乳腺癌的分子靶向治療

盛英文 徐 冰

解放軍總醫(yī)院京西醫(yī)療區(qū)，北京市 100041

乳腺癌是全球排名第一的危害女性身心健康的惡性腫瘤。隨著工業(yè)現(xiàn)代化的發(fā)展及人口城市化進(jìn)程的加速，我國及一些發(fā)展中國家乳腺癌的發(fā)病率亦呈現(xiàn)明顯上升趨勢[1]。在過去的幾十年中，手術(shù)治療，內(nèi)分泌治療以及放、化療綜合治療的應(yīng)用，乳腺癌患者的死亡率明顯下降。近年來，隨著對乳腺癌分子機制研究的深入，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生、發(fā)展與患者體內(nèi)信號通路的異常及癌基因的表達(dá)產(chǎn)物關(guān)系十分密切，一系列更有針對性的分子靶向藥物不斷問世，分子靶向治療已成為乳腺癌治療研究的熱點，其臨床應(yīng)用顯著提高了乳腺癌的治療效果[2]。本文將從乳腺癌靶向治療的研究靶點及信號通路入手，對乳腺癌分子靶向藥物的應(yīng)用做如下綜述。

1 乳腺癌的分子分型

2000年P(guān)erou等人將乳腺癌分為：(1)管腔型(或雌激素受體陽性型)；(2)正常乳腺樣型；(3)人表皮生長因子受體(HER-2)過表達(dá)型；(4)基底細(xì)胞型。其中特別指出，后兩種類型在傳統(tǒng)臨床命名上都是“雌激素受體陰性”乳腺癌，但其至少包括兩種生物學(xué)上不同的腫瘤亞型(基底型和HER-2陽性型)，這可能需要將其視為不同的疾病進(jìn)行治療[3]。

目前臨床上依據(jù)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、HER-2以及Ki-67的表達(dá)與否或表達(dá)高低，將乳腺癌分成4種亞型，針對不同亞型采取不同的治療策略[4]。4種亞型分別為：(1)管腔A型(Luminal A)；(2)管腔B型(Lunimal B)：又可分為HER-2陰性及HER-2陽性；(3)HER-2過表達(dá)型；(4)基底細(xì)胞型。前兩種類型中，因ER或PR陽性，一般對內(nèi)分泌治療敏感，可單用內(nèi)分泌或用內(nèi)分泌治療聯(lián)合或不聯(lián)合化療。管腔B型中的HER-2陽性型，無論Ki-67的值是多少，一般考慮化療聯(lián)合抗HER-2治療，同時加上內(nèi)分泌治療。HER-2過表達(dá)型的特點是ER和PR陰性，HER-2陽性。一般采用化療同時抗HER-2治療?；准?xì)胞型又稱三陰性乳腺癌(Triple negative breast cancer,TNBC)是指ER、PR和HER-2均陰性的一類乳腺癌，是一種特殊的類型的乳腺癌，占乳腺癌總確診的15%～20%，臨床上表現(xiàn)出來復(fù)發(fā)高、轉(zhuǎn)移早和預(yù)后差的特點。由于雌激素受體陰性，無HER-2，因而對內(nèi)分泌治療及抗HER-2治療均不敏感，目前臨床上仍以化療為主要治療手段。近年來針對TNBC也研究出了幾個潛在的分子靶點并開展了一些研究，有些藥物也應(yīng)用于臨床并初見成效，期待靶向治療給TNBC患者帶來更多獲益[5]。

2 乳腺癌的分子靶向治療藥物

2.1 針對HER-2的靶向藥物 人類表皮生長因子受體2 (Human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)屬于受體酪氨酸激酶家族的一員，20%～30%的乳腺癌患者可有HER-2基因過表達(dá)，這與其較差的生物學(xué)特征及不良預(yù)后相關(guān)。針對HER-2的靶向藥物中是近年來乳腺癌靶向治療最具臨床意義的藥物。

2.1.1 曲妥珠單抗：針對HER-2基因過表達(dá)的乳腺癌的單克隆抗體，是全球首個獲批上市治療乳腺癌的靶向藥物。NSABPB-31、NCCTGN9831、HERA、BCIRG006和FINher等5項大型的國際多中心的臨床試驗，結(jié)果表明，乳腺癌術(shù)后用曲妥珠單抗輔助治療1年，可降低HER-2陽性乳腺癌的復(fù)發(fā)和死亡的相對風(fēng)險，使晚期乳癌患者中位生存期延長10個月[6-10]。NOAH的研究結(jié)果表明化療+曲妥珠單抗的新輔助化療可以顯著提高HER-2陽性乳腺癌病例完全緩解率(pathological complete remission，pCR)，并且能夠改善pCR患者的預(yù)后[11]。曲妥珠單抗自上市以來，在HER-2陽性乳腺癌患者中，無論是在術(shù)后的輔助治療、術(shù)前的新輔助治療還是晚期乳腺癌患者的治療中，都明顯改善了患者的預(yù)后，在目前乳腺癌臨床治療中有著“金標(biāo)準(zhǔn)”的地位。但曲妥珠單抗治療僅限于HER-2陽性患者,對TNBC無明顯效果。心臟毒性也是限制其應(yīng)用的問題。

