小而密低密度脂蛋白與冠心病的研究進展

（新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院 檢驗科，新疆 烏魯木齊 830000）

近年來冠心病發(fā)病呈年輕化趨勢，已成為威脅人類健康的主要疾病之一，我國冠心病的發(fā)病率逐年遞增。冠心病是因冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，又稱缺血性心臟病。在冠心病的發(fā)生發(fā)展過程中，存在著眾多危險因素，其中脂質異常目前被認為是誘發(fā)冠心病最重要的危險因素之一。其中低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL）是一種運載膽固醇進入外周組織細胞的脂蛋白顆粒，可被氧化成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），當ox-LDL 累積過量時，其攜帶的膽固醇累積在動脈壁上最終導致動脈硬化的發(fā)生，流行病學證據顯示LDL 升高與心肌梗死和心血管疾病死亡風險的增加密切相關[1]。LDL 根據顆粒大小、密度差異又分為大而輕LDL 和小而密低密度脂蛋白（sd-LDL）。其中sd-LDL 因具有更易被氧化修飾、易粘附于血管壁及不易被LDL 受體識別的特性，而被認為是促進冠狀動脈粥樣硬化的重要因素，因而受到廣泛關注，并已被美國膽固醇教育計劃（National Cholesterol Education Program，NCEP）委員會成人治療組列入新發(fā)現的冠心病危險因素之一[2，3]。因此研究sd-LDL 水平與冠心病的相關性具有非常重要的臨床意義。

一、LDL 亞組分檢測方法

LDL被廣泛定義為脂蛋白組分，密度在1.006～1.063g/ml 之間，在這個范圍中還包括中間密度脂蛋白（IDL）和極低密度脂蛋白（VLDL）。多種實驗室方法被廣泛應用于LDL 亞組分的分析，這些方法通常使LDL 顆粒被分為3～4 個亞組分，包括LDL I，LDL II，LDL III，LDL IV，其中LDL III和LDL IV 被稱為sd-LDL[4]。不同分析方法對LDL亞組分的分析缺乏一致性，不同研究方法分析結果可能不同。歷史上，第一個可以分離LDL 亞組分的方法是分析性超離心法[5]，超離心方法根據LDL密度對其進行分離。超速離心后，分離出LDL I，II，III密度分別為1.025～1.034g/mL，1.034～1.044 g/mL，1.044～1.060g/mL，其他的超離心處理方法還可以分離出LDL IV 顆粒。致動脈粥樣硬化表型分兩種：A型以LDL I，II 為主，B型以LDL III，IV 為主。不同的超離心處理方法導致分離的LDL 密度略有變化。例如，碘黃醇梯度較傳統(tǒng)鹽梯度分離出的LDL 顆粒密度低[4]。另一種廣泛使用的LDL 亞組分分析方法是在非變性條件下梯度凝膠電泳法（GGE）。該方法通過電泳遷移率來分離LDL 亞型，電泳遷移率由脂蛋白顆粒的大小和形狀決定。使用GGE 分離出LDL 的4 個亞型：LDL I（粒徑26.0～28.5nm），LDL II（25.5～26.4nm），LDL III（24.2～25.5nm），LDL IV（22.0～24.1nm）[6]。核磁共振（Nuclear magnetic resonance，NMR)可用于研究血漿中的脂蛋白組分，包括低密度脂蛋白及其亞組分。然而，核磁共振的粒徑測量結果與相同患者的GGE 數據差異較大，不能直接進行比較。NMR 測定sd-LDL 的粒徑在18.0～20.5nm 之間[7]。其他低密度脂蛋白組分析方法還包括高效液相色譜（HPLC）、凝膠過濾柱、動態(tài)光散射、離子遷移率分析以及均相分析等。隨著LDL 亞組分臨床診斷意義的凸顯，標準化問題逐漸顯現出來。不同的LDL 亞組分分析方法得到的結果不同，即使在一種方法中也可能出現顯著的差異。目前很難確定現有的方法哪些可以被推薦為最準確、最適合臨床使用的方法。因此，需要更多的研究來制定一個標準的分析方法。

