PI3K/Akt/mTOR信號通路穩(wěn)態(tài)與心血管疾病的研究進(jìn)展

李悅，李夢杰，張蕾，周明學(xué)，李思耐，劉衛(wèi)紅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院北京市中醫(yī)研究所，北京100010)

近年來，組織穩(wěn)態(tài)失衡致病的作用與機(jī)制受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注。當(dāng)人體處于健康狀態(tài)時(shí)，機(jī)體免疫系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及各個(gè)器官協(xié)調(diào)運(yùn)轉(zhuǎn)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定。當(dāng)機(jī)體遭受各種內(nèi)外致病因素的刺激與干擾時(shí)，多種信號通路產(chǎn)生過度應(yīng)激或過度抑制，組織穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致各類疾病的發(fā)生，這也是多種人類疾病發(fā)生的共同病理基礎(chǔ)，包括心血管疾病。目前，心血管疾病已成為全球重大的公共衛(wèi)生問題，發(fā)病率及致死率極高，嚴(yán)重威脅人類生命健康。因此，深入研究心血管疾病的機(jī)制、提高心血管疾病的診療水平以及探索維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)方式成為學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)[1]。有研究證明，磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了多種生物學(xué)功能的調(diào)控，在人體各類疾病[2-5]，尤其是心血管疾病發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[6]。現(xiàn)就PI3K/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路穩(wěn)態(tài)與心血管疾病的研究進(jìn)展予以綜述。

1 PI3K/Akt/mTOR信號通路的組成與功能

1.1PI3K 作為PI3K/Akt/mTOR信號通路的始動(dòng)因子，根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能不同PI3K可分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型三類，其中最受關(guān)注的為Ⅰ類PI3K[7]。PI3K是由調(diào)節(jié)亞基(p85)和催化亞基(p110)組成的異二聚體脂質(zhì)激酶，具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性和磷脂酰肌醇激酶雙重活性[8-10]。其中，PIK3調(diào)節(jié)亞基(phosphoinositide-3-kinase regulatory subunit，PIK3R)1、PIK3R2和PIK3R3分別編碼p85α、p85β和p85γ調(diào)節(jié)亞基；催化同工型p110α、p110β和p110δ分別是PIK3催化亞基(phosphoinositide-3-kinase,catalytic subunit，PIK3C)A、PIK3CB和PIK3CD的產(chǎn)物[11-12]。研究表明，聯(lián)合敲除p85α、p50α和p55以及定點(diǎn)突變失活p110δ(p110δD910A)，可導(dǎo)致B細(xì)胞發(fā)育嚴(yán)重受阻[13-14]。當(dāng)配體與膜受體結(jié)合后，受體激活p85并招募p110，進(jìn)而催化膜內(nèi)表面的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸，磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸作為第二信使，激活A(yù)kt和3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶(3-phosphoinositide-dependent protein kinase，PDK)1[15-16]，從而進(jìn)行下一步的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

1.2Akt 作為PI3K/Akt/mTOR信號通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)樞紐和重要的下游靶蛋白，Akt是一種具有廣泛底物的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[17-18]。Akt對細(xì)胞的生長、增殖、遷移、存活以及糖代謝等有重要的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作用[19]。Akt家族包括Akt1、Akt2和Akt3三個(gè)高度保守的亞型，三者雖具有高度的序列同源性，但功能各異[20-21]。其中，Akt1具有促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活的作用；Akt2主要參與胰島素對糖類物質(zhì)代謝的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)；Akt3對細(xì)胞大小及數(shù)目起重要的調(diào)控作用[22-24]。Akt的PH結(jié)構(gòu)域與PI3K的產(chǎn)物磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸結(jié)合可引起Akt構(gòu)象變化，而細(xì)胞內(nèi)的PDK1和PDK2可以結(jié)合到Akt上，使Akt蘇氨酸308和絲氨酸473的磷酸化位點(diǎn)磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致Akt的激活，其中蘇氨酸308能被PDK1磷酸化，而絲氨酸473則被PDK2激酶磷酸化[25]。激活后的Akt再次被轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)，繼續(xù)靶向調(diào)控下游信號分子，通過磷酸化多種酶、激酶和轉(zhuǎn)錄因子[如mTOR、細(xì)胞周期蛋白D1、核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)]等發(fā)揮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)功能[26-27]。

