性激素與缺血性腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展

王丹，殷梅

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，昆明 650101)

腦卒中發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，每年全球約有3 300萬人發(fā)生腦卒中，其中缺血性腦卒中約占87%，且隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，但女性的發(fā)病率低于男性[1]。有研究顯示，性別因素對(duì)缺血性腦卒中的預(yù)后有重要影響，女性血管病和動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中的發(fā)病率通常較低[2]。Murphy等[3]發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)較臨床試驗(yàn)更容易檢測(cè)到與性別相關(guān)的腦卒中結(jié)局。女性腦卒中的發(fā)病率較低，主要由于性激素尤其是雌激素的保護(hù)作用，但到更年期時(shí)這種模式會(huì)發(fā)生變化，絕經(jīng)成為女性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，女性絕經(jīng)后腦卒中的發(fā)病率較絕經(jīng)前顯著升高，絕經(jīng)后5年，女性體內(nèi)的雌二醇水平顯著降低[4]。流行病學(xué)研究顯示，隨著年齡的增長(zhǎng)，女性腦卒中的發(fā)病率逐漸超過男性且發(fā)病情況及預(yù)后更差，絕經(jīng)前女性腦卒中的發(fā)病率低于男性，但在絕經(jīng)過渡期，女性腦卒中的發(fā)病率為男性的2倍[5]。而這種性別的差異可能與性激素水平相關(guān)。有研究表明，性激素與缺血性腦卒中存在一定關(guān)系[6]，與同齡男性相比，絕經(jīng)前女性缺血性腦卒中的發(fā)病率較低，而絕經(jīng)后這種性別差異相對(duì)縮小[7]。性別、性激素對(duì)缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展有不同的影響，現(xiàn)就性激素與缺血性腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 性激素概述

性激素由膽固醇衍變而來，又稱為類固醇激素或甾體激素。性激素包括雌激素、雄激素、孕激素和卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)等。雌激素和孕激素主要由卵巢產(chǎn)生，而雄激素主要由睪丸的間質(zhì)細(xì)胞分泌，性激素的分泌活動(dòng)受下丘腦-垂體-性腺的調(diào)節(jié)。雌激素分為雌酮、雌二醇和雌三醇，這3種雌激素具有不同的雌激素作用力，其中雌二醇的效力最強(qiáng)，其次為雌酮，雌三醇最弱，雌激素在心腦血管疾病中具有一定的保護(hù)作用[8]。孕激素分為孕酮和17-羥孕酮，其中孕酮最為重要，它是一種由膽固醇合成的類固醇激素，也可以由神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞合成，并且可以作為神經(jīng)肽[9]。孕酮主要作用于子宮，在調(diào)節(jié)受精卵著床和維持妊娠正常進(jìn)行過程中起重要作用。FSH可促進(jìn)卵泡成熟和雌激素合成，游離雌激素負(fù)反饋抑制垂體分泌FSH。雄激素分為睪酮、雄烯二酮、雙氫睪酮和脫氫表雄酮，以睪酮為主，睪酮本身無活性，需通過5α-還原酶活化為5α-雙氫睪酮[10]。少量的睪酮被芳香化酶細(xì)胞色素P450酶氧化為17β-雌二醇，5α-雙氫睪酮和17β-雌二醇均具有生物活性，介導(dǎo)與睪酮有關(guān)的活動(dòng)，只有一小部分睪酮保持未結(jié)合形式，在血液中自由循環(huán)，游離的睪酮能夠通過血腦屏障并到達(dá)腦組織；睪酮具有抗氧化活性，對(duì)腦微血管有保護(hù)作用，是神經(jīng)可塑性的有效刺激劑，這些主要是通過雌激素合成酶(芳香化酶細(xì)胞色素P450酶)的催化活性將少量睪丸激素轉(zhuǎn)化為雌二醇而介導(dǎo)[11]。

