雙功能酶6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-雙磷酸酶4(PFKFB4)在腫瘤中的作用與研究進(jìn)展

余朝軍 趙寧輝

為滿足惡性增殖對能量和營養(yǎng)物質(zhì)的需求，腫瘤細(xì)胞在適應(yīng)微環(huán)境、生存和增殖方面表現(xiàn)出異常的可塑性。腫瘤微環(huán)境中的癌細(xì)胞和其他細(xì)胞的代謝重編程滿足了這些要求，這對于腫瘤的生存和增殖是必不可少的。腫瘤細(xì)胞代謝重編程包括：葡萄糖以有氧酵解為主，氧化磷酸化減弱；磷酸戊糖代謝途徑增強(qiáng)、谷氨酰胺分解代謝活躍、脂代謝異常等諸多方面。代謝重編程涉及腫瘤微環(huán)境中癌基因、腫瘤抑制因子、生長因子和局部因素之間的復(fù)雜相互作用。這些因素可誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中代謝酶系和代謝方式的改變，如與Warburg效應(yīng)相適應(yīng)的代謝酶系，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUTs)及糖酵解限速酶如己糖激酶(HK)、磷酸果糖激酶(PFK)、丙酮酸激酶(PK)、乳酸脫氫酶A(LDHA)等關(guān)鍵酶的活性與蛋白質(zhì)表達(dá)水平在腫瘤細(xì)胞中有著不同程度的上調(diào)[1]。這些酶系和代謝方式改變滿足了腫瘤細(xì)胞快速生長和增殖的需求，一方面彌補(bǔ)了糖酵解途徑產(chǎn)能低效的缺點(diǎn)并為細(xì)胞的合成代謝提供了豐富的底物；另一方面在腫瘤的轉(zhuǎn)移及免疫等方面發(fā)揮著重要作用。如糖酵解增強(qiáng)使乳酸大量生成并釋放到細(xì)胞外，而乳酸能夠作為能源底物直接參與三羧酸循環(huán)，幫助腫瘤細(xì)胞逃脫免疫傷害，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲[2,3]。代謝酶6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶4(PFKFB4)被證明在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SCNC)等多種人類腫瘤中存在表達(dá)增加[4～10]。本文綜述了PFKFB4在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和代謝中的作用及其調(diào)控與受控機(jī)制，并闡述了其在靶點(diǎn)治療中的研究進(jìn)展。無論是直接針對該同工酶或間接抑制它的激活因子，都可能是治療惡性腫瘤一種很有前途的方法。

一、PFKFB4的結(jié)構(gòu)與基因定位

6-磷酸果糖激酶-1 /果糖-1,6-二磷酸酶(PFK1/FBPase1)同工酶催化的果糖-6-磷酸/果糖-1,6-二磷酸(F-6-P/F-1,6-BP)循環(huán)在控制糖酵解速率方面起著關(guān)鍵作用，其活性受果糖-2,6-二磷酸(F-2,6-BP)調(diào)節(jié)[11]。雙功能酶家族6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶(PFK-2/FBPase-2，PFKFB)調(diào)節(jié)F-2,6-BP合成。PFKFB作為一個(gè)二聚體，包括兩個(gè)結(jié)構(gòu)域：主要的α/β域和一小的結(jié)構(gòu)域，目前的研究發(fā)現(xiàn)有PFKFB1～4 4種同工酶，分別由不同的基因PFKFB1～4編碼，所有同工酶均含有高度保守的核心結(jié)構(gòu)，廣泛存在于各種生物細(xì)胞中，在體內(nèi)4種同工酶均由缺氧誘導(dǎo)。因PFK-2和FBPase-2處于一條單一的多肽鏈上，所以其是一個(gè)雙重功能的酶，PFK-2催化F-6-P，在Mg2+與ATP的參與下合成F-2,6-BP，另一方面后者經(jīng)FBPase-2催化又可降解產(chǎn)生F-6-P及磷酸。催化反應(yīng)位點(diǎn)在該同型二聚體蛋白質(zhì)的同一多肽鏈上發(fā)生，PFK-2催化的活性部位在該酶亞基的N末端區(qū)域，而FBPase-2則在C末端區(qū)域，其同工酶的一個(gè)特性在于PFK-2/FBPase-2活性比。

