SLE疾病活動(dòng)與器官損傷相關(guān)生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

廖蕾，雷鐵池

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科，武漢 430060)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，其特點(diǎn)是T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的異?；罨a(chǎn)生大量自身抗體，致使多組織、多器官損傷。SLE的早期診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查。然而，診斷SLE的敏感實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)有限，如靈敏度相對(duì)較高(91.75%)而特異度較低(79.65%)的抗核抗體和特異度相對(duì)較高(98.23%)而靈敏度較低(67.01%)的抗雙鏈DNA(double-stranded DNA,dsDNA)抗體[1]。因此，需要尋找更敏感、更可靠的早期診斷SLE以及評(píng)估器官損傷等的生物標(biāo)志物。現(xiàn)對(duì)近年來(lái)用于早期評(píng)估和預(yù)測(cè)SLE活動(dòng)度、器官損傷和治療反應(yīng)性的一些新型生物標(biāo)志物分子的研究進(jìn)展予以綜述。

1 狼瘡性腎炎的生物標(biāo)志物

狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)是SLE最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的表現(xiàn)之一。腎活檢是目前診斷和監(jiān)測(cè)LN的金標(biāo)準(zhǔn)，但該操作為侵入性操作，易引起出血、感染等并發(fā)癥，通常根據(jù)侵入性較低的實(shí)驗(yàn)室檢查(包括血清肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率、蛋白尿等)判斷是否需要腎活檢。經(jīng)組織學(xué)診斷后，應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)LN患者的上述血液和尿液實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，但診斷和監(jiān)測(cè)效果不理想。近年來(lái)，經(jīng)過(guò)臨床研究的不斷探索，多種新的生物標(biāo)志物分子被用于預(yù)測(cè)和評(píng)估LN，包括血清和尿細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子和微RNA等。尿液生物標(biāo)志物分子樣本易采集、無(wú)侵入性，故成為可利用的最理想的介質(zhì)。

1.1腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑(TNF-like weak inducer of apoptosis，TWEAK) TWEAK是腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)超家族成員之一，是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和非免疫細(xì)胞表達(dá)的Ⅱ型跨膜蛋白，通過(guò)與其受體成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)早期反應(yīng)蛋白14(fibroblast growth factor-inducible 14，F(xiàn)n14)結(jié)合介導(dǎo)多種生理過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡、壞死、炎癥、血管生成和纖維化。在正常條件下，TWEAK和Fn14都呈低水平表達(dá)；自身免疫性疾病患者Fn14和TWEAK表達(dá)均上調(diào)[2]。Fn14過(guò)度或持續(xù)上調(diào)過(guò)程參與了病變終末器官的組織損傷和病理組織重塑。在LN患者足細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞和近端腎小管上皮細(xì)胞中Fn14表達(dá)增加，提示TWEAK/Fn14參與了由SLE引起的腎功能受損的腎細(xì)胞炎癥、增殖和凋亡過(guò)程[3]。一項(xiàng)每?jī)蓚€(gè)月縱向隨訪1次的多中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，LN復(fù)發(fā)期間的尿TWEAK水平達(dá)到峰值，且明顯高于復(fù)發(fā)前或復(fù)發(fā)后4個(gè)月和6個(gè)月，可作為腎臟病復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)；線性混合效應(yīng)模型顯示，隨著時(shí)間的推移，尿TWEAK水平與SLE活動(dòng)性之間存在顯著關(guān)聯(lián)性[4]。尿TWEAK作為SLE腎炎標(biāo)志物的靈敏度和特異度分別為100%和66.67%，受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積為0.878，作為SLE活動(dòng)性腎炎標(biāo)志物的靈敏度和特異度分別為100%和80%，ROC曲線下面積為0.960[5]。

1.2單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1) MCP-1是一種β-趨化因子，由腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞合成和分泌，招募炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)腎臟，導(dǎo)致炎癥和組織損傷，引發(fā)LN。Gupta等[6]研究發(fā)現(xiàn)，尿MCP-1與LN疾病活動(dòng)密切相關(guān)，在ROC分析中，尿MCP-1區(qū)分活動(dòng)性LN和非LN的活動(dòng)性SLE的效能優(yōu)于血清MCP-1、抗dsDNA抗體、C3和C4，且未發(fā)現(xiàn)尿MCP-1與尿蛋白/肌酐的相關(guān)性，表明尿MCP-1的存在并非來(lái)自血清MCP-1的濾過(guò)，而是由局部腎臟炎癥產(chǎn)生；在縱向隨訪1年的研究中，尿MCP-1(而非血清MCP-1)與LN患者的治療反應(yīng)平行，可能用于LN不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)。

