冠狀動脈微循環(huán)障礙在射血分數(shù)保留的心力衰竭中的作用機制及治療進展

張劍春，楊寧，韓薇

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 a.心血管內科，b.心臟超聲室，哈爾濱 150001)

心力衰竭是由多種原因導致心臟泵功能受損，影響心臟正常收縮和(或)舒張的復雜臨床綜合征。2016年歐洲心臟病學會心力衰竭指南根據(jù)左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)將心力衰竭分為3類：射血分數(shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)(LVEF<40%)、射血分數(shù)中間值的心力衰竭(LVEF 40%～49%)和射血分數(shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)(LVEF≥50%)[1]。近年來HFpEF的發(fā)病率持續(xù)上升，約占所有心力衰竭的一半[2]，其死亡率和再住院率與HFrEF相似[3-4]。目前，對HFrEF治療有效的藥物并未在HFpEF的治療中獲益，因此，大量隨機對照試驗針對HFpEF潛在的發(fā)病機制進行相關研究，以期獲得治療HFpEF的有效方法。研究表明，HFpEF可能是一種微血管疾病[5]。在HFpEF的多種合并癥共同作用下，冠狀動脈微循環(huán)障礙(coronary microcirculation dysfunction，CMD)參與HFpEF的發(fā)生、發(fā)展，并顯著影響HFpEF的預后。研究發(fā)現(xiàn)，CMD參與導致的舒張功能障礙預測HFpEF住院風險增加5倍以上[6]。目前已經開展了針對CMD為靶點治療HFpEF的研究?，F(xiàn)就CMD在HFpEF中的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 CMD參與HFpEF的發(fā)生、發(fā)展

HFpEF是一個高度復雜的系統(tǒng)綜合征，主要見于伴有合并癥的老年人(年齡>60歲)，如合并代謝性疾病(如糖尿病、肥胖)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、高血壓、冠心病、腎臟疾病、貧血、阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)等，但單純的合并癥條件不能解釋HFpEF的病理生理機制[5,7]。HFpEF患者的癥狀與左心室舒張功能不全的嚴重程度有關，而左心室舒張功能不全又是血管改變的結果[8]。目前研究認為，CMD在HFpEF的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

1.1CMD與代謝性疾病 糖尿病是HFpEF的危險因素之一，與HFrEF相比，HFpEF伴糖尿病的患者中微血管疾病更常見，且與左心室重塑、生活質量下降和類似的不良結局密切相關。研究認為，HFpEF可能是糖尿病患者微血管病變的臨床表現(xiàn)[9]。TOPCAT試驗顯示，在糖尿病合并HFpEF的患者中，存在微血管并發(fā)癥組較不存在微血管并發(fā)癥組出現(xiàn)不良心血管結局的風險增加[10]。肥胖引發(fā)全身炎癥，在這一過程中脂肪組織，特別是內臟脂肪被巨噬細胞浸潤，巨噬細胞釋放促炎細胞因子，刺激心肌纖維化和冠狀動脈微血管內皮功能障礙[11]。HFpEF患者中70%～80%為肥胖患者，Tsujimoto和Kajio等[12]研究發(fā)現(xiàn)，腹型肥胖HFpEF患者的全因死亡率明顯高于非腹型肥胖患者。

1.2CMD與COPD COPD常伴有心力衰竭，與HFrEF相比，COPD更常見于HFpEF。COPD可引起左心室舒張功能障礙。缺氧和(或)COPD的治療藥物(如β2受體激動劑和茶堿)引起的心動過速縮短了心臟舒張充盈期。此外，由COPD慢性炎癥引起的CMD、心肌細胞僵硬和間質纖維化均會導致左心室舒張功能障礙。來自JASPER登記處的一項研究顯示，COPD與HFpEF住院患者的不良預后相關[13]。

1.3CMD與高血壓 在HFpEF患者中50%～70%患有高血壓，與HFrEF相比，高血壓更常見于HFpEF[14]。高血壓導致心臟結構、功能改變和血管功能障礙，其促炎癥作用引起內皮功能障礙，導致微血管功能受損，并通過肌聯(lián)蛋白Titin的低磷酸化作用和膠原沉積增加使心肌細胞變硬，最終導致左心室功能障礙和HFpEF。