1.3mTOR mTOR不僅是PI3K/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)物質(zhì)，還是該通路的能量代謝控制中心及免疫調(diào)節(jié)劑[28]。作為下游重要的調(diào)控分子，mTOR是所有真核生物中高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶[29]，屬于PI3K相關(guān)激酶家族[30]。其C端的催化結(jié)構(gòu)域與PI3K的催化結(jié)構(gòu)域高度同源，這種高度同源性在一定程度上解釋了靶向PI3K化合物對mTOR的交叉抑制作用，雖然具有這種序列同源性，但實(shí)際上mTOR僅作為蛋白激酶發(fā)揮作用[31]。mTOR存在兩種不同的復(fù)合物，即mTOR復(fù)合物(mammalian target of rapamycin complex，mTORC)1和mTORC2。mTORC1由mTOR/Raptor/mLST8/RAS40/FKBP38組成，對雷帕霉素及其衍生物(雷帕洛斯)敏感；mTOR2包含mTOR/Rictor/mLST8/SIN/Protor，對雷帕霉素顯示出耐受特性[32-33]。mTOR激活后可調(diào)節(jié)下游真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白和核糖體S6激酶1兩種蛋白，起到監(jiān)測外部環(huán)境變化、細(xì)胞能量水平、氧含量、有絲分裂信號等多種作用，同時(shí)調(diào)控細(xì)胞的生長、增殖，促進(jìn)合成代謝和能量的儲(chǔ)存利用[34]。

綜上，PI3K/Akt/mTOR信號通路在多水平、多靶點(diǎn)共同調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡，在組織穩(wěn)態(tài)調(diào)控方面，尤其在心血管疾病生理過程中發(fā)揮重要作用[35]。人類經(jīng)過億萬年的不斷進(jìn)化，之所以能夠適應(yīng)不斷變換的外界環(huán)境而生存，機(jī)體的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)起到了不可替代的作用。機(jī)體內(nèi)各項(xiàng)理化因素保持動(dòng)態(tài)平衡，各系統(tǒng)有序運(yùn)行，并與外界環(huán)境保持正常的相互作用，組織形態(tài)、功能、能量代謝維持在相對穩(wěn)定的狀態(tài)，人體則可免受疾病困擾。在此復(fù)雜過程中，PI3K/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的重要調(diào)控作用不容忽視，值得深入研究。

2 PI3K/Akt/mTOR信號通路與心血管疾病

心血管疾病是全球死亡的主要原因之一[36-37]。2013年，心血管疾病在全球造成約1 700萬人死亡，且多集中于低收入和中等收入國家[38-39]。我國流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，心血管疾病居中國居民死亡原因的第一位，預(yù)計(jì)未來10年心血管疾病患病人數(shù)仍將快速增加[40]。目前，心血管疾病的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日漸加重，已成為我國面臨的重大公共衛(wèi)生問題。因此，深入探索心血管疾病的發(fā)病機(jī)制，提高心血管疾病的診療水平顯得尤為重要[41-42]。

PI3K/Akt/mTOR信號通路參與了多種心肌細(xì)胞的病理生理過程，在維持心血管穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用。Wu等[43]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，對47種靶向心力衰竭的相關(guān)蛋白進(jìn)行了途徑富集分析，結(jié)果顯示，PI3K/Akt/mTOR信號通路通過氧輸送、葡萄糖利用和線粒體生物發(fā)生等在心肌能量代謝過程中發(fā)揮重要作用，進(jìn)而影響心臟功能。PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活還可以減少炎癥因子的釋放和細(xì)胞凋亡，減輕大鼠心肌缺血再灌注導(dǎo)致的心肌損傷[44]。可見，PI3K/Akt/mTOR通路與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