PFKFB4是雙功能酶PFKFB家族蛋白之一，在人類中由PFKFB4基因編碼，包含有14個(gè)外顯子和13個(gè)內(nèi)含子，最初是從人睪丸cDNA文庫分離出來的PFK-2/FBPase-2同工酶基因，位于3號染色體，p21-p22區(qū)，開放閱讀框架長1410bp，編碼469個(gè)氨基酸，相對分子質(zhì)量為54000[12]。既往認(rèn)為，PFKFB4 同時(shí)具有激酶和磷酸酶活性的主要生物學(xué)功能，即合成(激酶/PFK-2) 和水解(磷酸酶/FBPase-2) 糖酵解信號分子F-2,6-BP，通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的糖酵解水平, 進(jìn)而控制腫瘤的生長。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)PFKFB4在多種腫瘤中的過表達(dá)還與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及某些腫瘤的預(yù)后相關(guān)，如PFKFB4高表達(dá)預(yù)示原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和浸潤性膀胱癌患者預(yù)后不良[8]。

二、PFKFB4在腫瘤糖酵解中的調(diào)節(jié)作用

腫瘤細(xì)胞的糖酵解通量通過不同酶促反應(yīng)的微調(diào)來進(jìn)行，使葡萄糖衍生的碳單元能夠進(jìn)入其他合成代謝途徑，如核苷酸和蛋白質(zhì)的生物合成。PFKFB4由缺氧誘導(dǎo)，是缺氧誘導(dǎo)的糖酵解反應(yīng)所必需的[4]。PFKFB4的相對激酶和磷酸酶活性可以適應(yīng)腫瘤微環(huán)境不斷變化的需要。腫瘤細(xì)胞中的葡萄糖主要通過糖酵解或磷酸戊糖途徑被利用，所以將其分流到這兩種途徑中以平衡合成代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)，是確保腫瘤無限增殖和逃避凋亡的關(guān)鍵。腫瘤細(xì)胞中PFKFB4最重要功能之一就是通過糖酵解的變構(gòu)調(diào)節(jié)來調(diào)控糖酵解和磷酸戊糖途徑代謝通量。研究表明，PFKFB4將葡萄糖代謝中間體轉(zhuǎn)移到各種癌細(xì)胞的磷酸戊糖途徑(PPP)，在管理活性氧(ROS)積累方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用[13～15]。

在前列腺癌中PFKFB4通過平衡糖酵解活性和抗氧化產(chǎn)物，維持細(xì)胞的氧化還原平衡[6]。一項(xiàng)兩種前列腺癌糖代謝差異的研究中發(fā)現(xiàn)，PFKFB4在良性前列腺組織中的表達(dá)低于腺癌，在小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SCNC)中表達(dá)明顯高于腺癌，而SCNC比腺癌表現(xiàn)出更明顯的糖酵解效應(yīng)[7,16]。CD44是糖代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子，SCNC細(xì)胞的CD44敲除降低了PFKFB4的mRNA和蛋白水平及糖酵解作用。轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞中PFKFB4 mRNA的表達(dá)高于原發(fā)腫瘤，通過RNAi的無偏性篩選表明，PFKFB4基因敲除可阻斷前列腺癌細(xì)胞的生長，并引起前列腺癌異種移植瘤的消退，證實(shí)前列腺癌細(xì)胞依賴PFKFB4而生存[6]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞中PFKFB4的下調(diào)是通過破壞PPP，導(dǎo)致ROS的積累和自噬誘導(dǎo)。

