未成熟粒細(xì)胞在感染性疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

王全榮 趙紅亮

1 長治醫(yī)學(xué)院，山西省晉城市 048026； 2 晉城市人民醫(yī)院

感染性疾病是由細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲等病原體感染導(dǎo)致的疾病，臨床表現(xiàn)多樣，病情復(fù)雜，對感染性疾病的早期診斷、合理治療是決定患者預(yù)后的關(guān)鍵[1]。近年來，血清炎癥標(biāo)志物在感染性疾病診療過程中的價值已得到廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視，在感染性疾病的早期診斷、分層、治療監(jiān)測及預(yù)后評價方面發(fā)揮重要作用。目前臨床最常用的血清炎癥標(biāo)志物有WBC、C反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)等，但都存在自身的局限性。未成熟粒細(xì)胞(Immature granulocyte,IG)以往需要在顯微鏡下人工進(jìn)行分析計數(shù)，準(zhǔn)確度低，重復(fù)性差，臨床應(yīng)用不方便，現(xiàn)在由于全自動血液分析儀的技術(shù)進(jìn)步，可以通過常規(guī)全血細(xì)胞計數(shù)快速測定。研究表明，未成熟粒細(xì)胞水平的差異與多種感染性疾病密切相關(guān)，包括膿毒癥、急性胰腺炎、急性闌尾炎和術(shù)后感染等，未成熟粒細(xì)胞有望成為感染性疾病診斷與治療過程中的理想標(biāo)志物。目前IG的檢測已在部分醫(yī)院開展，但臨床醫(yī)師對IG在臨床上應(yīng)用的價值尚缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識。本文對未成熟粒細(xì)胞在感染性疾病早期診斷、嚴(yán)重程度評估及預(yù)后預(yù)測方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 未成熟粒細(xì)胞概述

中性粒細(xì)胞來源于骨髓中的造血干細(xì)胞，是血液中數(shù)目最多的白細(xì)胞，占外周血白細(xì)胞的50%～70%，壽命較短，在血流中可存活2～3d。中性粒細(xì)胞具有趨化、吞噬、殺菌等多種生物學(xué)功能，參與急性炎癥反應(yīng)過程，其作用可為抗體與補體的介入而加強，殺滅細(xì)菌主要通過酶解、氧依賴性和氧非依賴性機制等。中性粒細(xì)胞屬于終末細(xì)胞，從骨髓進(jìn)入外周血循環(huán)12h內(nèi)未被募集至感染部位即發(fā)生凋亡，被肝臟或脾臟所吞噬，其分化成熟共分為6個階段,依次為原粒細(xì)胞、早幼粒細(xì)胞、中幼粒細(xì)胞、晚幼粒細(xì)胞、桿狀核粒細(xì)胞和分葉核粒細(xì)胞。其中的早幼粒細(xì)胞、中幼粒細(xì)胞及晚幼粒細(xì)胞階段合稱為未成熟粒細(xì)胞。在正常成人外周血中，粒細(xì)胞通常以絕大部分的分葉核粒細(xì)胞和少數(shù)的桿狀核細(xì)胞存在，不會出現(xiàn)未成熟粒細(xì)胞。研究表明[2]，在感染性疾病、急性失血、腫瘤和血液病等疾病時，會出現(xiàn)粒細(xì)胞功能缺陷或障礙，骨髓造血功能增強、髓血屏障遭破壞或出現(xiàn)髓外造血，引發(fā)IG快速生成并早期釋放，在外周血中即可出現(xiàn)未成熟粒細(xì)胞。

