膿毒癥心肌抑制的治療進(jìn)展

董成貞，蘇美仙

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診重癥醫(yī)學(xué)科，昆明 650101)

膿毒癥可導(dǎo)致心肌抑制[1]，近年對(duì)其發(fā)病機(jī)制、診斷、治療的研究取得了顯著進(jìn)展。Lou和Lin[2]研究表明，膿毒癥心肌抑制(sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD)的發(fā)病機(jī)制涉及氧化應(yīng)激損傷、心肌抑制因子產(chǎn)生、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)異常、線粒體功能障礙、內(nèi)皮功能障礙、能量代謝異常等；臨床主要表現(xiàn)為心肌收縮功能異常、心臟擴(kuò)大、射血分?jǐn)?shù)降低、心肌對(duì)容量負(fù)荷收縮反應(yīng)差、收縮峰值壓力/收縮末期容積比值下降等。多項(xiàng)研究證實(shí)，左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricle ejection fraction，LVEF)與膿毒癥心肌損傷程度呈正相關(guān)，因此，排除其他引起LVEF下降的疾病后，可將LVEF作為SIMD的關(guān)鍵診斷標(biāo)準(zhǔn)，即符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，且LVEF<50%，可診斷SIMD[3]。SIMD是膿毒癥的常見并發(fā)癥，病死率高達(dá)70%，非SIMD膿毒癥患者的病死率僅為20%，且心功能抑制的嚴(yán)重程度和患者的病死率呈明顯正相關(guān)，已成為重癥監(jiān)護(hù)病房繼發(fā)性心臟疾病患者的主要死因[4]。了解SIMD的治療和研究現(xiàn)狀對(duì)挽救患者生命有重要臨床意義?，F(xiàn)就SIMD的治療進(jìn)展予以綜述。

1 抗感染治療

確診膿毒癥1 h內(nèi)，應(yīng)在控制感染源的同時(shí)立即行經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療，最大限度地抑制可能的病原菌，在不延遲抗生素治療的前提下，同時(shí)行需氧與厭氧血培養(yǎng)，以進(jìn)一步指導(dǎo)抗生素治療[5]。近年來，多重耐藥菌的出現(xiàn)對(duì)感染控制提出了新的考驗(yàn)?？咕氖且活悆捎H性陽離子多肽，幾乎所有生物中均可發(fā)現(xiàn)，具有顯著的結(jié)構(gòu)和功能多樣性，不僅有優(yōu)越的抗菌譜，還可改善患者的固有免疫及獲得性免疫，對(duì)脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、硫酸乙酰肝素、磷壁酸等具有中和作用。目前，重組人乳鐵蛋白已運(yùn)用于臨床，為膿毒癥抗感染的治療提供了全新的思路[6]，但其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，相關(guān)毒理學(xué)研究尚不清楚[7]，仍需進(jìn)一步研究。

2 液體復(fù)蘇

液體復(fù)蘇是治療SIMD的必要措施。毛細(xì)血管滲透性增加和靜脈系統(tǒng)擴(kuò)張導(dǎo)致血管內(nèi)有效循環(huán)血容量減少，心室前負(fù)荷降低。當(dāng)心室前負(fù)荷較低時(shí)，舒張期的壓力-容積曲線較平緩，液體復(fù)蘇初始量對(duì)心功能改善的影響最大[8]。膿毒癥與膿毒癥休克治療國際指南[5]推薦，應(yīng)在液體復(fù)蘇早期立即開始補(bǔ)液，起始3 h內(nèi)輸注至少0.03 L/(kg·h)的晶體液。過度補(bǔ)液與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，可通過被動(dòng)抬腿試驗(yàn)、快速補(bǔ)液試驗(yàn)以及中心靜脈壓、尿量、血氧飽和度、乳酸水平等的綜合動(dòng)態(tài)指導(dǎo)補(bǔ)液。有研究表明，中心靜脈壓高于12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時(shí)，膿毒癥患者的病死率增加；在氧供充足的情況下，維持中心靜脈壓低于8 mmHg有益于降低病死率[9]。最近研究發(fā)現(xiàn)，維生素C及維生素B1可改善血管通透性，提高乳酸清除率，聯(lián)合液體復(fù)蘇可能有更大獲益[10]。

3 改善心肌功能治療

3.1多巴酚丁胺 多巴酚丁胺是擬交感胺類正性肌力藥，在增加心肌收縮力的同時(shí)，可改善后負(fù)荷和毛細(xì)血管楔壓，顯著降低血漿心肌肌鈣蛋白I和心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白水平，“拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)”也推薦其作為改善心功能的首選藥物[5]。多巴酚丁胺在提高心肌收縮力的同時(shí)，也增加了心臟氧耗，可引起心律失常，導(dǎo)致惡性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。Gelinas和Russell[12]研究表明，多巴酚丁胺盡管可以提高膿毒癥患者的心率、LVEF、心指數(shù)，但并不能改善微循環(huán)、外周灌注及膿毒性休克患者的預(yù)后，甚至可能增加90 d死亡風(fēng)險(xiǎn)，作用具有一定的局限性，且缺乏充分的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，尚需要進(jìn)一步探討。