2 性激素與缺血性腦卒中的相關(guān)性

2.1雌激素與缺血性腦卒中 雌激素對(duì)腦卒中的發(fā)生及預(yù)后有積極的保護(hù)作用。雌激素可降低女性冠心病和腦梗死的發(fā)生率，減輕腦組織缺血損害效應(yīng)。研究表明，雌激素及其受體在調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)以外的行為和生理事件中起重要作用，包括免疫、骨骼、心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[12]。Pappa等[13]對(duì)302例因急性缺血性腦卒中住院的絕經(jīng)后婦女進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，更高的雌二醇水平與腦卒中的嚴(yán)重程度、1個(gè)月的病死率以及不良功能結(jié)局有關(guān)。絕經(jīng)后的女性以雌二醇水平迅速降低為主，女性腦卒中患者體內(nèi)的雌二醇水平顯著低于健康的絕經(jīng)后女性[14]。研究顯示，體內(nèi)雌二醇水平越低，患者梗死面積越大，神經(jīng)功能缺損評(píng)分越高，病情越重，絕經(jīng)后的腦梗死患者血脂代謝紊亂和梗死的嚴(yán)重程度均與體內(nèi)雌二醇水平密切相關(guān)[15]。β-雌二醇可通過抑制酸敏感離子通道蛋白的表達(dá)及通道功能，保護(hù)神經(jīng)元免受酸中毒介導(dǎo)的神經(jīng)毒性和缺血性腦損傷[16]。雌激素主要通過調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路在女性缺血性腦卒中患者中發(fā)揮保護(hù)作用。已有研究提出了雌二醇在腦缺血和神經(jīng)退行性疾病中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，但這些機(jī)制大多涉及雌二醇與其同源的受體(包括雌激素受體α、雌激素受體β或G蛋白偶聯(lián)雌激素受體)的相互作用，這些受體不均勻地分布于整個(gè)大腦、不同類型的細(xì)胞以及細(xì)胞間，而這些分布差異可能使雌二醇通過選擇相應(yīng)的配體在缺血損傷中發(fā)揮保護(hù)作用，其機(jī)制主要包括：雌二醇主要通過雌激素受體α起作用，以增加促存活基因B細(xì)胞淋巴瘤-2的轉(zhuǎn)錄，并可降低促凋亡蛋白水平；雌二醇還可阻止細(xì)胞色素C從線粒體釋放，阻止胱天蛋白酶3的激活，增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1和胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體激活；增加胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶活性，抑制促凋亡的蛋白激酶通路；通過增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶和前列環(huán)素合酶而導(dǎo)致血管舒張，從而增加一氧化氮和前列環(huán)素水平；減少線粒體的代謝，同時(shí)伴隨著自由基清除劑超氧化物歧化酶產(chǎn)生的增加；促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管生成以及反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生；雌二醇作用于雌激素受體β可抑制核因子κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少環(huán)加氧酶2的產(chǎn)生，并抑制T細(xì)胞在大腦中的積聚[17-19]。另外，雌激素可降低腦缺血損傷相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)，其機(jī)制主要包括：雌激素可以降低血脂水平，減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)；雌激素通過增加腦缺血區(qū)的血液供應(yīng)，防止腦缺血損傷程度加重；雌激素可減少鈣離子內(nèi)流，從而減少一系列相關(guān)的生理作用；雌激素通過抑制淀粉樣變性保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減少腦缺血導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙[15]。

雌二醇還對(duì)缺血后細(xì)胞因子的產(chǎn)生有調(diào)節(jié)作用。有研究顯示，雄性大鼠注射雌二醇后，通過雌激素受體激活，降低白細(xì)胞介素-1的水平(白細(xì)胞介素-1是一種與缺血病理生理密切相關(guān)的促炎癥細(xì)胞因子)；雌二醇介導(dǎo)白細(xì)胞介素-1的減少與梗死體積的減少同時(shí)發(fā)生，給去卵巢雌性大鼠立即注射相似性雌二醇，可誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1、白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子的中樞和外周分泌減弱[20]。