2.1PI3K與心血管疾病的關(guān)系 PI3K作為脂質(zhì)激酶家族一員，在細(xì)胞的生長、存活和運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮重要作用[17,45]，其中Ⅰ型PI3Kα對心臟發(fā)育和成年心臟生理至關(guān)重要，可調(diào)控心肌細(xì)胞大小、心臟的生理性生長[46]以及整體心臟大小等[47]。在心肌細(xì)胞中，PI3K是響應(yīng)胰島素作用的主要調(diào)節(jié)因子，對胰島素或胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)反應(yīng)最敏感。胰島素可通過強(qiáng)烈激活PI3K及其下游效應(yīng)因子Akt的表達(dá)，促使凋亡蛋白磷酸化、失活，保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[48]。胰島素/PI3Kα信號通路激活可導(dǎo)致相關(guān)心肌細(xì)胞的病理生理變化，包括心肌肥厚以及心臟收縮力增加等[49]。心肌細(xì)胞收縮是由電壓依賴性L型鈣離子通道的內(nèi)向鈣離子電流啟動(dòng)，PI3K中的p110α可調(diào)控心肌細(xì)胞的L型鈣離子通道[50]。研究證實(shí)，PI3Kα選擇性參與了胰島素的正性肌力作用，其活性增加可能通過維持心臟中的脂肪酸氧化和Akt活化，保護(hù)心臟免受慢性心肌梗死后功能障礙的影響；若PI3Kα基因敲除，則會(huì)損害成年小鼠心肌細(xì)胞胰島素信號的正常傳導(dǎo)，導(dǎo)致心肌收縮功能障礙和心功能惡化[51]。此外，p110α還可通過rAAV6-caPI3改善小鼠心肌重構(gòu)功能，增強(qiáng)其抗氧化能力[52]，且p110α活性的增加對壓力超負(fù)荷模型小鼠的心臟功能和抗心肌纖維化均具有良性調(diào)控作用[53]。以上研究表明，增強(qiáng)p110α活性可以延遲或預(yù)防心臟病的發(fā)展，同時(shí)這也可能是一種通過運(yùn)動(dòng)方式誘導(dǎo)心臟保護(hù)作用的調(diào)節(jié)機(jī)制。動(dòng)脈粥樣硬化作為一種慢性疾病，由于大量白細(xì)胞浸潤、動(dòng)脈壁增厚以及脂肪斑塊形成，最終會(huì)引發(fā)血栓形成和心肌梗死等。研究證實(shí)，Ⅰ型PI3K的亞型PI3Kγ在心血管損傷相關(guān)的炎癥反應(yīng)中起重要作用，PI3Kγ的表達(dá)水平在動(dòng)脈粥樣硬化患者和小鼠模型中均上調(diào)[54]。此外，PI3Kγ引起的白細(xì)胞浸潤還是壓力超負(fù)荷引起心臟適應(yīng)性不良重構(gòu)的主要決定因素，表達(dá)無催化活性的PI3Kγ或接受PI3Kγ選擇性抑制的小鼠，在橫向主動(dòng)脈縮窄術(shù)后16周內(nèi)，心肌纖維化程度減輕并保留了部分心臟功能[55]。同時(shí)，心肌細(xì)胞中的PI3Kγ還可通過相關(guān)蛋白和脂質(zhì)激酶功能影響β-腎上腺素能受體，進(jìn)而抵消PI3Kα發(fā)揮的正性肌力作用[56]。由此認(rèn)為，未來PI3K基因療法或可應(yīng)用于緩解心臟功能障礙、維持心血管穩(wěn)態(tài)的治療。