3.2左西孟旦 左西孟旦是一種肌絲內(nèi)Ca2+增敏劑，可增加“心肌肌鈣蛋白C-Ca2+”復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性，并通過開放ATP依賴性K+通道和抑制磷酸二酯酶擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和全身血管，保護(hù)心肌細(xì)胞及其他細(xì)胞免受缺血再灌注損傷，進(jìn)而對(duì)SIMD患者的心、肺、腎等臟器功能發(fā)揮一定的保護(hù)作用。與多巴酚丁胺不同，左西孟旦并不增加心臟的氧耗。此外，左西孟旦還有抗炎、增加一氧化氮合成、血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)和抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α表達(dá)的作用，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)[13-14]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，左西孟旦并不能改善SIMD患者的器官功能障礙，對(duì)28 d生存率無明顯影響[15-16]。目前，對(duì)于左西孟旦在SIMD治療中的作用效益的研究結(jié)論尚不統(tǒng)一，故其使用及使用時(shí)機(jī)仍有待商榷。

3.3曲美他嗪 曲美他嗪可抑制心肌細(xì)胞β氧化途徑的長鏈3-酮酰-輔酶A硫解酶，使葡萄糖成為心肌能量代謝供能的主要方式，通過改善缺血心肌細(xì)胞的能量供給以及抑制Na+,K+-ATP酶的活性，提高心肌細(xì)胞內(nèi)ATP水平，常用于冠心病的治療。Chen等[17]研究表明，曲美他嗪能顯著緩解LPS引起的心臟功能受損，還可通過Sirt1/過氧化物酶體增殖物激活受體α信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)，減少炎癥損傷，抑制細(xì)胞凋亡，提高LPS誘導(dǎo)的SIMD小鼠的存活率。Tanoglu等[18]的研究證實(shí)，曲美他嗪可降低LPS誘導(dǎo)膿毒癥大鼠模型的血清丙二醛水平，從而穩(wěn)定細(xì)胞膜，提高組織抗氧化能力。臨床上，曲美他嗪在SIMD治療中的應(yīng)用相對(duì)較少，其在膿毒癥中的作用機(jī)制需要更多研究的闡明。

3.4法舒地爾 感染發(fā)生時(shí)，內(nèi)毒素可通過RhoA激酶通路使心肌細(xì)胞受損。法舒地爾可抑制Rho激酶誘導(dǎo)的自噬發(fā)生，使胱天蛋白酶3的表達(dá)降低，Bcl-2/Bax比值增高，自噬的發(fā)生使細(xì)胞凋亡減弱；此外，法舒地爾可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激，改善纖維狀肌動(dòng)蛋白的異常分布及肌動(dòng)蛋白重塑，對(duì)心臟產(chǎn)生保護(hù)作用[19]。Preau等[20]對(duì)LPS誘導(dǎo)小鼠的研究證實(shí)，法舒地爾可抑制ROCK依賴的肌動(dòng)蛋白的磷酸化，清除功能障礙線粒體，改善線粒體功能，維持纖維狀肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，激活自噬作用，為治療SIMD提供了新的思路。

3.5艾司洛爾 由于膿毒癥患者的交感神經(jīng)過度激活，在足量補(bǔ)液條件下，心率仍持續(xù)升高，這被認(rèn)為是膿毒癥心肌功能障礙的早期表現(xiàn)。心動(dòng)過速與SIMD患者病死率增加有關(guān)[21]。艾司洛爾是選擇性β1腎上腺素受體阻滯劑，可減慢心率、改善心室充盈時(shí)間、增加冠狀動(dòng)脈灌注、提高心肌收縮力、降低耗氧量、減少去甲腎上腺素使用劑量，但對(duì)其他器官系統(tǒng)無有害影響。經(jīng)艾司洛爾治療后，SIMD患者心肌損傷標(biāo)志物(肌鈣蛋白、肌酸激酶)水平降低。此外，艾司洛爾還與炎癥細(xì)胞因子減少有關(guān)，可能會(huì)降低SIMD患者的高凝狀態(tài)，并減少其他炎癥介質(zhì)的釋放[22]。武冬等[23]發(fā)現(xiàn)，艾司洛爾能抑制炎癥信號(hào)通路核因子κB信使RNA、核因子κB蛋白的表達(dá)，進(jìn)而提高心肌細(xì)胞線粒體膜電位，改善膿毒癥大鼠的心功能。