1.4CMD與冠心病 冠心病是HFpEF患者常見的合并癥之一，一項薈萃分析總結了現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，估計在HFpEF患者中冠心病的患病率為45.6%[15]。急性和慢性缺血可對心肌造成直接損傷，導致心肌重塑和瘢痕形成，從而導致收縮和舒張功能不全。冠心病同樣能產生促炎癥反應導致內皮功能障礙，影響血管功能，與CMD密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，冠心病與HFpEF死亡率增加和心室功能惡化有關，但行冠狀動脈血運重建可能維持心功能和改善預后[16]。

1.5CMD與腎臟疾病 HFpEF和腎功能不全均有左心室重量增加、右心室功能障礙和腎靜脈充血的特征。HFpEF合并慢性腎臟病是一種高危表型，其預后較單純HFpEF差[17]。RELAX試驗顯示，HFpEF受試者中的腎功能不全組表現(xiàn)出更嚴重的心功能紊亂、氧化應激增加，內皮素-1水平明顯高于非腎功能不全組[18]。內皮素-1是一種有效的血管收縮劑，通常由一氧化氮(nitric oxide，NO)下調。慢性腎臟病可以通過全身炎癥引起內皮功能障礙，促進HFpEF的進展。

1.6CMD與貧血 貧血是HFpEF的常見合并癥，也是HFpEF發(fā)展的獨立危險因素，與慢性腎臟病密切相關。HFpEF與合并癥的系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)可以加重貧血，并影響微血管功能。由于紅細胞可以調節(jié)微血管張力，貧血也可以直接影響微血管功能。貧血時低水平的紅細胞模擬了CMD的情況，活性氧類增加，NO減少，從而導致真正的CMD和心肌細胞損傷，最終導致HFpEF的進展[19]。

1.7CMD與OSA HFpEF患者中OSA的患病率明顯高于普通人群，并影響HFpEF的進展。OSA患者血漿亞硝酸鹽濃度較低，內皮介導的血管舒張功能減弱。OSA激活炎癥途徑，導致內皮損傷，影響微血管功能。浸潤的炎癥細胞激活促纖維化轉化生長因子-β，使細胞外基質沉積增加，導致心肌纖維化和左心室舒張功能惡化。有研究顯示，與輕度或無OSA 的患者相比，舒張功能障礙更常見于中重度OSA患者[20]。綜上所述，CMD在合并癥的共同作用下參與HFpEF的發(fā)生、發(fā)展過程。

2 HFpEF發(fā)生CMD的病理機制

有研究顯示，HFpEF患者的結構、功能和信號轉導的異常改變是HFpEF發(fā)生發(fā)展的基礎，在HFpEF的左心室重構、左心室舒張功能不全中發(fā)揮重要作用[21]。心肌細胞肥大、微血管稀疏和間質纖維化是HFpEF重要的結構改變，而功能改變包括心肌不完全松弛和心肌細胞硬度增加。異常的心肌細胞信號轉導包括內皮細胞高表達黏附分子；炎癥細胞分泌大量促纖維化的轉化生長因子-β；氧化應激反應增加，使硝基酪氨酸含量增加，下調環(huán)鳥苷酸(cyclic guanylic acid，cGMP)-蛋白激酶G下游效應等過程。微血管病變在HFpEF患者的結構、功能和信號轉導中起重要作用，其中，微血管內皮功能障礙、微血管稀疏及微血管缺血是HFpEF綜合征中最受關注的微血管病變。HFpEF常伴有多種合并癥，其合并癥的促炎癥狀態(tài)引起微血管內皮炎癥，導致微血管內皮功能障礙、微血管稀疏和心肌纖維化[22]。CMD在HFpEF中發(fā)揮的病理生理作用具體總結為以下幾個方面。