2 未成熟粒細(xì)胞與感染性疾病的早期診斷

感染性疾病是造成全球患者發(fā)病及死亡的主要原因之一，快速、準(zhǔn)確的診斷是有效治療、病情監(jiān)測的重要前提。近年來部分有關(guān)感染性疾病的研究顯示,IG%對多種感染性疾病的診斷有良好的敏感性和特異性，甚至優(yōu)于常用的WBC、CRP等指標(biāo)。Ayres LS等[3]將IG%與血培養(yǎng)結(jié)果和膿毒癥臨床診斷進(jìn)行比較，結(jié)果顯示以IG%臨界值為2.0%可以排除膿毒癥的臨床診斷，特異度為90.9%，敏感度為38.5%。在ROC曲線分析中，基于血培養(yǎng)結(jié)果的IG%臨界值為0.3%，IG%與血培養(yǎng)結(jié)果相關(guān)的敏感度為75.7%，特異度為45.5%，而基于臨床診斷的臨界值為0.4%，敏感度為69.8%，特異度為29.5%。盡管血培養(yǎng)是診斷菌血癥和敗血癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但檢測時間很長，只有1/3表現(xiàn)出膿毒癥臨床特征的患者出現(xiàn)血培養(yǎng)陽性，而IG%<2.0%有助于在血培養(yǎng)結(jié)果出來前排除膿毒癥，是早期診斷的生物標(biāo)志物。Porizka M等[4]對124例心臟擇期手術(shù)后發(fā)生非感染性全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和膿毒癥的患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，IG%對患者心臟擇期手術(shù)后出現(xiàn)膿毒癥的預(yù)測能力與PCT相當(dāng)，優(yōu)于WBC和體溫。Ig%最佳臨界值為1.45%，敏感度為70.5%，特異度為60%，IG%和PCT聯(lián)合檢測對膿毒癥的預(yù)測效果最好，ROC曲線下面積為0.8，敏感度為63.6%，特異度為88.8%。而吳瑞麗[5]在一項關(guān)于脊柱術(shù)后感染的研究顯示，術(shù)后1d感染組的IG、IG%、PCT水平顯著高于未感染組，IG、IG%、PCT曲線下面積(AUC)分別為0.847、0.934、0.947，而且IG%、IG與PCT均呈顯著相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.724和0.472，但是IG的預(yù)測能力顯著低于PCT和IG%，這表明IG、IG%、PCT可以早期識別脊柱術(shù)后繼發(fā)感染，IG%的早期預(yù)測能力與PCT相當(dāng)，優(yōu)于IG，具有較高的敏感度與特異度。對比IG、IG% 、PCT、CRP對老年穿孔性闌尾炎診斷價值的一項研究[6]顯示， IG、IG%、CRP、PCT 均是預(yù)測老年闌尾炎穿孔的獨立危險因素，IG%的診斷價值與PCT相當(dāng)，優(yōu)于CRP，曲線下面積(AUC)為 0.945，敏感度為0.80，特異度為0.80。 聯(lián)合檢測IG+CRP+PCT 的AUC值高達(dá)0.992，敏感度和特異度分別為0.96和0.92，均較單一指標(biāo)高，能更好地早期預(yù)測闌尾穿孔。綜上，檢測IG及IG%有助于感染性疾病的早期診斷，且IG%的診斷價值優(yōu)于IG，但是目前對于IG及IG%診斷感染性疾病的參考界值并沒有定論。