二、sd-LDL 與冠心病

1.sd-LDL 致動脈粥樣硬化特性 LDL 顆粒是動脈斑塊中膽固醇的主要來源，其致動脈粥樣硬化特性已被廣泛研究。LDL 經過氧化、脫解離等修飾后具有高致動脈粥樣硬化性。修飾后的LDL 還具有促炎特性，易于聚集形成復合物，進一步增強其致動脈粥樣硬化性。氧化修飾會在LDL 顆粒上產生氧化特異性表位，氧化LDL 被許多受體識別，包括CD36 和TLR-4，誘導免疫反應和炎癥[8]。sd-LDL 顆粒含有較少的抗氧化維生素，比LDL 更容易被氧化。經過氧化修飾后的sd-LDL不易被受體識別而導致其在停留在體內的時間延長，而且還具有強烈的促平滑肌收縮、致血管內皮細胞損傷的作用，致使其通透性增大，趨化血管內的單核細胞轉化成巨噬細胞，吞噬氧化修飾的sd-LDL 形成泡沫細胞，進一步參與動脈硬化的形成，誘導急性冠脈綜合征的發(fā)生[9,10]。同時，sd-LDL 還可以降低維生素E 的水平，減弱人體自身阻止重金屬物質（鐵、銅離子等）吸收的能力，使氧化應激能力降低[11]。LDL 的另一種致動脈粥樣硬化修飾是通過反式唾液酸酶的脫解離作用，將唾液酸從LDL 上轉移到各種受體。sd-LDL 的唾液酸水平較低，相對來說表面更易暴露，脫解離作用明顯增加了sd-LDL 與動脈壁蛋白多糖的親和力，使sd-LDL 停留在動脈壁上時間延長，參與脂質儲存和動脈粥樣硬化斑塊的形成。sd-LDL 顆粒體積小密度大，易透過血管內皮間隙沉積在動脈壁上。sd-LDL 可導致血管內皮細胞功能障礙，產生纖溶酶原激活抑制劑1 及收縮血管的血栓素A2，從而促進動脈粥樣硬化。因此，與LDL 相比，sd-LDL 具有更強的致動脈硬化的作用，且對其血管壁的損傷更加持久[12]。這些特性都有助于增強sd-LDL 的致動脈粥樣硬化特性。

2.sd-LDL 作為冠心病新的危險因素之一sd-LDL 水平升高，可能增加冠心病的發(fā)病風險。Tsai 等人采用全自動測定法，前瞻性地測定4 387名冠心病患者sd-LDL 濃度，在多因素Cox 回歸模型中，調整年齡、性別、收縮壓、降壓藥物使用、血漿甘油三酯和高密度脂蛋白濃度，最后得出結論，sd-LDL 水平升高是患冠心病的重要危險指標[危險比為2.41；P＝0.0037（最高四分位數）[13]]。Hoogeveen 等做了基于社區(qū)人群動脈粥樣硬化風險（ARIC）的研究，入組冠心病患者1 158例，隨訪時間約為11年，采用比例風險模型分析了sd-LDL、血管危險因素和患冠心病風險之間的關系。研究發(fā)現，血漿sd-LDL 水平與致動脈硬化性的血脂譜有強相關性，糖尿病患者的sd-LDL 水平高于非糖尿病患者，在本研究的ARIC 人群中，sd-LDL 與冠心病緊密相關[14]。檢測sd-LDL 水平為心血管疾病風險的評估提供了重要的參考價值。

