慢傳輸型便秘病因機制研究進展

朱國棟，朱安龍

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院結(jié)腸直腸外科，哈爾濱 150001)

國外流行病學(xué)調(diào)查顯示，隨著人們生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的變化、生活節(jié)奏的加快以及人口老齡化等諸多因素影響，女性、兒童、老人等人群中的慢性便秘發(fā)病率逐年上升[1-3]。頑固性便秘極大地降低了患者的生活質(zhì)量，增加了醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的經(jīng)濟負擔(dān)，占用了大量醫(yī)療資源。慢傳輸型便秘(slow transit constipation，STC)是以腸道運輸能力降低為特點的頑固性便秘，主要表現(xiàn)為排便困難、腹脹腹痛、惡心嘔吐，病情嚴重者?？梢鸺毙阅c梗阻、腸壞死穿孔，危及生命。另外，STC還可誘發(fā)一系列的心腦血管疾病和精神心理問題，是嚴重影響人們生活質(zhì)量的常見病之一。大多數(shù)藥物保守治療只能延緩病情進展，隨著病情進展，許多STC患者不得不進行外科手術(shù)治療，而外科手術(shù)治療創(chuàng)傷大，腹痛、腹瀉等術(shù)后并發(fā)癥嚴重，對STC患者術(shù)后的生活質(zhì)量亦有嚴重影響，因此研發(fā)有效而痛苦少的治療方式顯得極為重要。對于STC病因機制的研究可以從根本上延緩甚至治愈此類疾病。STC病因機制復(fù)雜，雖然國內(nèi)外研究已取得初步進展，但確切的機制目前尚不明確?，F(xiàn)就STC病因機制的研究進展予以綜述。

1 腸道神經(jīng)系統(tǒng)

腸道平滑肌蠕動受腸道神經(jīng)系統(tǒng)支配，腸道神經(jīng)的退化、減少會直接導(dǎo)致腸道平滑肌蠕動功能減弱。腸道肌間神經(jīng)叢在胃腸道調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，主要分布于整個腸道的縱向肌層和環(huán)形肌層之間。有學(xué)者在30例胃腸動力障礙患者的結(jié)腸活檢標本中發(fā)現(xiàn)，CD8 T細胞介導(dǎo)的神經(jīng)節(jié)炎，伴隨著腸神經(jīng)元嚴重丟失(74.8%)；用抗γ干擾素治療特異性CD8 T細胞誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠，可通過阻止主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類抗原的上調(diào)來挽救神經(jīng)元，從而保持腸道運動功能，提示炎癥性腸病可能通過CD8 T細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)，進而導(dǎo)致胃腸蠕動功能障礙[4]。Li等[5]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸電刺激(colonic electrical stimulation，CES)可增加STC模型大鼠肌間神經(jīng)叢中突觸素和蛋白基因產(chǎn)物(protein gene products，PGP)9.5的陽性面積，突觸素和肌間神經(jīng)元的上調(diào)提示神經(jīng)早期再生和神經(jīng)遞質(zhì)分泌增強，可能改善胃腸蠕動延遲。Wang等[6]也發(fā)現(xiàn)，CES可增加STC比格犬結(jié)腸肌層突觸素和PGP9.5陽性面積；此外，CES處理后STC比格犬結(jié)腸肌層組織蛋白酶D和S-100B(一種神經(jīng)組織鈣結(jié)合蛋白)陽性細胞也顯著上調(diào)，突觸素、PGP9.5、組織蛋白酶D、S-100B 等腸道神經(jīng)相關(guān)蛋白在結(jié)腸肌間神經(jīng)叢中的表達上調(diào)，提示CES可減輕肌間神經(jīng)叢神經(jīng)元的變性，從而對STC比格犬產(chǎn)生治療作用。路易小體是帕金森病的標志，α-突觸核蛋白(α-skin derived precursor cells，α-Syn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)中表達，是路易小體的主要成分。帕金森病患者也存在胃腸道蠕動異常。Swaminathan等[7]用免疫組織化學(xué)和鈣離子成像法比較α-Syn基因敲除小鼠和野生型小鼠結(jié)腸中的腸道神經(jīng)系統(tǒng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，α-Syn主要在膽堿能靜脈曲張中表達，其中含有囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運體；α-Syn基因敲除小鼠腸道神經(jīng)元密度較高，膽堿能神經(jīng)元比例較大，表明α-Syn對腸道神經(jīng)元的發(fā)育有調(diào)節(jié)作用；此外，α-Syn缺失增強了由乙酰膽堿激活煙堿受體介導(dǎo)的突觸激活鈣離子瞬變的幅度，表明α-Syn調(diào)節(jié)了乙酰膽堿在腸神經(jīng)末梢的作用強度。由此看出，α-Syn的表達意味著腸道神經(jīng)系統(tǒng)的減弱或退化。先天性巨結(jié)腸因腸神經(jīng)節(jié)細胞缺失，一般需切除治療，以神經(jīng)元細胞腸道移植為方向的研究正在進行。國外有研究將皮膚源性前體細胞(skin derived precursor cells，SKPs)注入結(jié)腸無神經(jīng)節(jié)細胞段，移植7 d后，在治療后的結(jié)腸肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢中均發(fā)現(xiàn)了SKPs，神經(jīng)上皮干細胞蛋白在無神經(jīng)節(jié)細胞結(jié)腸的SKPs中共表達，提示注射的SKPs可移動并表達神經(jīng)膠質(zhì)分化標志蛋白產(chǎn)物；作為細胞骨架中間絲，干細胞中的神經(jīng)上皮干細胞蛋白有自我遷移、更新和分化的作用，提示自體SKPs可能對腸神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的細胞基礎(chǔ)治療有潛在的臨床意義[8-9]。腸道神經(jīng)退化或減少導(dǎo)致胃腸道蠕動功能障礙，而通過增強腸道神經(jīng)電刺激或自體干細胞移植可使腸道神經(jīng)再生及神經(jīng)相關(guān)蛋白表達上調(diào)，進而改善蠕動功能障礙癥狀，為STC的治療提供了新的方向。