2.1微血管炎導致微血管內皮功能障礙 HFpEF合并癥可誘發(fā)全身促炎癥狀態(tài)，HFpEF患者的血管細胞黏附分子表達上調，有利于炎癥細胞的浸潤。研究顯示，HFpEF合并癥的系統(tǒng)性炎癥導致冠狀動脈微血管內皮炎癥，內皮功能異常，進而降低鄰近心肌細胞NO的生物利用度、cGMP含量和蛋白激酶G活性[3,21，23]。低蛋白激酶G活性可促進心肌細胞肥大進展，誘導左心室向心性重構；通過巨大的細胞骨架蛋白Titin的低磷酸化作用使心肌細胞僵硬。冠狀動脈微血管內皮炎癥使微血管床對乙酰膽堿的舒張反應減弱，影響左心室舒張功能[21]。內皮細胞轉化為成纖維細胞(即“內皮-間充質轉化”)使左心室纖維化，導致心肌和血管僵硬[2,23]。有研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF心肌重構是由內皮細胞活化驅動的結果[24]。PROMIS-HFpEF試驗顯示，在沒有明顯冠狀動脈狹窄的情況下，HFpEF中CMD的患病率高達75%，且CMD與內皮功能障礙及心力衰竭嚴重程度的標志物(N端腦鈉肽前體和右心室功能障礙)相關[25]。向心性左心室重構、內皮-間充質轉化纖維化、心肌和血管僵硬等改變均會導致心肌舒張功能障礙，從而引起 HFpEF的發(fā)生、發(fā)展。可見，系統(tǒng)性炎癥影響微血管內皮功能并在HFpEF發(fā)展過程中起重要作用。

2.2微血管炎導致微血管稀疏 微血管稀疏常見于HFpEF的合并癥，是HFpEF發(fā)展過程中重要的病理特征。冠狀動脈微血管稀疏通過影響心肌最大血流、心肌供氧和能量供給，從而最終影響左心舒張功能和導致全心衰竭[26]。Mohammed等[22]對124例HFpEF患者與104例非心臟性死亡、無心力衰竭診斷的對照組分別進行尸檢，發(fā)現(xiàn)HFpEF患者的心肌肥厚、微血管稀疏、心肌纖維化程度明顯高于對照組，而微血管稀疏與心肌纖維化呈負相關，兩者均不受心外膜冠狀動脈狹窄嚴重程度的影響。微血管稀疏意味著血管破壞和再生之間的不平衡，HFpEF患者微血管稀疏可能的機制是微血管生成減少：①合并癥引起的全身促炎癥狀態(tài)通過降低NO的生物利用度或減少NO的生成導致血管生長因子的表達下調；②基質金屬蛋白酶和血管緊張素抑制血管生成；③由于冠狀動脈內血流壓力降低和血流不穩(wěn)定，對血管生成的機械刺激減少[27]。微血管稀疏可能會影響應激時的氧傳遞，限制左心室收縮和舒張儲備功能[28]。有研究提出，單純的微血管稀疏和心肌纖維化(包括限制冠狀動脈血流儲備的血管周圍纖維化)即可導致HFpEF左心室舒張功能障礙和心臟儲備功能損害[29]。

2.3微血管缺血 微血管內皮功能障礙與微血管稀疏相關，兩者均可能限制反應性充血時的冠狀動脈血流，導致心血管疾病的慢性缺血。冠狀動脈微血管缺血引起的反復微血管梗死導致彌漫性心肌纖維化、左心室僵硬增加和心室舒張功能障礙。冠狀動脈微血管缺血、心肌細胞損傷和僵硬可能是HFpEF病理生理學的重要因素[3,11]。Taqueti等[30]對201例無明顯冠狀動脈狹窄患者進行的一項前瞻性研究中，隨訪中位數(shù)4.1年，108例患者的心肌灌注儲備降低(<2.0)，且心肌灌注儲備降低與舒張功能障礙、不良事件(尤其是HFpEF住院)獨立相關；CMD與HFpEF的不良事件風險顯著增加相關?？梢?，冠狀動脈微血管缺血在HFpEF中起重要作用。

3 針對CMD的HFpEF的治療

舒張性心力衰竭專家共識提出，目前尚未發(fā)現(xiàn)對舒張性心力衰竭治療有效的藥物[31]。對HFrEF治療有效的血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑等藥物并不能改善HFpEF患者的預后[31]。隨著CMD在HFpEF發(fā)病機制中認識的提高，CMD已被作為重要的治療靶點進行臨床試驗及研究。此外，HFpEF合并癥常通過CMD促進HFpEF的功能障礙和重塑影響其預后，應積極治療。

