠持續(xù)時間可能是導致OSAHS患者心血管疾病的關鍵因素。現階段關于OSAHS睡眠狀態(tài)的研究主要集中于快動眼睡眠(rapid eyes movement，REM)，研究者認為，OSAHS型高血壓與REM狀態(tài)之間可能存在聯系，與非REM或安靜清醒狀態(tài)相比，處于REM期患者的阻塞性呼吸暫停和低通氣狀態(tài)的持續(xù)時間更長，氧飽和度下降更顯著，受試者的交感神經興奮顯著增加，迷走神經功能則被抑制；此外，REM睡眠不僅可誘導心率和血壓增加，還可誘導心肌代謝需求提高，誘發(fā)冠心病發(fā)作[29]。因此，REM中的阻塞性呼吸事件與非REM相比可能會帶來更大的心血管事件風險。關于高血壓藥物的研究還發(fā)現，對比其他種類的降壓藥，鈣離子通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)類藥物是唯一與OSAHS型高血壓患者睡眠狀態(tài)相關的抗高血壓藥物，研究者發(fā)現，與不接受CCB治療的患者相比，接受CCB治療的患者REM時間顯著減少，睡眠時間更短，睡眠效率降低8%[28]，且除了CCB類藥物外未發(fā)現其他抗高血壓藥物與睡眠狀態(tài)相關。OSAHS患者通常表現為不同程度白天乏力或嗜睡，研究顯示，中、重度OSAHS患者中非高血壓患者的平均嗜睡量表評分(測量主觀日間嗜睡)顯著優(yōu)于高血壓患者，血壓水平與OSAHS白天嗜睡程度顯著相關[30]。而類似的研究運用睡眠潛伏期測試客觀評價OSAHS患者白天嗜睡和血壓水平的聯系，也得到了類似的結論[31]。以往研究多關注OSAHS對夜間血壓的影響，而上述研究強調了OSAHS導致的嗜睡狀態(tài)同樣影響日間血壓。

3 OSAHS型高血壓的治療

目前，關于OSAHS型高血壓的臨床治療主要集中于對OSAHS和高血壓的治療，尤其是針對原發(fā)病的治療。早期研究發(fā)現，運用CPAP治療后，OSAHS患者的血壓水平(24 h平均血壓和舒張壓水平)顯著降低，與白天血壓相比，夜間血壓水平降低更顯著，尤其是對CPAP治療依從性好的患者，且血壓降低程度與CPAP使用時間顯著相關[32]。Iftikhar等[33]則認為，即使在OSAHS型高血壓患者中，CPAP對血壓水平的影響也相當有限(平均降低2～3 mmHg)，而CPAP對耐藥性高血壓患者血壓的影響似乎更大。與易于控制的高血壓相比，頑固性高血壓患者發(fā)生靶器官損害和心血管并發(fā)癥的風險均較高[8]。因此，上述研究為在耐藥性高血壓患者中進行更積極的OSAHS篩查提供了理論支持。同時，CPAP對OSAHS患者的心血管事件及死亡風險的影響仍然存在爭議。一項針對2 717例患者預后的研究發(fā)現，與常規(guī)治療相比，中、重度OSAHS合并心血管疾病患者在規(guī)范化使用CPAP治療后心血管事件發(fā)生率并未顯著降低[34]。而另一項薈萃分析也發(fā)現，CPAP治療雖可改善OSAHS患者的臨床癥狀，但與睡眠呼吸暫?；颊叩男难苁录Y局或死亡風險無關[35]。對于高血壓的長期管理，改善其預后顯得尤為重要，而以上研究結果則對CPAP對OSAHS高血壓治療及預后的影響提出了質疑，同時強調了高血壓常規(guī)治療對OSAHS型高血壓患者的重要性。

4 小 結

目前，由于我國不同地域醫(yī)療條件的差異以及臨床認識的缺乏，對OSAHS型高血壓的診斷及治療的認識尚需進一步提高，而OSAHS在人群中存在極高的發(fā)病率[36]。OSAHS導致的呼吸紊亂事件產生了一系列的病理變化(間歇性缺氧、氧化應激、交感神經興奮和內皮功能障礙等)，最終導致以高血壓為代表的心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，與原發(fā)性高血壓相比，OSAHS型高血壓存在更為不良的預后且更容易耐藥[37]。而關于OSAHS型高血壓機制的研究，應集中于OSAHS型高血壓早期發(fā)生、發(fā)展機制的研究和對OSAHS相關耐藥性高血壓治療方案的優(yōu)化，以為疾病的早期發(fā)現及治療提供更多理論支持。