2 胃腸卡哈爾間質(zhì)細胞

胃腸卡哈爾間質(zhì)細胞(interstitial cells of Cajal，ICC)位于胃腸道環(huán)行肌與縱行肌之間，是一種具有成纖維細胞和平滑肌細胞特性的間質(zhì)細胞。作為胃腸運動的起搏細胞，ICC通過縫隙連接以電緊張的方式調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌的運動。Wang等[10]實驗發(fā)現(xiàn)，STC模型組小鼠結(jié)腸ICC基膜消融，ICC與周圍細胞的連接中斷，細胞核呈不同程度的萎陷，而且與對照組相比，STC模型組小鼠c-kit蛋白表達顯著降低。Zhang等[11]對STC模型大鼠進行骶神經(jīng)刺激治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骶神經(jīng)刺激可縮短STC大鼠腸道轉(zhuǎn)運時間，增加c-kit蛋白表達，改善結(jié)腸轉(zhuǎn)運功能。另外，Deng等[12]實驗發(fā)現(xiàn)，ICC和結(jié)腸上皮細胞水通道蛋白3中c-kit/P物質(zhì)信號通路的上調(diào)有助于改善便秘模型大鼠的病情，表明便秘患者胃腸平滑肌慢波異常改變，糞便含水量少，與ICC和水通道蛋白3表達下調(diào)密切相關(guān)。Hwang等[13]也發(fā)現(xiàn)，ICC表達一種鈣激活的氯離子電導(dǎo)，即通道蛋白，對實驗小鼠結(jié)構(gòu)性敲除該通道蛋白可導(dǎo)致胃腸平滑肌慢波丟失，表現(xiàn)為胃平滑肌中出現(xiàn)不規(guī)則的棘波復(fù)合體，進而導(dǎo)致胃竇收縮不協(xié)調(diào)、胃排空延遲和總胃腸轉(zhuǎn)運時間增加。ICC作為胃腸道運動的起搏細胞，其結(jié)構(gòu)的破壞或數(shù)量的減少以及各種水通道蛋白和結(jié)構(gòu)蛋白的異常表達均可導(dǎo)致胃腸慢波改變，引起胃腸道蠕動功能障礙。但目前臨床對ICC破壞機制的研究有限，延緩ICC退化或減少，將有助于改善患者的癥狀。