2.2孕激素與缺血性腦卒中 孕酮促進(jìn)缺血性腦卒中患者的病情進(jìn)展，可能通過激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，增加超氧化物陰離子和凋亡細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)。盧桂蘭等[21]對(duì)103例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在正常體檢者、缺血性腦卒中患者和進(jìn)展性腦卒中患者中，孕酮及催乳素水平逐漸增高且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明孕酮及催乳素在缺血性腦卒中的發(fā)展過程中起到了一定作用；而進(jìn)展性腦卒中患者孕酮、催乳素水平更高，說明孕酮、催乳素可能是誘發(fā)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。孕酮在缺血性腦卒中中的作用主要包括以下幾點(diǎn)。①神經(jīng)保護(hù)：與雌激素類似，女性絕經(jīng)后孕酮水平降低，但男性沒有出現(xiàn)這種情況，大多數(shù)腦卒中和創(chuàng)傷性腦損傷研究報(bào)告均顯示孕酮具有神經(jīng)保護(hù)作用[9]；另外，孕酮可減少神經(jīng)元的損傷和凋亡，改善腦部血供及腦功能，同時(shí)能通過穩(wěn)定血腦屏障，調(diào)節(jié)與水腫有關(guān)的水通道蛋白，減少腦卒中后腦組織水腫，降低脂質(zhì)過氧化；而孕酮的代謝物可通過減少促凋亡酶、促炎因子和蛋白的表達(dá)以及增加抗凋亡酶，調(diào)控神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和內(nèi)皮舒張因子的表達(dá)，保護(hù)外圍的神經(jīng)元，減輕神經(jīng)元的凋亡[22]。②減輕炎癥反應(yīng)：孕酮可降低白細(xì)胞介素-1和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2的水平，提高線粒體的代謝率，從而減少活性氧類的產(chǎn)生。③細(xì)胞反應(yīng)：孕酮還能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管生成，并能減少反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，抑制胱天蛋白酶3和核因子κB的激活[9]。因此，高孕酮水平可能與缺血性腦卒中有關(guān)，且孕酮在缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用。

2.3FSH與缺血性腦卒中 FSH可促進(jìn)卵泡成熟和雌激素合成，游離雌激素負(fù)反饋抑制垂體分泌FSH。在絕經(jīng)前，當(dāng)雌激素水平仍然正常時(shí)，血清FSH已高于正常水平，與雌激素不同，F(xiàn)SH可以促進(jìn)脂肪生成和脂肪儲(chǔ)存[23-24]。脂肪組織是膽固醇的主要儲(chǔ)存庫(kù)，可分泌促炎分子(如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6)，這些分子與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展及胰島素抵抗有關(guān)[25]。絕經(jīng)后女性的FSH水平也與患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[26]。FSH效應(yīng)的影響是非線性的，且可能是心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素。與絕經(jīng)前相比，絕經(jīng)后婦女的血液樣本中FSH和血管細(xì)胞黏附分子(一種與動(dòng)脈粥樣硬化病變相關(guān)的黏附分子)水平升高，且FSH與血管細(xì)胞黏附分子呈正相關(guān)，一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)證明，F(xiàn)SH可以升高內(nèi)皮細(xì)胞中的血管細(xì)胞黏附分子水平，并增加人單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附[27]，表明FSH在絕經(jīng)后婦女心腦血管疾病的治療中可能起相反的作用。

2.4雄激素與缺血性腦卒中 睪酮對(duì)缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能是抑制氧化分子的產(chǎn)生，增強(qiáng)腦組織的酶促抗氧化能力，激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路，提高細(xì)胞存活率，抑制促凋亡蛋白，改善腦神經(jīng)元和血腦屏障的完整性[28]。研究顯示，低睪酮水平與低生存率相關(guān)，入院時(shí)睪酮水平較低的男性更容易發(fā)生腦卒中，而且全因病死率較高[29]。與女性的神經(jīng)保護(hù)作用相反，腦卒中男性由于進(jìn)行性睪酮缺乏導(dǎo)致缺血性腦卒中預(yù)后不佳。一項(xiàng)針對(duì)一般人群的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，極低的內(nèi)源性睪丸激素水平與男性高腦卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，睪丸激素水平低的男性患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高[30]。與FSH一樣，過量雄激素對(duì)脂質(zhì)體也有不利影響，睪酮可降低高密度脂蛋白水平，升高三酰甘油、低密度脂蛋白和總膽固醇水平。在Quillinan等[31]的研究中，雙氫睪酮水平的增高與嚙齒動(dòng)物梗死面積的大小存在顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系，如果給予嚙齒動(dòng)物低劑量雙氫睪酮，可減小梗死面積，但較高劑量則增加梗死面積，生理濃度的睪酮可通過腦芳香化酶活性及相關(guān)的細(xì)胞和分子機(jī)制，減輕腦梗死和細(xì)胞損傷，改善腦卒中后的運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能障礙。睪酮代謝物或前體(如脫氫表雄酮和脫氫表雄酮硫酸鹽)可以誘導(dǎo)凋亡信號(hào)，并重新形成膠質(zhì)增生或瘢痕組織，雖然需要耗費(fèi)一定的時(shí)間，但可減緩缺氧性細(xì)胞損傷在梗死區(qū)的擴(kuò)散[32]。雙氫睪酮的高水平和低水平均是有害的。睪酮積極的神經(jīng)保護(hù)屬性可能會(huì)超過其負(fù)面影響，這依賴于許多其他相互作用的藥物(如5α還原酶抑制劑)以及大腦中內(nèi)分泌系統(tǒng)與非內(nèi)分泌雄激素的動(dòng)態(tài)平衡[33]。

