基于藥理學(xué)角度合理應(yīng)用新型口服抗凝藥物

趙嵐，王玲

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200092)

抗凝藥物是預(yù)防血栓栓塞性疾病的重要藥物。華法林是目前臨床最常用的口服抗凝藥物，療效確切，但復(fù)雜用藥過程增加了其使用難度，導(dǎo)致不良事件發(fā)生風(fēng)險增加[1]。華法林治療面臨諸多挑戰(zhàn)，如維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKA)起效緩慢，需要肝素橋接治療、進(jìn)行頻繁的凝血監(jiān)測，而且與藥物和食物相互作用多等[2]。新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants，NOAC)彌補(bǔ)了華法林的不足，但在臨床應(yīng)用過程中需要考慮不同NOAC之間存在差異。因此，需要個體化風(fēng)險/效益評估，以確定哪些患者最有可能從NOAC中獲益。目前，國內(nèi)獲批上市的NOAC包括利伐沙班、阿哌沙班和達(dá)比加群酯等。筆者總結(jié)目前國內(nèi)已上市NOAC的藥動學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)以及在特殊人群中的應(yīng)用，以幫助臨床決策。

1 NOAC的分類

近10年來，針對凝血瀑布中單個凝血因子的NOAC陸續(xù)研發(fā)上市，主要包括Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制劑 (達(dá)比加群酯)。NOAC與華法林相比，具有使用劑量固定、無需常規(guī)監(jiān)測凝血、藥物和(或)食物相互作用少，顱內(nèi)出血并發(fā)癥減少等特點(diǎn)[3]。

2 NOAC的藥效學(xué)特點(diǎn)

血液凝固是一個十分復(fù)雜的過程。1964年DEVIE等提出凝血機(jī)制的“瀑布反應(yīng)”學(xué)說，闡明凝血過程中各種凝血因子的功能和相互關(guān)系[4]。與傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林通過干擾維生素K 代謝，非特異性抑制維生素K 依賴性凝血因子的合成而發(fā)揮抗凝作用不同，NOAC以凝血瀑布中單個凝血因子為靶點(diǎn)，主要為Xa因子和Ⅱa因子。NOAC不但能與游離的凝血因子結(jié)合，還能與血栓結(jié)合型的凝血因子結(jié)合，特異性抑制其活性而發(fā)揮抗凝作用[5]。

2.1NOAC的藥效學(xué)特性相同點(diǎn) 直接Ⅱa因子抑制劑(達(dá)比加群酯)和直接Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班)均是針對凝血瀑布中單個凝血因子而發(fā)揮抗凝作用，由于NOAC在凝血級聯(lián)反應(yīng)中具有特異性靶標(biāo)，因此它們具有可預(yù)測的個體劑量反應(yīng)效應(yīng)，即部分促凝血酶原激酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)和凝血酶原時間(prothrombin time，PT)的劑量依賴性延長[6]，因此，服用NOAC無需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測。但在某些特殊情況下可能需要定量評價NOAC的抗凝作用，如急診手術(shù)、嚴(yán)重出血或血栓事件、合并用藥、可疑過量等[7]。

2.2NOAC的藥效學(xué)特性不同點(diǎn) 達(dá)比加群酯是繼華法林之后50 年來上市的首個NOAC，以濃度依賴的方式強(qiáng)效、可逆、特異性地抑制凝血酶活性而發(fā)揮抗凝作用[8]。而利伐沙班、阿哌沙班等均為小分子化合物，通過抑制各種狀態(tài)的Xa因子(游離型或血栓結(jié)合型)，減少凝血酶的生成，對體內(nèi)已經(jīng)存在的凝血酶無干擾作用，因此，對機(jī)體正常的生理性止血功能和凝血酶凝血以外的其他功能影響較小。

Xa 因子處于凝血瀑布的上游， 作為一種門控因子，抑制Xa 因子較抑制Ⅱa因子更加高效，抑制1分子的Xa因子相當(dāng)于抑制1000分子的Ⅱa因子[9]。此外，有基礎(chǔ)研究證實(shí)Ⅱa因子抑制劑停藥后凝血酶濃度波動較大，這可能與Ⅱa因子抑制劑撤藥后凝血酶生成反跳有關(guān)，可能導(dǎo)致停藥后血栓再發(fā)風(fēng)險增加；而Xa因子抑制劑停藥后凝血酶波動較小，停藥后血栓再發(fā)風(fēng)險也較小[10]。另一方面，Xa因子抑制劑的功能具有特異性，不會干預(yù)蛋白C(protein C，PC)系統(tǒng)的內(nèi)皮保護(hù)、抗炎、抗細(xì)胞凋亡等作用[11]。在治療窗方面，與Ⅱa因子抑制劑相比，Xa因子抑制劑具有較寬的治療窗，即達(dá)到同樣的抗凝效果，Ⅹa因子抑制劑具有更寬的血藥濃度范圍，使在臨床實(shí)踐過程中，針對不同患者進(jìn)行劑量調(diào)整時更加便捷[12]。