3.6伊伐布雷定 伊伐布雷定可直接減慢心率，抑制竇房結(jié)起搏電流，但不影響心肌收縮力及心室極化，對(duì)控制心率具有明顯作用，成為治療膿毒癥心動(dòng)過速的較理想的選擇。Miranda等[24]研究表明，伊伐布雷定可以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，改善微循環(huán)，減少腎、肝和神經(jīng)功能障礙。然而，一項(xiàng)關(guān)于膿毒性休克實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯勘砻鳎瑔为?dú)使用伊伐布雷定降低心率對(duì)心臟或血管功能沒有益處[25]，故其作用效果還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 器官功能支持

目前，暫無SIMD的特異性治療方法。但有研究表明，SIMD的心肌抑制屬可逆性改變，通常在發(fā)病后7～10 d恢復(fù)[26]，因此，在此期間給予器官功能支持能夠降低炎癥因子及缺氧等所致的損傷，為其他治療創(chuàng)造條件，并改善預(yù)后。

4.1連續(xù)性腎臟替代治療 (continuous renal replacement treatment，CRRT) CRRT不僅可清除炎癥介質(zhì)，減少心臟細(xì)胞的炎癥損傷，改善膿毒性心肌病患者的心功能，還可穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、調(diào)節(jié)代謝，為SIMD患者提供充分的液體“空間”，以排出體內(nèi)多余液體、電解質(zhì)，有利于其他治療的進(jìn)行。有研究發(fā)現(xiàn)，入院48 h內(nèi)接受CRRT的膿毒癥患者生存率為61.1%，而入院48 h后接受CRRT的膿毒癥患者生存率為33.3%，可見，早期CRRT有益于提高膿毒癥患者的生存率[27]。烏司他丁可穩(wěn)定溶酶體膜，減少氧自由基及炎癥細(xì)胞因子釋放，CRRT聯(lián)合烏司他丁可顯著降低膿毒癥患者的急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ，療效確切。

4.2動(dòng)靜脈體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO) 動(dòng)靜脈ECMO是一種肺循環(huán)的并聯(lián)回路，血流灌注量可達(dá)心排出量的75%，不僅可以推動(dòng)血流循環(huán)，還能維持機(jī)體的氧合。動(dòng)靜脈ECMO雖然增加了后負(fù)荷，減少了每搏輸出量，但可在心肌抑制恢復(fù)前為機(jī)體提供足夠的灌注，現(xiàn)已用于臨床并獲得了良好的治療效果[28]。江平[29]的一項(xiàng)回顧性研究顯示，70%的SIMD患者經(jīng)ECMO治療后康復(fù)，且出院后生活質(zhì)量良好，提示改善氧合可間接改善心肌功能。Brechot等[30]亦認(rèn)為，ECMO可改善SIMD合并頑固性低氧血癥患者的預(yù)后。

4.3主動(dòng)脈球囊反搏術(shù)(intra-aortic balloon pumping，IABP) IABP能增加冠狀動(dòng)脈血流灌注、改善心肌氧供，減輕心臟后負(fù)荷、增加每搏輸出量，維持SIMD的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，適用于心功能極差且外周血管阻力降低不明顯者[31]?；仡櫺匝芯匡@示，60%的SIMD患者經(jīng)IABP治療后的平均動(dòng)脈壓增加30%[32]。一項(xiàng)對(duì)600例心源性休克患者的多中心研究提示，IABP并不能降低患者30 d的病死率，對(duì)出血、腦卒中等并發(fā)癥無明顯改善[33]。

5 他汀類藥物

他汀類藥物通過抑制3-羥-3-甲戊二酸單酰輔酶A還原酶能降低膽固醇及其合成中間產(chǎn)物的水平，從而影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞因子表達(dá)及趨化因子調(diào)節(jié)。有證據(jù)表明，他汀類藥物還具有調(diào)節(jié)免疫、抗凝和直接抗菌作用[34-35]。Hu等[36]報(bào)道，使用他汀類藥物治療SIMD患者的重癥監(jiān)護(hù)病房住院率及病死率明顯降低。一項(xiàng)對(duì)2 628例膿毒癥患者的薈萃分析顯示，他汀類藥物并不能降低膿毒癥患者的30 d全因死亡率，故不建議膿毒癥患者使用[37]，因此，關(guān)于其使用價(jià)值及療程仍需進(jìn)一步科學(xué)實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。

6 中醫(yī)中藥

中醫(yī)認(rèn)為，膿毒癥為本虛標(biāo)實(shí)之證，須從不同屬性，衛(wèi)氣營血辨證分型。正氣不足導(dǎo)致毒熱、瘀血、痰濁內(nèi)阻、瘀滯脈絡(luò)，進(jìn)而令各臟器受邪。心為神明之官，采用益心氣溫心陽、活血利水的中藥聯(lián)合治療可獲得較理想的效果。王今達(dá)[38]較早提出中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥的“菌毒并治”理論體系，隨后提出了“四證四法”的辨證治療原則。