3.1抗炎藥物

3.1.1他汀類藥物 合并癥引起的系統(tǒng)性炎癥可引起CMD，針對炎癥途徑、免疫調節(jié)細胞因子等抗炎藥物在高血壓HFpEF動物模型中顯示出良好的效果[32]。有研究認為，他汀類藥物具有抗炎、減少氧自由基的產生及提高NO的生物利用度等作用，對HFpEF可能是有益的[11,33]。但GISSI-HF試驗的分析表明，瑞舒伐他汀對射血分數(shù)>40%的心力衰竭患者沒有益處[34]。

3.1.2磷酸二酯酶-5抑制劑 選擇性磷酸二酯酶-5抑制劑西地那非是一種炎癥靶向藥物，能抑制cGMP的分解、上調cGMP活性，從而增強NO的舒張作用，促進血管平滑肌的松弛，因此被認為可以改善HFpEF患者的舒張功能障礙。但一項多中心的雙盲隨機試驗發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，HFpEF患者在服用西地那非24周時運動能力和臨床狀況并沒有顯著改善[35]。因此，2017年更新的心力衰竭治療指南不推薦磷酸二酯酶-5抑制劑用于HFpEF的治療[36]。

3.2硝酸酯類藥物 在HFpEF中，硝酸酯類藥物可以增加外周靜脈容量，降低心室前負荷和左心室充盈壓，并可提高運動能力。在分子水平上，硝酸酯類藥物通過激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，增加cGMP合成、激活蛋白激酶G，導致血管舒張。然而，NEAT-HFpEF試驗未能證明單硝酸異山梨酯對活動受限的HFpEF患者運動耐力產生有益影響[37]。盡管硝酸酯類藥物可以改善內皮功能，但長期使用長效硝酸酯類藥物治療反而增加氧化應激和局部內皮素激活，從而加重內皮功能障礙[38]。因此，2017年心力衰竭治療指南不推薦常規(guī)使用硝酸酯類藥物，但可用于HFpEF合并冠心病的患者，以緩解癥狀[36]。

3.3雷諾嗪 雷諾嗪目前被用作抗心絞痛藥物，尤其是緩解CMD患者的胸痛癥狀。雷諾嗪主要通過選擇性抑制晚鈉電流，改善左心室舒張功能，被認為在HFpEF治療中起重要作用[39]。有動物實驗表明，長期應用雷諾嗪可以減輕HFpEF模型(高鹽飲食大鼠)的舒張功能障礙和不良心肌重構[40]。但一項小型單中心雙盲隨機試驗顯示，雷諾嗪可以改善部分血流動力學參數(shù)，但松弛參數(shù)并沒有改善[41]。

3.4其他治療 HFpEF受非心血管病的影響較大，因此應盡早篩查患者的心血管和非心血管合并癥，并進行相應干預措施以改善患者生活質量。ALLHAT試驗顯示，高體質指數(shù)是HFpEF發(fā)展的最強預測因子[42]，減輕體重和減少中心性肥胖可以預防左心室舒張功能不全和最終發(fā)展為HFpEF[24]。有間接證據(jù)表明，控制高血壓對HFpEF患者的治療至關重要，通常主要是控制收縮壓[43]。舒張性心力衰竭專家共識推薦HFpEF高血壓控制目標血壓<130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。此外，還應積極治療糖尿病和控制血糖，控制心房顫動心率和節(jié)律[31]。

4 小 結

CMD可能是“前HFpEF”綜合征，在HFpEF的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，并與HFpEF的預后密切相關。目前尚未發(fā)現(xiàn)HFpEF成熟的治療藥物，靶向CMD可能是治療HFpEF的有效方法，但仍需進行更大規(guī)模的隨機臨床試驗并進一步的深入研究。因此，了解HFpEF中與CMD相關的因素，有助于深入了解HFpEF的發(fā)病機制，完善CMD在HFpEF中藥物治療設計的臨床試驗。對于HFpEF，目前主要的工作是預防和早期診斷HFpEF。早期發(fā)現(xiàn)CMD并進行有效的干預治療，預防其進展為HFpEF，在處理社會公共衛(wèi)生問題中具有重要意義。