1.3γ干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IFN-γ inducible protein 10，IP-10) IP-10也稱為CXC趨化因子配體10(CXC chemokine ligand-10，CXCL10)，由γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)刺激的T淋巴細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞，單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌，異常表達(dá)的IP-10通過(guò)激活并趨化免疫細(xì)胞、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、抑制新生血管形成等參與LN的發(fā)生發(fā)展。CXC趨化因子受體3(CXC chemokine receptor 3，CXCR3)是IP-10受體，主要存在于輔助性T細(xì)胞1的CD4效應(yīng)T細(xì)胞，是SLE患者CD4 T細(xì)胞向炎癥腎組織募集的關(guān)鍵因子[7]。與非活動(dòng)期SLE患者相比，活動(dòng)期SLE患者血清和尿 IP-10水平顯著升高[8]。在LN中，尿CXCL10及CXCR3信使RNA的表達(dá)升高。CXCL10與腎炎活動(dòng)性、24 h尿蛋白和SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLE disease activity index，SLEDAI)評(píng)分顯著相關(guān)[9]。對(duì)LN患者的縱向隨訪發(fā)現(xiàn)，隨著病情緩解，尿CXCL10水平降低[10]。有研究證實(shí)，與非貧血性SLE患者相比，貧血性SLE患者CXCL10顯著升高；與非貧血性LN患者相比，貧血性LN患者CXCL10升高，表明貧血與LN有關(guān)，是腎炎發(fā)作的良好預(yù)測(cè)因素[11]。

1.4血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1) VCAM-1是免疫球蛋白超家族成員，可與整合素相互作用，支持白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的連接和黏附，并向腎臟等器官遷移。VCAM-1是目前LN患者最常見(jiàn)的黏附分子之一。Mok等[12]發(fā)現(xiàn)，SLE活動(dòng)性腎病患者尿VCAM-1水平顯著高于非活動(dòng)性腎病患者、非活動(dòng)性SLE患者和健康對(duì)照組，與SLEDAI評(píng)分、尿蛋白肌酐比值顯著相關(guān)。Abd-Elkareem等[13]對(duì)SLE患者的研究發(fā)現(xiàn)，與Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)和非LN性SLE患者相比，晚期腎損傷(Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)和Ⅴ級(jí))LN患者尿VCAM-1水平升高，且具有晚期組織學(xué)變化LN患者血清C3和C4水平顯著低于其他組。與傳統(tǒng)腎臟疾病指標(biāo)相比，尿VCAM-1預(yù)測(cè)腎活檢活動(dòng)指數(shù)≥7(與長(zhǎng)期預(yù)后較差相關(guān))的潛力突出，ROC曲線下面積為0.98，尿VCAM-1與纖維性新月體的相關(guān)性最強(qiáng)[14]。

1.5中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL) NGAL又稱脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2，是載脂蛋白家族的成員之一，由多種細(xì)胞類型表達(dá)，包括中性粒細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞，主要通過(guò)8段反平行β折疊桶結(jié)構(gòu)作為小疏水分子的載體蛋白，負(fù)責(zé)細(xì)胞鐵轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞凋亡、抑菌和組織分化，并參與上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。NGAL由腎小球自由濾過(guò)，可被腎近端小管重新吸收并被巨蛋白降解，部分通過(guò)尿液排泄，在腎臟的表達(dá)水平較低，在炎癥、缺血和感染引起的急性腎損傷反應(yīng)表達(dá)上調(diào)[15-16]。初步研究數(shù)據(jù)表明，大量蛋白質(zhì)丟失引起腎小管細(xì)胞上megalin-cubilin轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白飽和，導(dǎo)致NGAL重吸收減少，故慢性腎小球腎炎尿NGAL增加[17]。NGAL對(duì)LN和非LN性SLE具有很好的鑒別診斷價(jià)值[18]。一項(xiàng)前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期LN患者經(jīng)6個(gè)月誘導(dǎo)治療后，與血清肌酐、尿蛋白、腎小球?yàn)V過(guò)率相比，尿NGAL水平區(qū)分完全反應(yīng)、部分反應(yīng)與無(wú)反應(yīng)患者的效果更優(yōu)，ROC曲線中尿NGAL水平為28.08 ng/mL時(shí)，區(qū)分無(wú)反應(yīng)的靈敏度為72.7%，特異度為68.4%[19]。有報(bào)道稱，尿NGAL水平是LN活動(dòng)性以及活檢證實(shí)的LN復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)因子，靈敏度和特異度均高于抗dsDNA抗體[20]。