血必凈是以中藥方劑“血府逐瘀湯”為基礎(chǔ)，結(jié)合“菌毒并治”理論研制而成，以治血瘀證。盧靜等[39]通過觀察83例SIMD患者的用藥情況發(fā)現(xiàn)，血必凈能有效抑制炎癥遞質(zhì)釋放,調(diào)節(jié)免疫，改善預(yù)后，與烏司他丁聯(lián)合應(yīng)用的治療效果更佳。

以“大承氣湯”為代表的通腑下泄下法可減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生及吸收，抑制腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等炎癥細(xì)胞因子的作用，還可改善胃腸功能紊亂。劉秋江等[40]將84例膿毒癥休克患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予“大承氣湯”，結(jié)果顯示觀察組的降鈣素原、高敏C反應(yīng)蛋白水平下降更明顯。

參附注射液為補(bǔ)益類藥物的代表，主要成分為烏頭堿和人參皂苷。羅苑苑等[41]報(bào)道，參附注射液可通過抑制p38促分裂原活化的蛋白激酶途徑和Toll樣受體3減少炎癥因子腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1釋放，降低血清腦鈉肽和肌鈣蛋白水平，抑制Na+,K+-ATP酶的活性，改善心肌供能。此外，銀杏葉提取物、芍藥苷、紅景天苷、心脈隆注射液、苓桂術(shù)甘湯、丹參多酚酸鹽等均可給SIMD患者帶來益處，但仍需進(jìn)一步探討。

7 免疫治療

膿毒癥“瀑布式”的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致心臟損傷的重要原因之一，針對(duì)單一靶點(diǎn)的特異性治療的效果欠佳，基于對(duì)SIMD病理生理的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，故提出了綜合免疫調(diào)節(jié)治療。胸腺肽α1作為主要的免疫調(diào)節(jié)藥物之一，可以抑制p38促分裂原活化的蛋白激酶的磷酸化和激活，減少腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，抑制一氧化氮的合成，對(duì)SIMD起到保護(hù)作用，并已在大鼠心肌細(xì)胞得到驗(yàn)證[42]。一項(xiàng)納入443例膿毒癥患者的多中心、前瞻性試驗(yàn)亦證明，通過平衡體內(nèi)的抗炎和促炎反應(yīng)水平，可提高患者的免疫功能，改善28 d和90 d患者預(yù)后[43]。然而，免疫療法的臨床應(yīng)用仍較少，需要更多大規(guī)模試驗(yàn)的驗(yàn)證。

8 基因治療

近年來，基因治療逐漸受到人們的重視。2010年，Santos等[44]首次評(píng)估了與SIMD相關(guān)的轉(zhuǎn)錄譜，驗(yàn)證了誘導(dǎo)型一氧化氮合酶基因敲除小鼠對(duì)膿毒癥所致心肌抑制具有一定免疫力。Shang等[45]報(bào)道，敲除Mst1基因可減輕LPS介導(dǎo)的炎癥損傷，減少心肌細(xì)胞死亡，改善心臟功能。微RNA(microRNA，miRNA)是一種單鏈非編碼RNA，廣泛存在于血液、尿液中，可調(diào)控基因表達(dá)。吳金桓[46]發(fā)現(xiàn)，miRNA可以明顯改善SIMD大鼠的心功能，并可使心肌損傷標(biāo)志物等指標(biāo)基本恢復(fù)正常，提示miRNA能夠減輕心肌抑制。基因敲除特定的miRNA可影響心臟的功能，如敲除Toll樣受體4可抑制心肌抑制因子的產(chǎn)生、保護(hù)心肌線粒體、減少細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)心功能。雖然目前基因治療的研究取得了一定的成果，但尚不能用于臨床，未來基因治療擁有較好的應(yīng)用前景。

9 小 結(jié)

SIMD在膿毒癥中十分常見，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病情進(jìn)展迅速，病死率較高。目前，治療方法雖然很多，但各有弊端。在積極的抗感染、適當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇和有效的器官功能支持的情況下，新型正性肌力藥物左西孟旦的使用或?qū)镾IMD的治療帶來新的希望；中醫(yī)中藥治療有一定效果，但其藥理作用仍需進(jìn)一步科學(xué)的闡明；抗菌肽、基因、免疫等新興的治療手段相繼出現(xiàn)，尚需大規(guī)模臨床研究的證實(shí)。深入研究SIMD的診療方法，對(duì)提高診治水平、挽救患者的生命、節(jié)約社會(huì)資源具有重大的意義。