選擇性沉默PFKFB4增加了前列腺癌細(xì)胞中果糖-2,6-二磷酸的濃度，表明其在前列腺癌細(xì)胞中主要發(fā)揮磷酸酶作用，將葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移到PPP。由此可見，PFKFB4通過減少前列腺癌細(xì)胞中果糖-2,6-二磷酸水平，使葡萄糖-6-磷酸導(dǎo)向PPP，降低了糖酵解途徑活性，使NADPH和谷胱甘肽水平升高，最終減少腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激和死亡，避免前列腺癌細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)腫瘤的生長。p53缺陷的結(jié)腸癌中，癌細(xì)胞也高度依賴于PFKFB4同工酶的功能。對于p53缺失腫瘤細(xì)胞，PFKFB4維持著葡萄糖用于能量產(chǎn)生與抗氧化劑合成之間的平衡，是腫瘤細(xì)胞存活必需的[13]。p53缺失的癌細(xì)胞中PFKFB4缺失也會(huì)破壞PPP，導(dǎo)致細(xì)胞生物合成活性的破壞和ROS的增加。但在野生型p53細(xì)胞中沒有觀察到這種效應(yīng)，也間接表明了p53調(diào)節(jié)PFKFB4的表達(dá)，并且p53缺陷的癌細(xì)胞高度依賴于該酶的功能。相反，在其他類型轉(zhuǎn)化細(xì)胞和腫瘤中PFKFB4的表達(dá)對于合成果糖-2,6-二磷酸又是腫瘤細(xì)胞糖代謝重新編程所必需的，所以對PFKFB4的酶活性和調(diào)節(jié)需要具體分析，以確定其作為FBPase-2的潛在作用[6,13]。

肺腺癌H460細(xì)胞中沉默PFKFB4降低了低氧誘導(dǎo)的糖酵解通量，抑制癌細(xì)胞在低氧條件下的增殖和存活[17]。肝細(xì)胞肝癌(HCC)中過氧化物酶增殖激活受體γ(pPARγ) 磷酸化可以直接激活PFKFB4的表達(dá)，從而增強(qiáng)HCC中葡萄糖的利用和糖酵解，促進(jìn)細(xì)胞增殖[18]。腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(CSCs)中，PFKFB4的敲除降低了乳酸分泌和ATP水平，導(dǎo)致大量細(xì)胞死亡，表明PFKFB4對維持腦CSCs的干性可能至關(guān)重要[8]。

這些結(jié)果表明PFKFB4在腫瘤生長和進(jìn)展中有著關(guān)鍵功能，但對于PFKFB4調(diào)控糖酵解和PPP通量的具體機(jī)制尚不完全明確。近年來一項(xiàng)乳腺癌研究中，Dasgupta等[15]研究發(fā)現(xiàn)PFKFB4磷酸化激活致癌轉(zhuǎn)錄因子SRC-3會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)酮酶的上調(diào)。這一發(fā)現(xiàn)解釋了一些腫瘤細(xì)胞中PFKFB4過表達(dá)對糖代謝的影響，如PPP的關(guān)鍵非氧化酶的轉(zhuǎn)錄以及糖酵解中間體向PPP非氧化性臂的重定向。

三、PFKFB4在腫瘤細(xì)胞中糖酵解以外的功能

隨著糖酵解研究的深入，發(fā)現(xiàn)糖酵解酶在各種生理或病理過程中還發(fā)揮了調(diào)控糖酵解以外的功能及作用[19]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，除了公認(rèn)的在有氧糖酵解，生物合成和氧化還原穩(wěn)態(tài)中的作用外，PFKFB4還參與了轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期進(jìn)程、自噬和腫瘤轉(zhuǎn)移等過程。