1.6微RNA(microRNA，miRNA) miRNA是一種短的非編碼RNA序列，通過(guò)誘導(dǎo)信使RNA降解或阻斷蛋白翻譯來(lái)調(diào)控基因表達(dá)。miRNA的變異可能導(dǎo)致與疾病相關(guān)的多種靶向基因的失調(diào)，故miRNA可能是自身免疫性疾病的良好生物標(biāo)志物。miRNA在SLE甚至LN中都發(fā)生了系統(tǒng)性的改變。在大規(guī)模測(cè)序中，miR-221-5p、miR-380-3p、miR-556-5p、miR-758-3p和miR-3074-3p均可引起不同程度的SLE腎臟損傷，其平均檢測(cè)靈敏度為97%，特異度為70.3%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為82.5%，陰性預(yù)測(cè)值為96%，診斷效率為87.9%，提示上述5種miRNA可能是LN的潛在診斷生物標(biāo)志物[21]。Wang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，早期LN患者[腎小球?yàn)V過(guò)率>30 mL/(min·1.73 cm2)者]以及慢性腎臟病1～3期患者血清miR-130b-3p、miR-1233-3p、miR-18a-3p、miR-628-3p、miR-1260b、miR-1539和miR-378e的表達(dá)均增加，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)血清miR-130b-3p的表達(dá)與早期LN患者24 h尿蛋白和腎慢性指數(shù)呈正相關(guān)。LN患者尿miR-221、miR-222水平與抗dsDNA抗體水平呈負(fù)相關(guān)，miR-221也與血清C3水平相關(guān)[23]。與健康對(duì)照組相比，活動(dòng)期LN尿miR-146a和miR-155水平顯著升高，表明尿miR-146a水平與估算的腎小球?yàn)V過(guò)率顯著相關(guān)，miR-155水平與蛋白尿和SLEDAI顯著相關(guān)[24]。多項(xiàng)研究顯示，多種miRNA是調(diào)節(jié)SLE易感性及其發(fā)病、臨床多樣性和進(jìn)展的重要分子，是一類具有潛力的生物標(biāo)志物[25-27]。

2 狼瘡腦病的生物標(biāo)志物

1999年，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)將狼瘡腦病(neuropsychiatric systemic lupus，NPSLE)的臨床特征分為19種特定的神經(jīng)精神病綜合征，可分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)綜合征，由局灶性或彌漫性神經(jīng)系統(tǒng)損傷導(dǎo)致[28]。NPSLE的病理生理學(xué)機(jī)制尚不完全清楚，主要涉及血管病變、自身抗體和炎癥介質(zhì)引起的損害。

2.1自身抗體 與不伴神經(jīng)精神癥狀的SLE患者相比，NPSLE患者的抗dsDNA抗體、抗核小體抗體、抗心磷脂抗體免疫球蛋白G和抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體顯著升高。有研究顯示，NPSLE組額葉灌注減少的發(fā)生率顯著升高[29]。Yamada等[30]研究發(fā)現(xiàn)，33.3%(8/24)NPSLE患者腦脊液中可以檢測(cè)到抗微管相關(guān)蛋白-2抗體，且其對(duì)NPSLE具有高度特異性，是診斷NPSLE的有效新型生物標(biāo)志物。在使用類固醇治療后發(fā)展為NPSLE患者中，抗DNA/N-甲基-D-天冬氨酸受體2抗體被認(rèn)為是抗DNA抗體的優(yōu)勢(shì)亞群，是可能的預(yù)測(cè)因素[31]。一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，存在抗核糖體P蛋白抗體NPSLE患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，抗核糖體P蛋白抗體是彌漫性NPSLE患者整體預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素[32]。

2.2細(xì)胞因子 近年來(lái)，為探索NPSLE的發(fā)病機(jī)制，相繼開(kāi)展了檢測(cè)血清和腦脊液細(xì)胞因子水平與NPSLE相關(guān)性的研究。有研究認(rèn)為，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-10、TNF-α、IL-6、IFN-γ、IL-4和IL-13是NPSLE的“最低預(yù)測(cè)指標(biāo)”，具有最高的準(zhǔn)確性(70.83%)和最高的Matthews相關(guān)系數(shù)(54.23%)，是預(yù)測(cè)NPSLE患者1年預(yù)后的有效指標(biāo)[33]。NPSLE患者腦脊液IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1和粒細(xì)胞集落刺激因子水平顯著高于非NPSLE患者，以腦脊液IL-6水平的差異最顯著[34]。腦脊液IL-6>20.067 9 pg/mL和IL-8>87.181 1 pg/mL均提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)NPSLE的風(fēng)險(xiǎn)增高[35]。腦脊液IL-17、IL-2、IFN-γ、IL-5、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和IL-15水平可作為鑒別NPSLE與多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎的預(yù)測(cè)指標(biāo)[36]。