3 未成熟粒細(xì)胞與感染性疾病病情嚴(yán)重程度評估

國內(nèi)外有較多研究提示未成熟粒細(xì)胞與感染性疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。譚超超等[7]一項納入1 963名急性胰腺炎患者的研究中，根據(jù)入院1 周內(nèi)患者SIRS持續(xù)時間，將患者分為持續(xù)性SIRS組、暫時性SIRS組及非SIRS組，檢測WBC、CRP、PCT、IG%水平及進(jìn)行急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)、CT嚴(yán)重指數(shù)(CTSI)評分，結(jié)果顯示IG%可以較好地預(yù)測急性胰腺炎患者持續(xù)性SIRS的發(fā)生，其預(yù)測價值顯著高于APACHE Ⅱ、CTSI、PCT、CRP、WBC，IG%最佳臨界值為0.65%，敏感度為84.0%，特異度為66.3%。國外也有研究提示類似的結(jié)論，Yilmaz等[8]報道，急性壞死性胰腺炎患者WBC、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)、CRP和IG%平均水平明顯高于急性水腫性胰腺炎患者，WBC、NLR、CRP、IG%均是預(yù)測急性壞死性胰腺炎的重要指標(biāo)，而且IG%對急性壞死性胰腺炎的預(yù)測能力明顯高于其他三種方法，IG%的AUC值為0.982，敏感度為100%，特異度為95%，陽性預(yù)測值為78.9%，陰性預(yù)測值為100%，而且對于急性胰腺炎患者IG%>0.8是胰腺壞死的重要早期指標(biāo)。這表明，在急性壞死性胰腺炎的早期診斷中，IG%是一種比WBC、CRP等傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物更有效、更可靠的標(biāo)志物，IG%升高可以早期預(yù)測急性胰腺炎患者的病情嚴(yán)重程度。在一項針對急診室發(fā)熱感染兒童的研究[9]中，根據(jù)有無嚴(yán)重細(xì)菌感染將患兒分為兩組，分析入院時第一次常規(guī)血樣的IG%、WBC和CRP水平。結(jié)果顯示，患有嚴(yán)重細(xì)菌感染的兒童平均IG%為1.2%，未患嚴(yán)重細(xì)菌感染的兒童平均IG%為0.3%，二者間有統(tǒng)計學(xué)差異。IG%預(yù)測嚴(yán)重細(xì)菌感染的臨界值為0.45%，敏感度為66%，特異度為84%，陽性預(yù)測值為90%。在預(yù)測模型中加入IG%后，WBC對檢測嚴(yán)重細(xì)菌感染的敏感度從74%提高到85%。當(dāng)CRP、WBC和IG%聯(lián)合使用時，預(yù)測嚴(yán)重細(xì)菌感染的敏感度提高到93%，特異度提高到86%。這提示在傳統(tǒng)使用的感染標(biāo)志物如WBC和CRP的基礎(chǔ)上增加IG%可能更有助于鑒別患有嚴(yán)重細(xì)菌感染的患者。雖然有研究認(rèn)為IG%與急性胰腺炎、兒童嚴(yán)重細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，定期監(jiān)測IG%有助于評估患者病情，但目前尚沒有關(guān)于IG%與其他感染性疾病病情嚴(yán)重程度方面的研究，且對于IG%能否進(jìn)一步作為感染性疾病嚴(yán)重程度分級的指標(biāo)目前報道較少，尚需進(jìn)行更多、更深入的研究。