3.sd-LDL 與冠脈狹窄程度 近年來有研究指出，sd-LDL 與冠脈狹窄程度存在一定相關性，這些研究主要依據病變支數而分組，但每支血管可能存在多處狹窄，并且狹窄的程度也存在明顯差異，所以依據病變支數作為分組依據研究sd-LDL 與冠脈狹窄程度就存在一定的局限性[9]。戴雯等對542例冠心病患者完善冠脈造影檢查行Gensini 評分[15]，并與sd-LDL 水平做相關性分析得出Gensini 積分與sd-LDL 呈顯著正相關，提示sd-LDL 與冠狀動脈狹窄程度的關系密切[16]。張民樂的研究將Gensini 積分作為冠脈狹窄程度的判斷標準，并對127例完善冠脈造影確診冠心病患者行sd-LDL水平分析，根據相關性分析結果來看，穩(wěn)定性心絞痛組（SAP組）、不穩(wěn)定性心絞痛組（UAP組）Gensini積分與sd-LDL水平呈正相關，急性心肌梗死組（AMI）Gensini積分與sd-LDL水平無相關性[17]。出現這種情況可能是由于部分AMI患者冠脈內斑塊出現急性破裂，致使冠狀動脈在短時間內迅速閉塞，Gensini積分表現出顯著升高，從而致使sd-LDL水平在短時間內不會出現較為明顯的變化[18]。

三、他汀類及其他種類藥物對sd-LDL 的影響

高劑量他汀類藥物降脂治療相比低劑量治療能明顯降低sd-LDL 水平，而且無不良反應[19]。有研究證明2型糖尿病患者選擇阿托伐他汀來降低sd-LDL 水平和緩解炎癥反應，可以將sd-LDL 水平降低到目標水平，而對血糖的控制不產生任何影響[20]。近期有研究建議，針對特定LDL 亞組分的治療有助于減少患者體內他汀類藥物的殘留[21]。有報道稱單獨使用依折麥布或聯合他汀類藥物可以減少2型糖尿病、糖耐量異常、胰島素抵抗患者的sd-LDL 水平，但依折麥布對于降低LDL 的療效尚存在爭議[22]。作為他汀類藥物的附加治療，依折麥布減少了sd-LDL 相關的冠心病患病風險，而不影響冠心病患者二十五碳烯酸（EPA）的吸收[23]。依折麥布/辛伐他汀聯合用藥是治療冠心病高?；颊哐惓５囊环N有效選擇[24]。膽固醇酯轉移蛋白（CETP）對于LDL 亞組分的影響可能會使冠心病的患病風險和他汀類藥物的治療效果發(fā)生改變，此研究基于CETP rs708272 單核苷酸基因多態(tài)性與他汀類藥物聯合治療，研究結果表明CETP 可能對冠心病患者和健康人血漿中大LDL 亞組分抗動脈粥硬化的特性產生有利的影響[25]。已有研究證明sd-LDL 與新型LDL 代謝調節(jié)劑枯草溶菌素轉化酶9（PCSK9）之間的聯系，血漿sd-LDL 與經過冠脈造影檢查患者血液中的PCSK9 呈正相關，提示冠心病患者的sd-LDL 與PCSK9 存在相互作用[26]。巴瑞克替尼，一種治療風濕性關節(jié)炎的藥物，可明顯的增加大而輕的LDL 的水平，減少sd-LDL[27]。格列美脲可以使LDL 和sd-LDL 水平下降，而格列奈類/伏格列波糖固定劑量聯合治療后LDL 水平卻未發(fā)生改變，但是sd-LDL，sd-LDL/LDL 下降，LDL/apoB 明顯增加。這兩種治療方案的差異被認為可能與血糖水平的波動有關[28]。近期也有研究報道，達格列凈，一種鈉/葡萄糖轉運體2 抑制劑，能夠減少sd-LDL 水平，增加HDL 水平[29]。

四、小結

綜上所述，眾多研究表明sd-LDL 與其他血脂成分相比，致冠狀動脈硬化作用更明顯，與冠心病及冠狀動脈狹窄程度關系更為密切。作為新發(fā)現的心血管疾病危險因素，sd-LDL 與冠心病的相關性受到不斷關注，國內外均有大量對此方面的研究，對評價冠心病患病風險、冠心病的早期診斷及預防意義重大。他汀類及其他多種藥物可對sd-LDL產生影響，但還需要更多的研究來為冠心病預防和治療中降低sd-LDL 水平提供明確的指導方案。