綜上所述，從藥效學(xué)特點(diǎn)來看，干預(yù)Xa因子可能比干預(yù)Ⅱa因子更加高效和安全。然而，由于目前缺乏Xa因子抑制劑和Ⅱa因子抑制劑頭對頭隨機(jī)對照研究，Xa因子抑制劑和Ⅱa因子抑制劑的優(yōu)劣尚待進(jìn)一步探討。

3 NOAC的藥動學(xué)特點(diǎn)

3.1吸收 Ⅱa因子抑制劑達(dá)比加群酯親水性強(qiáng)，難以吸收，為了改善這一特性，用正己氨基甲酸酯基團(tuán)置換原來苯甲醚基團(tuán)的氫離子，從親水性變成親脂性，增加吸收，但生物利用度仍較低，僅為3%～7%[13-14]。因此，在臨床應(yīng)用過程中，應(yīng)注意達(dá)比加群酯的給藥方式和可能影響其生物利用度的因素。例如，羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)膠囊外殼有助于穩(wěn)定藥物，應(yīng)告知患者在服藥過程中不要破壞HPMC膠囊，因為去除膠囊直接服用顆?？墒惯_(dá)比加群酯生物利用度增加75%[15]。利伐沙班和阿哌沙班的生物利用度遠(yuǎn)高于達(dá)比加群酯，分別為66%和50%[14]。

食物攝入不影響達(dá)比加群酯和阿哌沙班的吸收，因此，是否與食物同服不影響[15-16]。食物對利伐沙班吸收的影響取決于其劑量，同時攝入食物會使劑量為15和20 mg利伐沙班吸收增加，血藥濃度提高39%，生物利用度高達(dá)100%，但不影響劑量為10 mg利伐沙班的吸收[17]。因此，利伐沙班劑量為15和20 mg時不應(yīng)與食物同服，劑量為10 mg可與食物同服，也可單獨(dú)服用[18]。達(dá)比加群酯與泮托拉唑聯(lián)合使用時，達(dá)比加群酯血藥濃度下降約30%，而泮托拉唑?qū)ド嘲嗪桶⑦呱嘲嗟难帩舛葻o影響[15]。因此，對于需要使用泮托拉唑的患者，選擇利伐沙班、阿哌沙班更為合適。

3.2分布 達(dá)比加群酯具有較高的表觀分布容積(60～70 L)，表明其血漿蛋白結(jié)合率較低(35%)[9，15]。阿哌沙班和利伐沙班表觀分布體積分別為21和50 L，具有相對較高的血漿蛋白結(jié)合率(分別為87%和95%)[16，18]。因此，血清白蛋白低(如肝功能衰竭)的患者可能需要較小劑量的阿哌沙班和利伐沙班，因為在這些患者中，游離阿哌沙班和利伐沙班可能增加。相反，高蛋白飲食會增加血清白蛋白水平，導(dǎo)致血漿蛋白結(jié)合增加，從而需增加阿哌沙班和利伐沙班劑量[19]。然而，目前沒有數(shù)據(jù)表明阿哌沙班和利伐沙班與其他任何藥物、膳食補(bǔ)充劑或健康狀態(tài)之間存在相互作用，導(dǎo)致血漿蛋白水平和(或)蛋白質(zhì)結(jié)合率改變。口服NOAC后，藥物吸收較快，達(dá)比加群酯血藥達(dá)峰時間(tmax)為1～3 h， 利伐沙班為2～4 h， 阿哌沙班為3～4 h。

3.3代謝 在所有NOAC藥物中，達(dá)比加群酯是唯一的前體藥，必須通過血漿和肝臟中酯酶催化水解轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群 (活性形式)，其中約20%達(dá)比加群與葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合成活性?；咸烟侨┧岚l(fā)揮抗凝作用[20]。在重度肝功能損傷患者中，達(dá)比加群酯生物轉(zhuǎn)化為活性形式可能較慢，這可能會導(dǎo)致達(dá)比加群的起效時間延長[21]。利伐沙班主要(約2/3)通過CYP3A4酶在肝臟代謝為無活性形式。約1/4阿哌沙班通過CYP3A4/5酶代謝成無活性形式。因此，所有患者在給予NOAC治療前和治療期間均應(yīng)評估肝功能[16，18]。此外，抑制或誘導(dǎo)任何代謝酶的藥物，以及這些酶的任何基因變異，都可能影響NOAC的代謝。