3 激 素

某些激素異常會導(dǎo)致便秘的發(fā)生，胃腸道激素水平在調(diào)節(jié)胃腸道運動的作用中更加直接。探索相關(guān)激素的異常變化及其作用機制對STC的研究有重要意義。Ulusoy等[14]發(fā)現(xiàn)，與正常健康兒童相比，便秘兒童體內(nèi)促胃動素水平較低。Riezzo等[15]也發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，STC患者血清中的促胃動素在空腹及餐后均降低。另外，Xiao等[16]研究發(fā)現(xiàn)，女性STC患者由于抑制性G蛋白的上調(diào)和收縮性G蛋白的下調(diào)，使胃腸道平滑肌收縮受損，而體內(nèi)孕酮的過表達與其相關(guān)。Cong等[17]也發(fā)現(xiàn)，女性STC患者G蛋白模式孕酮受體的過表達，可導(dǎo)致體內(nèi)前列腺素和環(huán)氧化酶水平異常，而孕酮受體的過表達使肌肉細胞對孕酮的循環(huán)更敏感，最終導(dǎo)致STC運動指數(shù)降低。國外研究發(fā)現(xiàn)，孕酮可引起腸道收縮性G蛋白的表達降低，影響結(jié)腸環(huán)肌的收縮力，導(dǎo)致結(jié)腸傳輸能力降低[18-19]。另有研究對STC女性患者的結(jié)腸進行免疫組織化學(xué)染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乙狀結(jié)腸中的孕酮受體和5-羥色胺水平均顯著升高，且固有肌外層孕酮受體和纖維連接蛋白的表達均高于中層，提示STC女性患者體內(nèi)孕酮受體和5-羥色胺的過表達，導(dǎo)致結(jié)腸壁固有肌纖維化，進而導(dǎo)致結(jié)腸蠕動障礙[20]。胃腸激素可調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌的蠕動，胃腸激素水平異?？芍苯訉?dǎo)致胃腸平滑肌收縮力降低，胃腸蠕動功能出現(xiàn)障礙。女性特殊的孕酮及其受體的異常表達，也解釋了女性便秘高發(fā)的原因。

4 神經(jīng)遞質(zhì)

胃腸道神經(jīng)作用于胃腸道平滑肌調(diào)節(jié)胃腸道運動，神經(jīng)遞質(zhì)作為中間介質(zhì)，可分為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)(如一氧化氮、生長抑素和血管活性腸肽)和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(如5-羥色胺、乙酰膽堿和P物質(zhì))。一氧化氮是人體腸道非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)，Tomita等[21]研究發(fā)現(xiàn)，增加的一氧化氮介導(dǎo)了非腎上腺素能、非膽堿能的抑制性神經(jīng)，導(dǎo)致了STC患者的結(jié)腸舒張功能障礙。與正常人結(jié)腸相比，STC患者對結(jié)腸中非腎上腺素能、非膽堿能抑制神經(jīng)介導(dǎo)的反應(yīng)顯著增加，而對P物質(zhì)、血管活性腸肽等肽能神經(jīng)的反應(yīng)減少，這可能與STC患者結(jié)腸運動受損有關(guān)[22]。Durnin等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與胃腸道運動受損的小鼠相比，Nos1基因(產(chǎn)一氧化氮基因)缺失小鼠結(jié)腸中的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸陽性/ADP、ATP和總嘌呤的誘發(fā)釋放增加，胃腸道運動增加，提示一氧化氮是通過抑制嘌呤神經(jīng)遞質(zhì)的釋放抑制胃腸道運動。有學(xué)者通過實驗發(fā)現(xiàn)，便秘模型大鼠結(jié)腸ICC數(shù)量及血清P物質(zhì)濃度均顯著降低，提示結(jié)腸ICC與血清P物質(zhì)均可能參與STC的發(fā)病過程[24]。Israelyan等[25]發(fā)現(xiàn)，便秘及重度抑郁癥患者出現(xiàn)編碼合成色氨酸羥化酶2的基因突變，而色氨酸羥化酶2是5-羥色胺生物合成的限速酶；進一步對具有類似突變的小鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)該突變可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺水平降低60%～80%，給予色氨酸羥化酶緩釋劑后，小鼠體內(nèi)5-羥色胺水平升高，胃腸動力和腸上皮生長均恢復(fù)正常。Das等[26]發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺受體激動劑可提高胃腸道平滑肌蠕動頻率，進而發(fā)揮治療便秘的作用。Wu等[27]實驗發(fā)現(xiàn)，用橙皮苷可以治療STC模型大鼠的胃腸功能障礙，主要機制是通過增加5-羥色胺受體4和細胞內(nèi)游離鈣離子水平，增強環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A途徑和磷酸化環(huán)腺苷酸效應(yīng)元件結(jié)合蛋白途徑中相關(guān)蛋白的表達，顯著改善STC模型大鼠胃腸道蠕動功能；另外，橙皮苷組大鼠結(jié)腸平滑肌細胞和神經(jīng)細胞均顯著增多，炎癥細胞浸潤顯著減少。STC患者體內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)水平的降低及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)水平的升高，可導(dǎo)致胃腸蠕動功能障礙，研究腸道神經(jīng)遞質(zhì)作用機制，并對其進行調(diào)節(jié)，對改善STC患者胃腸道運動功能藥物的研發(fā)有重要意義。