2.1.2 帕妥珠單抗：另一針對HER-2基因過表達(dá)的人源化單克隆抗體，對HER-2高表達(dá)和低表達(dá)均有效。CLEOPATRA和APHINITY兩項臨床試驗表明，帕妥珠單抗在HER-2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)以及HER-2陽性的早期乳腺癌患者的新輔助治療的應(yīng)用中取得了較好的效果[12-13]。2012年帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽(THP)治療方案被FDA批準(zhǔn)用于HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療。帕妥珠單抗導(dǎo)致的腹瀉較常見。但其具有相對安全的毒性且不會導(dǎo)致額外的心臟毒性。

2.1.3 拉帕替尼：可口服，因分子量小，可通過血腦屏障，故通過聯(lián)合其他化療藥物對于治療腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌效果較好[14]。針對拉帕替尼+曲妥珠單抗雙重抗HER-2阻斷對于乳腺癌新輔助治療的效果，有兩項臨床研究。一項是NABAP[15]研究，在2013年發(fā)表研究結(jié)果表明拉帕替尼+曲妥珠單抗雙重抗HER-2阻斷能改善HER-2陽性的可手術(shù)乳腺癌患者的pCR，但與單藥應(yīng)用相比無顯著性差異(62.0%，53.2%VS 52.5%)。另一項是NeoALTTO[16]研究，其前期報告顯示，拉帕替尼(L)和曲妥珠單抗(T)與每周紫杉醇聯(lián)合使用可顯著提高pCR率(T+L，51.3%和29.5%，Tor L)，單獨應(yīng)用的T和L組之間沒有顯著差異。2019年隨訪6.7年研究結(jié)果表明，L、T及L+T的6年OS無明顯差異，分別為82%、79%和85%。但是與未獲得pCR的患者相比，獲得pCR的患者的6年無事件生存率(Event-free survival，EFS；77%VS 65%)和總生存期(Overall survival，OS；89%VS 77%)均顯著高于未獲得pCR的患者。因此，獲得pCR在HER-2陽性乳腺癌患者中很重要，在EFS和OS方面可轉(zhuǎn)化為更好的長期結(jié)果。而且還有結(jié)果表明，激素受體陰性、HER-2陽性的乳腺癌是一種獨特的類型，可能從雙重抗HER2阻斷得到最大獲益。

2.1.4 Trastuzumab emtansine(T-DM1)：是美坦辛和曲妥珠單抗通過結(jié)直腸突變蛋白形成的抗體—藥物耦聯(lián)物，將曲妥珠單抗的靶向治療作用和抗腫瘤的細(xì)胞毒作用相結(jié)合，增強對腫瘤細(xì)胞殺傷力的同時降低了不良反應(yīng)。EMILIA試驗組[17-18]結(jié)果表明，對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，T-DM1顯著延長了患者的中位無進(jìn)展生存期(median progressive free survival，mPFS；9.6個月 VS 6.4個月)和中位總生存期(median overall survival，mOS；30.9個月VS 25.1個月)。同時T-DM1能改善該患者群體中無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者的OS。因此，在曲妥珠單抗及紫杉醇治療失敗的HER-2陽性MBC患者中，T-DM1是很好的選擇。

2.1.5 來那替尼：是一種口服的TK1能與HER-1/HER-2/HER-4結(jié)合。ExteNET試驗顯示[19]，HER-2陽性乳腺癌患者在曲妥珠單抗輔助治療后，再接受1年來那替尼治療，可顯著改善2年的無侵襲性疾病生存(Invasive disease-free survival，IDFS)。在5年的隨訪中，對248例患者進(jìn)行分析得出以下結(jié)論：來那替尼組5年IDFS為90.2%，安慰劑組為87.7%。在化療和曲妥珠單抗之后使用來那替尼的延長輔助療法顯著降低了臨床相關(guān)乳腺癌復(fù)發(fā)的比例，即那些可能導(dǎo)致死亡的乳腺癌復(fù)發(fā)，比如在手術(shù)保留乳房以外的遠(yuǎn)處和局部復(fù)發(fā)。因此，來那替尼被批準(zhǔn)用于治療曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的Her-2陽性乳腺癌患者。

2.2 針對人表皮生長因子受體(Human epidermal growth factor receptor，EGFR)的靶向藥物 EGFR屬于具有受體功能的酪氨酸蛋白激酶(RPTK)家族亞型，與腫瘤的增殖、侵襲、血管生成密切相關(guān)。HER-1是原癌基因c-erbB-1的表達(dá)產(chǎn)物，尤在三陰性乳腺癌(TNBC)中過度表達(dá)，與TNBC預(yù)后差密切相關(guān)[20]。以下針對EFGR的藥物，在乳腺癌的治療中有的取得了一定效果，但是沒有突破性進(jìn)展，提示EFGR可作為乳腺癌治療的一個靶點，尤其是三陰性乳腺癌，但仍有很多研究要做。