3.4排泄 達(dá)比加群酯主要經(jīng)腎臟排泄(85%)[20]。腎臟也是利伐沙班清除的一個重要途徑，口服利伐沙班后，約2/3經(jīng)代謝后其中一半經(jīng)腎臟清除，另外1/3活性藥物原型則直接經(jīng)腎臟清除[22]。尿液排泄僅占阿哌沙班總排泄量27%[16]?？梢姡琋OAC主要或部分經(jīng)過腎臟排泄，因此，在臨床使用NOAC時，應(yīng)定期監(jiān)測患者腎功能，并應(yīng)密切關(guān)注腎功能對藥物代謝和排泄的影響。2010年發(fā)表的一項I期臨床研究結(jié)果顯示，輕度腎功能不全對利伐沙班血藥濃度和藥效無明顯影響，因此，腎功能輕微損傷患者可不考慮劑量調(diào)整[23]。藥物越依賴于腎臟清除，血藥濃度受腎功能影響的敏感性越高，達(dá)比加群酯主要經(jīng)腎臟排泄，在不同腎功能患者中血藥濃度波動較大，而利伐沙班和阿哌沙班部分經(jīng)腎臟清除，在不同腎功能患者中血藥濃度波動較小[15-16，18]。

NOAC半衰期較短，達(dá)比加群酯為12～17 h，利伐沙班為5～13 h，阿哌沙班為 9～14 h[16，18，24]，因此，NOAC對服藥依從性的要求更高。給藥頻次是影響患者依從性的重要因素之一，對于慢性靜脈血栓病患者而言，與每天兩次給藥的藥物比較，每天一次給藥的患者依從性更高[25]。達(dá)比加群酯和阿哌沙班需每日兩次給藥。Ⅰ期和Ⅱ期研究結(jié)果表明，利伐沙班用于預(yù)防房顫卒中，每天一次給藥和每天兩次給藥的藥動學(xué)和藥效學(xué)特征相似，且可預(yù)測，Ⅲ期臨床研究結(jié)果進(jìn)一步驗證利伐沙班每日一次給藥的有效性和安全性[26-31]。因此，推薦利伐沙班每日一次給藥 (除了深靜脈血栓栓塞和肺栓塞的初始治療外)。相較于其他NOAC藥物，利伐沙班可能具有依從性優(yōu)勢。一項納入266例患者及178名醫(yī)生的回顧性分析結(jié)果顯示利伐沙班停止服藥、漏服、用藥錯誤比例低于其他NOAC[32]。

4 藥物相互作用

用VKA治療時需要仔細(xì)考慮多種食物和藥物-藥物相互作用。盡管NOAC的相互作用較少，但在開具NOAC處方時，醫(yī)生應(yīng)該考慮伴隨藥物的藥動學(xué)相互作用。達(dá)比加群酯是唯一不被CYP酶代謝的NOAC藥物，因此藥物相互作用的可能性較低。然而，達(dá)比加群酯(達(dá)比加群的前藥)是外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白(P-gp)的底物，與P-gp抑制劑同時給藥可導(dǎo)致達(dá)比加群酯血濃度增加，如達(dá)比加群酯與維拉帕米普通片同服，血藥濃度增加180%，與維拉帕米緩釋片同服，血藥濃度增加60%[7]。RE-LY試驗數(shù)據(jù)表明服用任何劑型維拉帕米患者達(dá)比加群酯血濃度平均增加23%[33]。因此，當(dāng)與維拉帕米聯(lián)用時，推薦減少達(dá)比加群酯劑量[23]。達(dá)比加群酯與P-gp強(qiáng)誘導(dǎo)劑、抗血小板藥物、非甾體類藥物、溶栓藥物，肝素聯(lián)用需謹(jǐn)慎。對于腎功能不全的患者，避免與維拉帕米、奎尼丁、胺碘酮、克拉霉素等聯(lián)用。

利伐沙班和阿哌沙班均主要通過CYP介導(dǎo)的(CYP3A4、CYP2J2)肝代謝消除，同時也是P-gp的底物。 因此，應(yīng)避免利伐沙班或阿哌沙班與具有CYP3A4和P-gp抑制特性的藥物(如酮康唑、伊曲康唑)聯(lián)合應(yīng)用，因為這可能會減少其消除并顯著增加全身暴露，從而導(dǎo)致過度抗凝[16，18]。同時，也避免與HIV蛋白酶抑制劑、P-gp與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑(利福平、貫葉連翹、卡馬西平、苯妥英)等聯(lián)用。利伐沙班與抗血小板藥物、非甾體類藥物、溶栓藥物、肝素等需謹(jǐn)慎。對于腎功能不全患者，利伐沙班與P-gp與CYP3A4弱抑制劑(維拉帕米、奎尼丁、地爾硫、胺碘酮、決奈達(dá)隆、非洛地平、紅霉素、阿奇霉素)需謹(jǐn)慎。