2.2Akt與心血管疾病的關(guān)系 作為PI3K/Akt/mTOR信號通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中樞，Akt對下游靶標(biāo)的調(diào)控作用決定了其在心血管疾病中的生理功能，包括細(xì)胞存活、生長、增殖、血管生成、血管舒張以及細(xì)胞代謝等[26,57-59]。血管平滑肌細(xì)胞凋亡可能會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定和破裂，進(jìn)而導(dǎo)致心肌梗死、腦卒中和猝死等。研究證實(shí)，Akt可通過IGF-1受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在平滑肌細(xì)胞凋亡中起作用，IGF-1表達(dá)下調(diào)使Akt下游靶標(biāo)中的叉頭框蛋白3a和糖原合成酶激酶3磷酸化失調(diào)，進(jìn)而引起血管平滑肌細(xì)胞凋亡[60]。在生長初期，Akt激活可增加心臟血管生成和心肌細(xì)胞凋亡，但隨著機(jī)體生長、發(fā)育以及各種理化因素的誘導(dǎo)刺激，Akt活性增強(qiáng)可能引起心肌肥厚甚至心力衰竭等。有研究發(fā)現(xiàn)，在Akt轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，過表達(dá)的Akt可能會(huì)使心肌細(xì)胞體積變大，并在一定程度增加心肌細(xì)胞收縮性[61]。且上調(diào)心肌中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4也可激活A(yù)kt-mTOR和NF-κB信號通路，引起心臟重構(gòu)[62]。此外，心臟Akt也可由miRNA間接調(diào)控，上調(diào)miR-214的表達(dá)可降低PI3K/Akt/mTOR水平，進(jìn)而緩解由缺氧引起的心肌細(xì)胞凋亡和自噬[31]。同時(shí)，Akt1也是肺血管重構(gòu)和肺動(dòng)脈高壓發(fā)展的重要信號分子[63]。雖然目前關(guān)于Akt的大多數(shù)研究集中于癌癥領(lǐng)域，但心血管疾病的某些病理狀況與癌癥相似，未來應(yīng)開展更多的研究，進(jìn)一步了解Akt在心血管疾病中的作用。