近年來代謝酶研究的一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)是一些代謝酶可作為蛋白激酶參與腫瘤的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，例如丙酮酸激酶M2(PKM2)[20]。PKM2在Thr11磷酸化組蛋白H3調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。此外，PKM2還通過磷酸化許多非組蛋白，如Bub3，肌球蛋白輕鏈2和PAK2等，調(diào)節(jié)腫瘤的有絲分裂和細(xì)胞骨架等生物學(xué)過程。一項(xiàng)乳腺癌的研究揭示了PFKFB4作為蛋白激酶的新功能[15]。在乳腺實(shí)體惡性腫瘤中，PFKFB4表達(dá)明顯高于非惡性組織。PFKFB4被發(fā)現(xiàn)可作為蛋白激酶磷酸化致癌類固醇受體輔激活因子-3 (SRC-3)，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性，以驅(qū)動(dòng)乳腺癌進(jìn)程。SRC-3是前列腺、乳腺和卵巢腫瘤為介導(dǎo)激素依賴性基因表達(dá)而激活的一種轉(zhuǎn)錄輔激活因子。通過抑制PFKFB4或磷酸化缺陷型突變體SRC-3的異位表達(dá)，可抑制SRC-3介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。PFKFB4或SRC-3沉默抑制了乳腺腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

研究表明PFKFB4通過從ATP轉(zhuǎn)移磷酸基團(tuán)來磷酸化Ser857上SRC-3的CBP相互作用結(jié)構(gòu)域，從而增加SRC-3活性。Ser857位點(diǎn)的磷酸化促進(jìn)SRC-3與ATF4的結(jié)合，并募集到靶基因轉(zhuǎn)酮酶(TKT)，TKT介導(dǎo)了非氧化性PPP和嘌呤的合成。此外，SRC-3還上調(diào)腺苷一磷酸脫氨酶-1(AMPD1)和黃嘌呤脫氫酶(XDH)，它們直接或間接參與嘌呤合成代謝。PFKFB4或SRC-3的沉默不僅會(huì)減少細(xì)胞內(nèi)核糖體-5p的數(shù)量，還降低了高糖酵解乳腺癌細(xì)胞中嘌呤核苷酸及腺苷，黃嘌呤和鳥嘌呤等中間代謝物的濃度。這些結(jié)果與前面研究證明的PFKFB4對于癌細(xì)胞PPP至關(guān)重要的結(jié)論一致。因此，PFKFB4可通過代謝和轉(zhuǎn)錄調(diào)控PPP途徑，促進(jìn)葡萄糖的利用。此外，PFKFB4在Ser857上對SRC-3的磷酸化也在雌二醇和葡萄糖存在下促進(jìn)了雌激素受體活性。由此證明PFKFB4通過刺激SRC-3促進(jìn)腫瘤侵襲性和轉(zhuǎn)移性，將糖代謝與轉(zhuǎn)錄激活聯(lián)系起來。但Goncalves等[21]研究也指出PFKFB4作為蛋白激酶的新特性需要更多深入的研究來證實(shí)，因?yàn)樯胁磺宄FKFB4是否直接磷酸化SRC-3，也可能是與PFKFB4結(jié)合的昆蟲蛋白激酶介導(dǎo)了SRC-3的磷酸化。另一項(xiàng)乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，PFKFB4通過誘導(dǎo)透明質(zhì)酸(HA)產(chǎn)生以p38依賴的方式促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移，在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中PFKFB4都能增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PFKFB4對遷移的影響主要是通過誘導(dǎo)透明質(zhì)酸合酶2(HAS2)的表達(dá)上調(diào)和HA的產(chǎn)生來介導(dǎo)，而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