3 性激素在缺血性腦卒中動(dòng)物模型中的替代治療

3.1雌激素替代治療 雌激素療法是激素替代療法的一種形式，是緩解絕經(jīng)期伴隨的不適癥狀的有效方法。雌激素在缺血性腦卒中中有神經(jīng)保護(hù)作用，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，卵巢切除后的雌性大鼠或小鼠應(yīng)用雌激素治療后可出現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用，主要表現(xiàn)為梗死體積減小、癲癇發(fā)作減少和運(yùn)動(dòng)(行為)改善，而直接給予β-雌二醇可以減輕動(dòng)物腦卒中后的腦損傷[34]，這可能與β-雌二醇對(duì)氧化應(yīng)激、興奮性毒性和炎癥反應(yīng)的神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)[35]。另有研究顯示，短期使用小劑量雌激素治療的好處大于相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，用17β-雌二醇或其無活性立體異構(gòu)體17α雌二醇進(jìn)行替代治療，均可減小雌性動(dòng)物的梗死體積[36]。雖然以往研究顯示，雌激素均是在缺血性損傷的前幾天至1周內(nèi)給予的，但近年的研究表明，在損傷后3 h給予雌激素仍可發(fā)揮保護(hù)作用[37]。Suzuki等[20]的研究顯示，卵巢切除術(shù)后雌激素治療的時(shí)機(jī)決定了其神經(jīng)保護(hù)和抗炎作用的功效，在卵巢切除后立即給予低生理水平的雌二醇會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，但在卵巢切除后10周再給予雌二醇則不會(huì)產(chǎn)生顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。給予低雌激素水平時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)損害雌二醇保護(hù)缺血腦組織的能力，同時(shí)也會(huì)阻止其抗炎作用。

3.2雄激素替代治療 隨著男性年齡的增長(zhǎng)，雄激素水平逐漸降低，神經(jīng)內(nèi)分泌功能衰退。雄激素療法，特別是睪酮療法可用于雄激素缺乏癥的治療。睪酮在腦卒中發(fā)作前或發(fā)作后對(duì)腦組織造成的神經(jīng)保護(hù)或神經(jīng)損傷效應(yīng)，取決于治療的數(shù)量和劑量/時(shí)機(jī)[33]。在急性腦梗死時(shí)使用抗雄激素藥物，可能會(huì)阻礙受損神經(jīng)元的恢復(fù)。Vigen等[38]研究表明，已知有心血管風(fēng)險(xiǎn)的男性如果接受睪酮治療，腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。然而，另外兩項(xiàng)研究表明，在相對(duì)健康的男性中，睪酮替代療法與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)之間存在相反的關(guān)系[39-40]。因此，建議對(duì)睪酮療法采取一種謹(jǐn)慎的態(tài)度，特別是有潛在危險(xiǎn)因素的男性。給予雄性嚙齒類動(dòng)物注射睪酮可增加睪丸芳香化酶水平，這種反應(yīng)產(chǎn)生的雌二醇可以正向調(diào)節(jié)神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)所涉及的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[41]。近年一項(xiàng)研究表明，睪酮水平降低與視前內(nèi)側(cè)區(qū)域的血腦屏障通透性、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活以及炎癥介質(zhì)的上調(diào)有關(guān)，用睪酮替代治療30 d后可以恢復(fù)去勢(shì)雄性小鼠血腦屏障的通透性、緊密性，并減輕炎癥[42]。然而，動(dòng)物模型與人體存在較大差異，仍需要大量的臨床研究加以證實(shí)。

4 小 結(jié)

腦卒中是我國(guó)致殘率、致死率較高的常見病，目前有大量與腦卒中相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物的研究。各種性激素與腦卒中之間存在一定的關(guān)系，內(nèi)源性和外源性激素(雌激素、孕酮和睪酮)對(duì)腦卒中的結(jié)局有著深遠(yuǎn)的影響，目前已成為研究的焦點(diǎn)。這些研究可用于評(píng)估腦卒中的危險(xiǎn)因素和治療方案，因此臨床醫(yī)師應(yīng)提高腦卒中與激素水平之間關(guān)系的認(rèn)識(shí)。目前仍缺乏大量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及臨床研究，期待未來能增加性激素在腦卒中患者中的臨床試驗(yàn)研究。