5 腸道菌群

腸道菌群從人出生開始就參與腸道發(fā)育和免疫系統(tǒng)建立，并參與多種生理功能(包括酵解食物、合成維生素及短鏈脂肪酸、轉(zhuǎn)運膽汁酸、抵御有害病原體侵襲、參與胃腸免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)上皮細胞代謝)，對維持胃腸道穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。宿主菌群失調(diào)已被證實是導(dǎo)致腸道功能紊亂的原因之一，對STC患者進行糞菌移植后，STC患者的臨床癥狀得到改善[28-29]。Ge等[30]搜集、分析了便秘捐贈者糞便中的腸道菌群，并將其移植到假無菌小鼠的體內(nèi)，觀察腸道運動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠糞便具有較低的顆粒頻率和含水量，胃腸道轉(zhuǎn)運時間延遲，結(jié)腸平滑肌自發(fā)收縮減弱；進一步研究發(fā)現(xiàn)，給予小鼠便秘供體微生物群后，腸道次級膽汁酸和短鏈脂肪酸均減少。提示便秘者腸道菌群可能引起微生物代謝產(chǎn)物的改變，從而影響腸道蠕動功能，臨床表現(xiàn)可因紊亂微生物群的恢復(fù)而改善。Zhuang等[31]給予便秘患者膳食纖維飲食后，發(fā)現(xiàn)富含丁酸的短鏈脂肪酸譜增加，脫硫弧菌(便秘患者體內(nèi)重要的內(nèi)毒素產(chǎn)生菌)生長受到抑制，最終胃腸道轉(zhuǎn)運加速，黏膜層增厚，這可能與短鏈脂肪酸通過觸發(fā)結(jié)腸激素的分泌和增強表達有關(guān)。糞菌移植通過改善STC患者腸道微生物菌群治療便秘，是便秘研究的熱點，但其安全性及來源尚需進一步研究。

6 精神心理

通過對美國國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查數(shù)據(jù)庫進行分析，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者比非抑郁癥患者慢性便秘發(fā)病率更高，同時慢性便秘患者也存在不同程度的抑郁表現(xiàn)[32]。Jiang等[33]通過問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，焦慮、抑郁與STC患者的心理生活質(zhì)量評分顯著相關(guān)。Chan等[34]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，便秘患者的焦慮和便秘評分較高。提示精神心理因素可能通過腸道神經(jīng)系統(tǒng)抑制結(jié)腸蠕動功能，使結(jié)腸轉(zhuǎn)運時間延長。Emmanuel等[35]發(fā)現(xiàn)，抑郁或焦慮的便秘患者直腸黏膜血流量及腸道神經(jīng)支配均出現(xiàn)異常，提示精神心理因素可能通過改變自主傳出神經(jīng)通路而影響結(jié)腸蠕動功能。Albiani等[36]對142例便秘患者生活質(zhì)量與便秘嚴重程度之間的關(guān)系進行研究，發(fā)現(xiàn)抑郁和焦慮是潛在的中間因素，且抑郁和焦慮癥狀的嚴重程度與便秘嚴重程度及精神心理健康生活質(zhì)量有直接關(guān)系。精神心理因素可能通過影響便秘患者的腸道神經(jīng)系統(tǒng)和腸黏膜血流量，或者通過引起激素或神經(jīng)遞質(zhì)水平異常，導(dǎo)致胃腸蠕動功能障礙。提示對于伴有抑郁、焦慮癥狀的便秘患者，適當?shù)木裥睦硎鑼?dǎo)和治療是非常有意義的。