2.3mTOR與心血管疾病的關(guān)系 在心血管系統(tǒng)中，mTOR同樣參與了心臟的多種生理、病理過程。目前的研究顯示，mTOR已成為心血管胚胎發(fā)育、體內(nèi)穩(wěn)態(tài)以及適應(yīng)壓力的重要調(diào)節(jié)劑，其中mTORC1和mTORC2對早期心臟結(jié)構(gòu)的維持、心血管的生長以及血管完整性至關(guān)重要[64-65]。同時(shí)，mTORC1和mTORC2也是使心臟適應(yīng)機(jī)械壓力、促進(jìn)代償性肥大以及限制心肌細(xì)胞死亡所必需的調(diào)控因子。研究表明，心臟特異性mTOR基因缺失的小鼠患有擴(kuò)張型心肌病、心力衰竭和代謝紊亂等疾病[66]，具體表現(xiàn)為肌節(jié)紊亂、凋亡、自噬以及線粒體功能障礙等[67]。Mazelin等[68]發(fā)現(xiàn)，心臟生長早期mTOR基因缺失的小鼠具有心肌細(xì)胞生長缺陷、心臟擴(kuò)張、纖維化、細(xì)胞凋亡和心力衰竭等病理表現(xiàn)，并于3周后死亡，而凋亡與p53及錨蛋白重復(fù)域1積累有關(guān)；另外，這些小鼠還表現(xiàn)出c-Jun氨基端激酶激活、缺氧誘導(dǎo)因子1α下調(diào)和心臟肌紅蛋白水平降低等，這些均表明產(chǎn)后早期心肌中的mTOR是心肌細(xì)胞生長以及維持氧氣供應(yīng)必需的因子。但心肌mTOR在慢性應(yīng)激過程中的活化也顯示出多種不良作用，如促進(jìn)病理性肥大、錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)積累以及能量應(yīng)激[69]。抑制mTOR活化，在各種促肥厚性疾病中均顯示出有益作用[70]。在橫向主動(dòng)脈縮窄術(shù)后心肌肥大的小鼠模型中，mTOR特異性抑制劑雷帕霉素可改善失代償性心肌肥大小鼠的左心室收縮末期尺寸和射血分?jǐn)?shù)；同時(shí)，雷帕霉素還改變了某些胎兒基因的表達(dá)，部分逆轉(zhuǎn)了α-肌球蛋白重鏈和肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子-腺苷三磷酸酶的改變[71]。另外，Akt-mTOR軸在離心性肥大中起關(guān)鍵作用，mTOR活性定量地確定了離心性肥大進(jìn)展的速率[72]。越來越多的證據(jù)表明，mTOR還可調(diào)節(jié)心臟能量缺乏以及對缺血的適應(yīng)，介導(dǎo)心肌缺血期間的心肌細(xì)胞反應(yīng)，這是細(xì)胞存活的重要決定因素[67,73-74]。同時(shí)，心臟mTORC1活化也會(huì)加速由代謝紊亂(如糖尿病和肥胖癥)引起的心臟疾病的發(fā)展進(jìn)程。在肥胖小鼠中，mTOR激活、自噬體形成減少、心功能降低，而給予雷帕霉素可以在一定程度上減輕對應(yīng)的心肌損傷[75]。不僅如此，多種不同的纖維化刺激也會(huì)導(dǎo)致心臟成纖維細(xì)胞中的mTOR活化，在這種情況下，mTOR表達(dá)上調(diào)與膠原蛋白合成、成纖維細(xì)胞增殖以及成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞等過程密切相關(guān)[76]。Lian等[77]發(fā)現(xiàn)，mTOR具有介導(dǎo)肝素結(jié)合性表皮生長因子誘導(dǎo)心肌纖維化的作用，在過表達(dá)肝素結(jié)合性表皮生長因子轉(zhuǎn)基因小鼠的心臟中，心臟成纖維細(xì)胞中Akt和mTOR的磷酸化水平均被上調(diào)，小鼠出現(xiàn)心臟收縮功能障礙、心肌纖維化以及射血分?jǐn)?shù)降低等病理表現(xiàn)；此外，在肝素結(jié)合性表皮生長因子培養(yǎng)的心臟成纖維細(xì)胞中，Akt-mTOR活化與膠原蛋白合成及成纖維細(xì)胞增殖相關(guān)。總之，mTOR同時(shí)發(fā)揮適應(yīng)性和適應(yīng)不良性的功能。因此，探索雙重功能的潛在機(jī)制，找到高度選擇性和安全的mTOR調(diào)節(jié)劑，并應(yīng)用于心血管疾病的治療可能成為未來的研究熱點(diǎn)。

3 PI3K/Akt/mTOR信號通路與臨床藥物應(yīng)用

3.1抑制劑 近年來，PI3K/Akt/mTOR抑制劑已被證明在心血管疾病治療方面具有良好的應(yīng)用前景和潛力[78-80]。雖然PI3K第一代化合物(如Wortmannin和LY294002)因某些不良脫靶作用，在使用上受到限制，但研究從未停止[81]。Jin等[82]比較了在栓塞性腦卒中自發(fā)性高血壓大鼠模型中單獨(dú)應(yīng)用PI3Kγ選擇性抑制劑AS605240與AS605240聯(lián)合溶栓治療對神經(jīng)血管的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AS605240聯(lián)合溶栓治療可將溶栓治療窗口延長至缺血性腦卒中后6 h；AS605240通過抑制PI3Kγ活性顯著抑制了大腦中動(dòng)脈閉塞引起的循環(huán)血小板活化和血小板白細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞)聚集，進(jìn)而減輕了微血管損傷程度。其他PI3K抑制劑(TGX-221[10]、AZD6482[83]、TG100-115[84]等)也顯示出一定的有益作用。Akt活性在細(xì)胞存活中起著至關(guān)重要的作用，MK-2206作為Akt變構(gòu)抑制劑，已在臨床試驗(yàn)中用作抗癌藥物[85-86]，但具體作用機(jī)制目前尚不明確。研究表明，向細(xì)胞培養(yǎng)基中添加MK-2206可導(dǎo)致細(xì)胞增殖和細(xì)胞活力的降低[87-89]。Bjune等[90]發(fā)現(xiàn)，Akt抑制劑MK-2206可誘導(dǎo)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白水解，促進(jìn)低密度脂蛋白受體的表達(dá)和低密度脂蛋白的攝取，同時(shí)增強(qiáng)他汀類藥物對低密度脂蛋白受體和低密度脂蛋白的吸收作用。這說明在心血管疾病治療方面，Akt抑制劑可能作為一種潛在的降低膽固醇藥物應(yīng)用于臨床實(shí)踐。此外，雷帕霉素作為一種有效的特異性mTOR抑制劑[91]，在心血管疾病治療方面也具有重要的調(diào)控作用[92]，尤其在抗動(dòng)脈粥樣硬化方面，在一定程度上可以改善血脂異常的情況[93]。另有研究表明，雷帕霉素還可以有效促進(jìn)小鼠胚胎干細(xì)胞分化[94]，減輕腎移植患者的左心室肥大程度[95]，并通過誘導(dǎo)和促進(jìn)細(xì)胞自噬[96]，減少衰老相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)，維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而提高健康水平[97]。以上研究表明，雖然靶點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制以及臨床依據(jù)尚不明確，但以PI3K/Akt/mTOR為靶點(diǎn)的藥物可能代表了一種心臟保護(hù)的治療策略。