5 NOAC在特殊人群的臨床應(yīng)用

5.1肝功能受損患者 肝功能損傷與出血風(fēng)險增加相關(guān)，同時也是一種促進(jìn)血栓形成的疾病[34]。此外，肝臟疾病可極大影響肝臟清除和藥物代謝[35]。由于所有NOAC均一定程度經(jīng)過肝臟代謝，因此，在給予NOAC治療前、治療期間和在肝功能可能急劇損傷時均應(yīng)定期監(jiān)測肝功能。鑒于NOAC血藥濃度隨肝功能惡化而增加，所有NOAC禁用于嚴(yán)重肝功能損傷患者(Child-Pugh C級)[36]。此外，中度肝功能損傷患者(Child-Pugh B級)禁用利伐沙班，慎用達(dá)比加群酯、阿哌沙班[22]。

5.2腎功能損傷患者 達(dá)比加群酯腎臟清除率最高(80%)，在中度腎功能不全(肌酐清除率30～50 mL·min-1)以及重度腎功能不全(肌酐清除率<30 mL·min-1)的患者中，觀察到達(dá)比加群酯血藥濃度顯著增加。因此，對于重度腎功能不全患者禁用達(dá)比加群酯，而對于中度腎功能不全患者，應(yīng)降低達(dá)比加群酯劑量，并且1年評估腎功能至少1次[7，22]。而利伐沙班和阿哌沙班的腎臟清除率較低，分別為35%和27%。利伐沙班和阿哌沙班血漿濃度與腎功能的降低呈負(fù)相關(guān)。對于嚴(yán)重腎功能不全患者(肌酐清除率15～29 mL·min-1)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用利伐沙班劑量10 mg，而肌酐清除率為30 mL·min-1患者，禁用利伐沙班劑量15 mg和20 mg[18]。對于肌酐清除率為15～ 29 mL·min-1患者，建議調(diào)整阿哌沙班劑量[16]。

長期服用NOAC者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測腎功能，至少1年1次。腎功能監(jiān)測頻率應(yīng)該考慮到腎臟疾病的特點(diǎn)和合并疾病的情況。如慢性腎功能不全Ⅲ期患者(肌酐清除率30～60 mL·min-1)，每6個月監(jiān)測1次。如遇到可能影響腎功能的急性疾病時，如感染、心力衰竭等，需隨時監(jiān)測。慢性腎功能不全Ⅳ期患者(肌酐清除率≤30 mL·min-1)。每3個月監(jiān)測1次[7，37]。

5.3老年患者 研究證實(shí)與年齡增長相關(guān)的各種生理變化可增加患者對所有NOAC的暴露。與年輕受試者(<65歲) 相比，在老年受試者(65～75歲)和年齡>75歲受試者中，達(dá)比加群酯暴露水平增加28%和68%[15]。利伐沙班在老年患者(>65歲)中血漿AUC值比年輕患者高1.5倍[18]。而阿哌沙班在老年患者(>65歲)中AUC較年輕患者(18～40歲)增加32%[16]。所有NOAC在老年患者中暴露增加，通常歸因于器官功能的增齡性減退。因此，老年患者在開始給予NOAC治療前，應(yīng)評估腎功能(如至少每年測試1次肌酐清除率)，尤其是對于年齡>75歲且接受達(dá)比加群酯治療和年齡>80歲接受阿哌沙班治療的患者。

6 結(jié)束語

從藥效學(xué)特征來看，Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班)可能比Ⅱa因子抑制劑更加高效和安全，但這是一種理論推測，有待高質(zhì)量的頭對頭隨機(jī)研究的進(jìn)一步檢驗。不同NOAC之間存在藥動學(xué)差異，臨床實(shí)踐應(yīng)用過程中應(yīng)根據(jù)NOAC的藥理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行合理選擇。NOAC應(yīng)用過程中，應(yīng)密切監(jiān)測患者肝腎功能，并根據(jù)患者肝腎功能停用或調(diào)整NOAC劑量。NOAC半衰期短，因此對患者的用藥依從性要求更高，利伐沙班一天一次給藥方式便于患者依從性管理。