7 腸道平滑肌

腸道平滑肌正常蠕動可推擠食物殘渣向遠端腸管移動，腸道平滑肌形態(tài)和功能異常則會導(dǎo)致結(jié)腸運動改變。便秘患者結(jié)腸集團運動的數(shù)量和時間均較正常人群低，可能與腸道平滑肌時間和空間上的不協(xié)調(diào)收縮有關(guān)。有學(xué)者通過對誘導(dǎo)便秘模型大鼠進行實驗，發(fā)現(xiàn)模型大鼠的平滑肌，尤其以內(nèi)環(huán)肌為代表的平滑肌顯著變薄,且見平滑肌細胞胞體萎縮、細胞間分離、排列紊亂；縱肌亦變薄，但較環(huán)肌變化輕[37]。有研究用免疫組織化學(xué)法對STC患者結(jié)腸平滑肌的收縮蛋白——肌動蛋白進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，STC患者結(jié)腸縱肌層、黏膜下肌層的α肌動蛋白數(shù)量均顯著減少，提示STC患者結(jié)腸收縮運動異?？赡芘c結(jié)腸平滑肌的收縮蛋白異常有關(guān)[38]。Li等[20]對STC患者乙狀結(jié)腸進行免疫組織化學(xué)染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸平滑肌呈空泡樣變性，且纖維粘連蛋白成分升高，固有肌外層伴隨著炎性纖維化，也影響腸收縮，進而導(dǎo)致便秘的發(fā)生。腸道平滑肌作為胃腸運動的效應(yīng)器，其空泡樣病理結(jié)構(gòu)改變，甚至消失，導(dǎo)致其收縮功能出現(xiàn)異常。因此，對便秘患者腸道平滑肌病理改變進行干預(yù)，可能有一定的臨床意義。

8 其 他

抗體介導(dǎo)的自身免疫是多種疾病的基礎(chǔ)，特別是在神經(jīng)系統(tǒng)中。Knowles等[39]在STC患者的血清中發(fā)現(xiàn)了抗神經(jīng)元抗體，提示某些自身免疫性疾病可能與STC發(fā)生有關(guān)。多發(fā)性硬化是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，Spear等[40]對自身免疫性腦脊髓炎小鼠多發(fā)性硬化模型的胃腸道運動功能進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦脊髓炎小鼠普遍存在胃腸道運動功能障礙的表現(xiàn)。Liu等[41]從STC患者切除的25個結(jié)腸標本中發(fā)現(xiàn)，20個(80%)樣本中的巨噬細胞數(shù)量顯著增加，且與miR-128表達下調(diào)有關(guān)；進一步研究證實，miR-128可能直接靶向腸上皮細胞p38α蛋白激酶，調(diào)節(jié)巨噬細胞集落刺激因子的表達；提示STC患者的巨噬細胞數(shù)量與miR-128表達呈負相關(guān)，這可能與胃腸動力受損有關(guān)。糖尿病患者胃腸道癥狀的主要并發(fā)癥是慢性便秘，有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者結(jié)腸中嘌呤能神經(jīng)遞質(zhì)/P2Y1/SK3(small-conductance Ca-activated K channels 3)信號通路上調(diào)，從而介導(dǎo)糖尿病引起的結(jié)腸慢傳輸[42]。另有研究發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物可導(dǎo)致胃腸道運動障礙，如氯氮平[43]。Yang等[44]用嗎啡聯(lián)合小劑量納洛酮給實驗家兔進行硬膜外麻醉，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，家兔胃腸道近端結(jié)腸ICC的胃腸運動受到抑制，體內(nèi)c-kit表達及ICC計數(shù)均顯著降低。Jalanka等[45]研究發(fā)現(xiàn)，鈹劑可在腸道中捕捉水分，增加糞便水分，緩解排便，改變便秘患者癥狀，這與鈹劑顯著影響便秘患者腸道內(nèi)微生物群的變化有關(guān)。多種繼發(fā)性疾病或藥物均可誘發(fā)便秘，也有多種藥物可以改善便秘癥狀，但仍需進一步研究。

9 小 結(jié)

STC作為一種慢性疾病，嚴重影響患者的身心健康。STC病因機制復(fù)雜，涉及社會、心理、繼發(fā)疾病和自身免疫問題等多種因素。目前的研究仍處于初步階段，主要著重于腸神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道ICC、激素及神經(jīng)遞質(zhì)等方面。由于結(jié)腸傳輸動力不足以及多種因素的異常改變，最終影響STC患者胃腸平滑肌的傳輸能力。目前的研究多集中于分子和基因水平，包括對腸神經(jīng)進行電刺激、自體神經(jīng)干細胞移植以及各種通道蛋白和神經(jīng)遞質(zhì)的基因調(diào)節(jié)等，雖在實驗中取得了一定進展，但應(yīng)用于臨床尚有一段距離，仍需要進一步研究。