3.2中醫(yī)中藥 隨著自然科學(xué)的不斷發(fā)展和中西文化的進(jìn)一步交流，中醫(yī)與西醫(yī)的結(jié)合已成必然。越來越多的證據(jù)表明，中醫(yī)藥在治療心血管疾病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢[98-99]。近年研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可以抑制一氧化氮合酶、環(huán)加氧酶2、NF-κB和PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活，進(jìn)而改善脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥大鼠的心臟功能；同時(shí)，在脂多糖刺激的H9c2細(xì)胞中使用活性氧類清除劑——乙?；?L-半胱氨酸發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可以阻斷活性氧類介導(dǎo)的PI3K/Akt/mTOR通路磷酸化，并抑制該通路表達(dá)上調(diào)，故紅景天苷的心臟保護(hù)作用可能與其在體內(nèi)和體外抑制心肌脂質(zhì)過氧化反應(yīng)以及抑制炎癥細(xì)胞因子的能力有關(guān)[100]。Qin等[101]發(fā)現(xiàn)，人參皂苷可通過激活PI3K/Akt/mTOR通路上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1α水平，保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。另外，PI3K/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還與敗血癥的心肌損傷過程有關(guān)，有研究證明，白藜蘆醇可以通過激活PI3K/Akt/mTOR通路，并抑制NF-κB以及腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β等相關(guān)炎癥因子，保護(hù)敗血癥的心肌細(xì)胞[102]。此外，丹皮酚[103]、黃芪總苷[104]以及中藥復(fù)方芪藶強(qiáng)心[105]、復(fù)心湯[106]等也可通過PI3K/Akt/mTOR通路發(fā)揮一定的治療作用。

4 小 結(jié)

穩(wěn)態(tài)是生命最重要的特質(zhì)，從宏觀到微觀包括個(gè)體穩(wěn)態(tài)、組織穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、分子穩(wěn)態(tài)等多個(gè)方面。任何穩(wěn)態(tài)失衡均會(huì)導(dǎo)致多種人類疾病的發(fā)生。通過研究PI3K/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在心血管疾病穩(wěn)態(tài)中的調(diào)控作用，可以深刻認(rèn)識PI3K/Akt/mTOR通路失衡致病的現(xiàn)狀及重要性。未來，需更加深入地研究和探討PI3K/Akt/mTOR通路的作用機(jī)制，進(jìn)一步認(rèn)識疾病發(fā)生、發(fā)展及治療中存在的問題，為新藥的研發(fā)提供新思路。同時(shí)，結(jié)合多種醫(yī)學(xué)干預(yù)手段，多層次、多靶點(diǎn)地調(diào)節(jié)復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)，使機(jī)體恢復(fù)相對穩(wěn)定的狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量，延長壽命。