2.2.1 西妥昔單抗：針對EGFR的IgG1單克隆抗體，通過阻斷EGFR磷酸化，從而阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡等作用。在乳腺癌方面，較多的應(yīng)用于三陰性乳腺癌。有兩項關(guān)于治療MBC的研究，分別為觀察西妥協(xié)單抗聯(lián)合順鉑或卡鉑治療MBC的有效性究。結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合鉑類藥物的客觀緩解率(Objective response rate，ORR)均高于單用西妥協(xié)單抗(20%VS 10%；16%VS 6%)[21]。此后陸續(xù)有臨床試驗觀察西妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇、伊沙匹隆、伊立替康等藥物對MBC的療效，當(dāng)西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康應(yīng)用時，表現(xiàn)出了適度的活性，TNBC與non-TNBC的緩解率分別為18%和0%[22]。以上研究雖然取得了一定的進(jìn)展，但樣本量較小，西妥協(xié)單抗用于乳腺癌治療仍需進(jìn)一步的研究。

2.2.2 厄洛替尼和吉非替尼：都是被美國FDA批準(zhǔn)的口服、小分子、可逆的選擇性酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKIs)。已有研究顯示二者對乳腺癌臨床療效并不理想，還需要進(jìn)一步的研究[23]。

3 針對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的靶向藥物

惡性腫瘤的增值、侵襲依賴于腫瘤新生血管的形成。而VEGF是血管生成的關(guān)鍵因素。貝伐珠單抗，目前已應(yīng)用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等多種靶向治療。作為美國FDA批準(zhǔn)的全球第一個抑制血管生長的單克隆抗體應(yīng)用于臨床，但因其治療乳腺癌過程中嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率增加[24]，已被FDA撤銷其用于乳腺癌治療的適應(yīng)證。

4 針對哺乳類動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的藥物

磷脂酰肌醇3-激酶/AKT/哺乳類動物雷帕霉素靶蛋白(Phosphoinositide 3-kinase/AKT/mammalian targetof rapamycin，PI3K/Akt/mTOR)信號通路，在乳腺癌中異常活躍，它與腫瘤轉(zhuǎn)移、內(nèi)分泌治療和化療的抵抗以及預(yù)后不良密切相關(guān)[25]。曲妥珠單抗耐藥性與磷酸肌醇3激酶(PI3K)的激活有關(guān)。依維莫司作為臨床上應(yīng)用較多的mTOR藥物，一項臨床試驗評估了依維莫司與曲妥珠單抗聯(lián)合治療HER-2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)的安全性和有效性。結(jié)果表明，依維莫斯對mTOR的抑制能使患者獲得臨床獲益，同時逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗耐藥[26]。

5 針對BRCA1/2突變的PARP抑制劑

三陰性乳腺癌(TNBC)存在DNA損傷修復(fù)異常。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)是細(xì)胞增殖和DNA修復(fù)的重要酶，在同源重組修復(fù)途徑缺陷的腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。BRCA1和BRCA2基因突變使乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險明顯升高，尤其見于家族遺傳性乳腺癌，風(fēng)險可高達(dá)60%～70%，TNBC患者中發(fā)生突變概率為10%。BRCA1/2基因能維持DNA完整性和基因組穩(wěn)定性，基因突變后，細(xì)胞只能依賴PARP修復(fù)損傷的DNA。抑制PARP，使癌細(xì)胞無法修復(fù)DNA而死亡，是PARP抑制劑用于治療BRCA1/2突變的TNBC的原理。主要的PARP抑制劑有奧拉帕利(olaparib)和他唑帕利(talazoparib)。近兩年針對兩種藥物的臨床研究表明，對BRCA基因突變的MBC，兩種藥物都能改善其無進(jìn)展生存期(PFS)，但是對總生存期(OS)無明顯改善[27-28]。這兩種藥也已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性胚系BRCA突變、HER-2陰性乳腺癌。

目前還有很多新型靶向藥物也在臨床試驗研究階段，如MM-111，Margetuximab (MGAH22)，DS-8201，圖卡替尼等，期待有更多的藥物能真正用于乳腺癌的靶向治療。

6 結(jié)語及展望

隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展以及其在腫瘤領(lǐng)域廣泛、深入的應(yīng)用，有學(xué)者預(yù)言5年后，腫瘤患者的基因檢測率有望達(dá)到50%～80%。對乳腺癌分子生物學(xué)研究的深入，使得靶向治療成為了除手術(shù)、放療及化療之外的一種有效手段，為乳腺癌治療帶來革命，為乳腺癌患者帶來福音。當(dāng)然，在看到靶向治療藥物取得更多進(jìn)展的同時，也要看清楚它面臨一些問題。如單藥使用療效低，易產(chǎn)生耐藥性，價格昂貴等問題，仍限制了其在臨床更廣泛的應(yīng)用。因此如何去解決這些問題，并且發(fā)現(xiàn)更多新的治療靶點及研發(fā)新的靶向藥物，使乳腺癌的靶向治療向更加個體化、精準(zhǔn)化的道路上前進(jìn)，是更大的挑戰(zhàn)。