4 未成熟粒細(xì)胞在感染性疾病預(yù)后評估中的作用

未成熟粒細(xì)胞不僅可以應(yīng)用于感染性疾病的早期診斷，研究顯示，IG%還有助于感染性疾病的預(yù)后判斷。郭峻氚等[10]研究示，以28d病死率為參考，對于死亡組和存活組的膿毒癥患者，IG%及IG均與SOFA評分呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)分別為0.630、0.574),且IG及IG%聯(lián)合SOFA評分的預(yù)測價值明顯大于其他單一指標(biāo)，AUC值為0.912，敏感度為87%，特異度為85%,可以顯著提高判斷膿毒癥患者不良預(yù)后的能力。這表明IG可以預(yù)測膿毒癥患者的短期預(yù)后。杜旭東的研究[11]同樣以28d病死率為參考，該研究通過對58例膿毒癥急性腎損傷患者的外周血檢測發(fā)現(xiàn)，死亡組CRP、PCT、血清胱抑素、IG、IG%等實驗室指標(biāo)均較生存組升高，在預(yù)后預(yù)測方面，血清胱抑素、IG和IG%預(yù)測膿毒癥性急性腎損傷患者不良預(yù)后的AUC值分別為0.943(0.841～0.982)、0.828(0.714～0.945)、0.895(0.818～0.979)，血清胱抑素聯(lián)合IG和IG%檢測的AUC值高達(dá)0.982( 0.950～0.998)，敏感度和特異度分別為93.5% 和97.2%，較單一指標(biāo)的AUC值顯著升高。這提示IG及IG%在預(yù)測膿毒癥性急性腎損傷的不良預(yù)后方面具有較高的評估價值。一項納入1 933名急性胰腺炎患者的前瞻性多中心研究[12]顯示，APACHEⅡ、CTSI、CRP、WBC和IG%均是預(yù)測急性胰腺炎患者發(fā)生ARDS的獨立危險因素。IG%預(yù)測ARDS的AUC值高于CTSI、CRP、WBC，在一定程度上與APACHEⅡ評分相當(dāng)，曲線下面積分別為0.837和0.821，IG%和APACHEⅡ評分的組合對急性胰腺炎患者發(fā)生ARDS有很好的預(yù)測能力，這比單獨使用這些生物標(biāo)志物中的任何一個都要高。而且隨著IG%的增加，急性胰腺炎患者ARDS發(fā)生率呈顯著上升趨勢。Karakulak S等[2]一項關(guān)于急性胰腺炎患者預(yù)后的研究中，根據(jù)修訂后的亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為輕、中、重度三組，發(fā)現(xiàn)重癥胰腺炎患者和住院死亡患者的IG%水平較高，在用于確定疾病嚴(yán)重程度的ROC分析中，發(fā)現(xiàn)IG%的截斷值為1.1，敏感度為95.00%,特異度為38.89%，陽性預(yù)測值為41.18%，陰性預(yù)測值為94.53%(AUC=0.698)，在對住院病死率進(jìn)行ROC分析時，IG水平的臨界值為1.8，靈敏度為50%，特異度為97.12%，陽性預(yù)測值為45.45%，陰性預(yù)測值為97.58%(AUC=0.708)。IG%特異性高于WBC、CRP、淀粉酶和乳酸脫氫酶等其他標(biāo)志物，在判斷病情嚴(yán)重程度和住院病死率方面也優(yōu)于其他標(biāo)志物，但是IG%敏感度較低。結(jié)果表明，急性胰腺炎患者較高的IG%水平可能與較高的疾病嚴(yán)重程度和住院死亡率相關(guān)。繼發(fā)感染是體外循環(huán)心臟手術(shù)的主要并發(fā)癥。Daix T等研究[13]發(fā)現(xiàn)，心內(nèi)直視手術(shù)后未成熟粒細(xì)胞和單核細(xì)胞均增加，在繼發(fā)性感染并發(fā)癥的患者中，僅術(shù)后即刻IG水平顯著高于對照組，提示術(shù)后IG升高與術(shù)后器官衰竭有關(guān)，IG有助于早期預(yù)測體外循環(huán)心臟直視手術(shù)后感染并發(fā)癥的風(fēng)險。綜上，未成熟粒細(xì)胞可能在預(yù)測感染性疾病患者的預(yù)后方面具有一定價值。

5 結(jié)語

未成熟粒細(xì)胞作為一種新的炎癥指標(biāo)已被應(yīng)用于臨床，與其他傳統(tǒng)標(biāo)志物相比，其具有更廣泛的前景。研究資料表明IG及IG%對感染性疾病的早期診斷、病情嚴(yán)重程度評估及預(yù)后評價等方面均有一定的指導(dǎo)意義。得益于現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，目前自動血液分析儀可以在幾分鐘內(nèi)提供高精度的IG及IG%數(shù)值，而不需要花費額外的時間和費用。這意味著IG可能是一個潛在的實用生物標(biāo)志物。但是目前有關(guān)IG在感染性疾病中應(yīng)用的研究多數(shù)樣本量較小、研究對象不一，大部分研究都集中在急性胰腺炎和膿毒癥的早期和快速診斷上。目前尚不清楚IG是否可以作為其他感染性疾病的早期標(biāo)志物，而且IG相較于經(jīng)典的生物標(biāo)志物CRP、PCT的優(yōu)勢并沒有得到充分的驗證，其是否能夠大規(guī)模應(yīng)用臨床仍需要更多的大規(guī)模多中心前瞻性隨機對照試驗來驗證。因此建議在具體的臨床工作中，需結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及其他化驗檢查，排除局部感染及非感染因素所致的血清IG升高，綜合分析后再做判斷，而單獨使用IG來指導(dǎo)感染性疾病的診治可能為時尚早。隨著對未成熟粒細(xì)胞的不斷深入研究，它在感染性疾病的早期診斷、疾病分層、治療監(jiān)測、預(yù)后評價等方面一定會發(fā)揮更重要的作用。