為滿足生物合成的需要，有效的代謝適應(yīng)需要主動(dòng)自噬降解細(xì)胞質(zhì)的含量。自噬受各種應(yīng)激刺激的調(diào)節(jié)，包括營養(yǎng)缺乏，氧化應(yīng)激和缺氧，并且還與耐藥性有關(guān)。由于PFKFB4在維持能量代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)方面的作用，所以它可以在細(xì)胞環(huán)境中正向或負(fù)向調(diào)節(jié)自噬。PFKFB4的缺失降低了進(jìn)入PPP的通量，破壞了NADPH的生成，增強(qiáng)ROS水平以誘導(dǎo)自噬[14]。p53缺失的結(jié)腸癌細(xì)胞中，PFKFB4的高磷酸酶活性使癌細(xì)胞免受過度氧化應(yīng)激，PFKFB4缺失減弱了生物合成活性，使細(xì)胞生物合成活性破壞和ROS增加，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[13]。一項(xiàng)小細(xì)胞肺癌(SCLC)細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，PFKFB4受內(nèi)皮酪氨酸激酶(Etk)的正向調(diào)控，并可與Etk直接結(jié)合。SCLC細(xì)胞中Etk或PFKFB4的缺失降低了自噬活性。相反，PFKFB4的高表達(dá)增加了化療耐藥，并且與SCLC患者較差的化療反應(yīng)及預(yù)后相關(guān)。但其PFKFB4調(diào)控自噬的機(jī)制尚不完全清楚，需要進(jìn)一步研究Etk與PFKFB4之間的相互作用是如何調(diào)控耐藥性SCLC細(xì)胞的自噬誘導(dǎo)。有研究發(fā)現(xiàn)p62蛋白的積累與腫瘤細(xì)胞自噬有關(guān)。在前列腺癌細(xì)胞中觀察到若抑制PFKFB4可引起p62和ROS積累，增加了自噬通量[14]?？寡趸瘎┖蚉FKFB4的聯(lián)合抑制阻止了p62的積累，從而避免了自噬。因此，PFKFB4表達(dá)是這些細(xì)胞中ROS解毒所必需的，沒有它作為ROS的解毒反應(yīng)可能刺激自噬。

四、PFKFB4受多種因素的調(diào)節(jié)

目前普遍認(rèn)為，調(diào)節(jié)PFKFB4基因表達(dá)的因素是腫瘤低氧微環(huán)境下缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)的調(diào)控機(jī)制[5,8]。在幾種乳腺癌細(xì)胞系中，缺氧環(huán)境下PFKFB4的表達(dá)均增加，并證實(shí)其由HIF-1α誘導(dǎo)。對于缺氧誘導(dǎo)PFKFB4表達(dá)的機(jī)制，Minchenko首先發(fā)現(xiàn)了缺氧誘導(dǎo)PFKFB4基因表達(dá)是由缺氧反應(yīng)元件(HRE)介導(dǎo)的，HIF-1α與PFKFB4基因5′-啟動(dòng)子區(qū)的HRE結(jié)合，從而誘導(dǎo)PFKFB4基因的轉(zhuǎn)錄。隨后Zhang等在膀胱癌的研究中，從PFKFB4啟動(dòng)子區(qū)域的5個(gè)HRE缺氧反應(yīng)元件中篩選出HRE-D，并證明了HRE-D在膀胱癌細(xì)胞中被HIF-1α反式激活。哺乳動(dòng)物雷帕霉素受體蛋白(mTOR)信號通路的激活也以HIF-1α依賴性方式上調(diào)PFKFB4轉(zhuǎn)錄。

此外，PFKFB4還受myc過度表達(dá)，ras激活和p53功能喪失等多種致癌及抑癌信號通路的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。例如，PFKFB4的啟動(dòng)子有p53反應(yīng)元件，基因的轉(zhuǎn)錄會(huì)直接受到野生型p53的抑制[13]。p53與啟動(dòng)子結(jié)合，通過組蛋白去乙?；附閷?dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制，從而降低PFKFB4基因的表達(dá)。另外，在前列腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)PFKFB4受到CD44的正向調(diào)控[16]。

五、以PFKFB4作為腫瘤治療策略的研究進(jìn)展

與正常細(xì)胞比較，癌細(xì)胞必須保持較高的糖酵解速率，特別是對線粒體呼吸功能缺陷細(xì)胞，同時(shí)腫瘤細(xì)胞糖酵解的增強(qiáng)常與耐藥性相關(guān)，因此抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解成為殺死癌細(xì)胞和克服耐藥性的有效方法。PFKFB4是許多腫瘤中主要的過表達(dá)PFK2同工酶，將其作為治療靶點(diǎn)的潛在應(yīng)用受到越來越多關(guān)注。