2.3其他蛋白 由于免疫復(fù)合物的形成、自身抗體的沉積以及補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥，SLE患者的補(bǔ)體裂解產(chǎn)物通常升高。C5a由C5裂解產(chǎn)生，不僅可誘導(dǎo)SLE血腦屏障體外模型的破壞，還可誘導(dǎo)MRL/lpr小鼠中胱天蛋白酶介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[37-38]。組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，NPSLE腦組織中存在與C4d和C5b-9沉積相關(guān)的微血栓[39]。補(bǔ)體沉積可能是NPSLE中循環(huán)自身抗體與血栓缺血性病變相互作用的關(guān)鍵因素，補(bǔ)體抑制在NPSLE中可能具有新的治療潛力。腦脊液中的骨橋蛋白被認(rèn)為是NPSLE的有用的診斷標(biāo)志物，其診斷靈敏度為70%，特異度為100%；骨橋蛋白還可作為疾病活動(dòng)性的標(biāo)記，免疫抑制劑治療后其水平降低[40]。SLE患者血清S100B蛋白水平明顯升高，NPSLE組S100B蛋白水平明顯高于非NPSLE組或健康對(duì)照組；對(duì)S100B蛋白R(shí)OC曲線特征的分析顯示，ROC曲線下面積為0.706可用于鑒別NPSLE周?chē)远喟l(fā)性神經(jīng)病[41]。血清S100A8/9、S100B、NGAL、NR2谷氨酸受體抗體和核糖核酸抗體的聯(lián)合應(yīng)用能夠預(yù)測(cè)和鑒定兒童期首發(fā)SLE的神經(jīng)認(rèn)知缺陷，靈敏度為100%，特異度為76%[42]。

3 狼瘡并發(fā)心血管疾病的生物標(biāo)志物

SLE患者動(dòng)脈粥樣硬化加速發(fā)展，心血管疾病的發(fā)生率增加，但無(wú)法僅通過(guò)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素解釋。有研究提出了一種促動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制，即中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)衍生的髓過(guò)氧物酶/NADPH氧化酶產(chǎn)生的氧化物質(zhì)二氧化氮自由基和次氯酸以及一氧化氮合酶/NADPH氧化酶產(chǎn)生的過(guò)氧亞硝基陰離子會(huì)顯著修飾高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)，將脂蛋白轉(zhuǎn)化為促動(dòng)脈粥樣硬化形式，損害膽固醇外排，促進(jìn)血管及其周?chē)难装Y反應(yīng)[43]。與健康對(duì)照相比，SLE患者的HDL總抗氧化能力嚴(yán)重降低。HDL膽固醇水平(尤其是小分子HDL亞組分)和HDL抗氧化能力與對(duì)氧磷酶-1的芳香酯酶活性呈正相關(guān)，與炎癥標(biāo)志物(MCP-1、IL-6、高敏C反應(yīng)蛋白)和疾病活動(dòng)性(SLEDAI)呈負(fù)相關(guān)；對(duì)氧磷酶-1的芳香酯酶活性是總HDL抗氧化活性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[44]。SLE患者的全身炎癥、氧化應(yīng)激和自身免疫性會(huì)引起HDL大小、分布、蛋白質(zhì)組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)特征的改變，導(dǎo)致促炎功能障礙HDL的形成，其膽固醇外排能力降低，抗氧化能力降低，抗炎特性減弱，抗動(dòng)脈粥樣硬化功能受損。

對(duì)血漿中反映細(xì)胞凋亡(Fas、TNF受體1、TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體2)、炎癥(IL-6、IL-8、MCP-1)、組織降解[基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-1、MMP-3、MMP-7]和組織修復(fù)(血小板衍生生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子和干細(xì)胞因子)的生物標(biāo)志物水平進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，合并心血管疾病SLE患者的Fas、TNF受體1、TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體2、MMP-1和MMP-7水平高于非心血管疾病SLE患者。對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的研究表明，SLE的心血管風(fēng)險(xiǎn)與炎癥、細(xì)胞凋亡和組織降解引起的細(xì)胞死亡增加有關(guān)[45]。平行分析顯示，血清MCP-1是頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，絕經(jīng)前SLE患者血清骨保護(hù)素水平升高，與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)[46]。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，25%(53/211)SLE患者超聲心動(dòng)圖檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)了明顯的瓣膜病變?？沽字贵w是瓣膜功能障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，僅在抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物雙陽(yáng)性時(shí)與瓣膜功能障礙存在獨(dú)立關(guān)系[47]。