研究證明，來自不同組織起源和遺傳背景的腫瘤細(xì)胞均需要PFKFB4表達(dá)，PFKFB4是導(dǎo)致PFK-1活化的調(diào)節(jié)酶，是限速酶和糖酵解途徑中的關(guān)鍵控制點(diǎn)。Chesney等[22]研究發(fā)現(xiàn)，用于抑制PFKFB4酶的試劑可能有助于降低腫瘤代謝和生長。研究人員使用基于結(jié)構(gòu)的虛擬計(jì)算篩選，鑒定研制出小分子PFKFB4抑制劑5-(n-(8-甲氧基-4-喹啉基)氨基)戊酸硝酸酯(5MPN)。在臨床前小鼠模型中顯示出有效的抗腫瘤作用和較高的口服生物利用度。口服給藥后顯著降低小鼠模型中已建立的Lewis肺癌移植瘤的生長，并確定5MPN是通過競爭性地結(jié)合PFKFB4的F-6-P結(jié)合位點(diǎn)，抑制其激酶活性，降低細(xì)胞內(nèi)F-2,6-BP，糖酵解和ATP含量，進(jìn)而抑制肺腺癌細(xì)胞增殖。此外，5MPN還可在不影響正常支氣管上皮細(xì)胞的情況下，選擇性抑制Ras轉(zhuǎn)化支氣管上皮細(xì)胞的細(xì)胞增殖和腫瘤生長。

然而，以PFKFB4作為腫瘤治療策略還有許多問題需要研究。例如，PFKFB4具有較高的FBPase-2活性，使葡萄糖向戊糖磷酸途徑重定向，為脂類生物合成和清除活性氧提供了還原能力，對維持氧化還原平衡和促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞存活至關(guān)重要[6]。但目前尚未開發(fā)出選擇性抑制FBPase-2活性的治療策略；其次，PFKFB4被證明可作為蛋白激酶促進(jìn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移，但還不清楚能否在不影響其激酶活性的情況下開發(fā)出針對PFKFB4蛋白激酶活性的特異性抑制劑，在腫瘤進(jìn)展期間各種微環(huán)境條件下控制PFKFB4活性。

六、展 望

腫瘤細(xì)胞的糖酵解是一種復(fù)雜、動(dòng)態(tài)的過程，在該過程中糖酵解和其他代謝途徑被重新編程，以增加細(xì)胞增殖所需的能量生產(chǎn)和生物分子合成。了解糖酵解酶在腫瘤細(xì)胞和其他細(xì)胞中的調(diào)控與受控機(jī)制，對癌癥的診斷和預(yù)后以及開發(fā)更多選擇性治療具有重要意義。同時(shí)，由于腫瘤細(xì)胞代謝重編程的復(fù)雜性，糖酵解的藥理學(xué)作用也尚未被證明臨床有效。

PFKFB4在多種腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的糖酵解通量、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期進(jìn)程、自噬和腫瘤轉(zhuǎn)移等過程，且可作為某些腫瘤的預(yù)后標(biāo)志物，有較高的研究價(jià)值。本文總結(jié)了目前關(guān)于PFKFB4及其在腫瘤中的作用，并介紹了與其相關(guān)的調(diào)節(jié)機(jī)制及將其作為靶點(diǎn)治療的研究進(jìn)展。但現(xiàn)有研究仍缺乏更多對其潛在分子機(jī)制的探索，多為一些與臨床病理特征相關(guān)性的研究，對將其作為療效指標(biāo)的研究更為少見。PFKFB4的小分子抑制劑與其他藥物組合已被證明可以提高癌癥治療效率，但有關(guān)PFKFB4抑制劑的臨床前數(shù)據(jù)還需要進(jìn)一步確認(rèn)其潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。因此針對PFKFB4仍有待于開展深入地研究，為其成為腫瘤治療的靶點(diǎn)提供更多理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。