兒童期首發(fā)SLE患者與成人期首發(fā)SLE患者心肌梗死的發(fā)病率相似[48]。與健康對(duì)照組相比，兒童期首發(fā)SLE患者體質(zhì)指數(shù)較高，腰圍較大，同型半胱氨酸、三酰甘油、TNF-α、高敏C反應(yīng)蛋白水平較高以及低葉酸水平[49]。此外，載脂蛋白A-1、α2-巨球蛋白、α1抗胰蛋白酶、載脂蛋白E、銅藍(lán)蛋白、補(bǔ)體C3、纖維蛋白原-α鏈、結(jié)合珠蛋白、血液結(jié)合素、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白的蛋白質(zhì)豐度降低與炎癥過(guò)程有關(guān)，也是兒童期首發(fā)SLE心血管危險(xiǎn)因素潛在的早期生物標(biāo)志物[49]。兒童期首發(fā)SLE患者營(yíng)養(yǎng)狀況較差，識(shí)別關(guān)鍵危險(xiǎn)因素以及實(shí)施醫(yī)學(xué)和營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施可能有助于預(yù)防或延緩SLE并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。

4 其 他

在暴露于中波紫外線后，與Fn14野生型小鼠相比，F(xiàn)n14基因敲除MRL/lpr小鼠皮膚病變明顯減輕，皮膚結(jié)構(gòu)保持良好，T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，巨噬細(xì)胞炎性蛋白MIP-1α和MIP-1β明顯減少，提示在自發(fā)性狼瘡的MRL/lpr模型中，TWEAK/Fn14信號(hào)通路在中波紫外線誘導(dǎo)的皮膚疾病表現(xiàn)的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[50]。另有報(bào)道稱，CXCR3、CXCL10和T細(xì)胞限制性細(xì)胞內(nèi)抗原1在盤(pán)狀紅斑狼瘡損傷性皮膚周?chē)课灰灿猩遊51]。SLE患者血漿miR-30e-5p，miR-92a-3p和miR-223-3p顯著上調(diào)，miR-223-3p與口腔潰瘍和狼瘡抗凝物顯著相關(guān)[52]。與高分辨率CT無(wú)肺纖維化SLE患者相比，肺纖維化SLE患者支氣管肺泡灌洗液中CXCL10水平及SLEDAI顯著升高，CXCL10水平與支氣管肺泡灌洗液的中性粒細(xì)胞百分比之間存在正相關(guān)關(guān)系，表明CXCL10與SLE肺纖維化患者肺泡腔的中性粒細(xì)胞聚集有關(guān)，是間質(zhì)纖維化的潛在因素[53]。在261例SLE患者血清樣本的檢測(cè)中，有63例患者血清IP-10水平升高，高水平IP-10組SLEDAI評(píng)分更高，與疾病活動(dòng)性獨(dú)立相關(guān)；高水平IP-10患者常伴有活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、低C3和C4、抗核小體抗體和抗Ro52/SSA抗體陽(yáng)性，表明IP-10可能是狼瘡性關(guān)節(jié)炎的生物標(biāo)志物[54]。Dominguez-Gutierrez等[11]的研究表明，與非貧血性SLE患者相比，貧血性SLE患者信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子1和miR-146a水平顯著升高。

5 小 結(jié)

SLE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，具有臨床異質(zhì)性，需要多種生物標(biāo)志物進(jìn)行SLE的預(yù)測(cè)、診斷和監(jiān)測(cè)，目前SLE相關(guān)特定生物標(biāo)志物的研究和開(kāi)發(fā)仍面臨巨大的挑戰(zhàn)，新型生物標(biāo)志物可應(yīng)用于監(jiān)測(cè)SLE疾病活動(dòng)性、器官損傷以及預(yù)后，然而，新型生物標(biāo)志物還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化用于日常臨床實(shí)踐，也不能取代傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物以監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展，仍需多中心縱向研究的進(jìn)一步證實(shí)，新穎、可靠且易獲取和檢測(cè)的SLE生物標(biāo)志物有助于盡快建立標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法，并對(duì)SLE的早期診斷和治療具有重要意義。