新型冠狀病毒肺炎中成藥用藥監(jiān)護分析

楊 乾 郭小彬 斯日古楞 楊宏昕

（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古呼和浩特010017）

2019年底以來，新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情肆虐。中西醫(yī)結合、中西藥并用，是這次疫情防控的一大特點。國家衛(wèi)生健康委員會和國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》從試行第三版開始公布中醫(yī)治療方案，試行第四版開始推薦中成藥。本研究通過檢索近年來發(fā)表的中文文獻，結合藥學專業(yè)知識，從藥學監(jiān)護的角度對《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》（以下簡稱“七版方案”）中推薦的14種中成藥在治療COVID-19中需要注意的問題進行分析。

1 適應證的監(jiān)護

1.1 醫(yī)學觀察期 醫(yī)學觀察期根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)推薦了4種口服中成藥，分別為藿香正氣膠囊（丸、水、口服液）、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊（顆粒）、疏風解毒膠囊。

藿香正氣類制劑屬于解表化濕劑，具有芳香化濕、和胃降逆的作用，可用于外感風寒、內(nèi)傷濕滯或夏傷暑濕所致的感冒，癥見頭痛昏重、胸膈痞悶、脘腹脹痛、嘔吐泄瀉，以及胃腸型感冒見上述癥狀者，風熱感冒的患者慎用?，F(xiàn)代臨床和藥理研究發(fā)現(xiàn)藿香正氣制劑具有抗病毒、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和改善胃腸不適等作用[1][2]79[3]?？捎糜贑OVID-19醫(yī)學觀察期出現(xiàn)邪犯胃腸導致腹痛腹脹、泄瀉惡心、納差伴乏力癥狀者[4]。在上海、陜西等省市的新冠肺炎中醫(yī)治療方案中還建議該藥可用于COVID-19臨床治療期輕型寒濕郁肺證[5-6]。

連花清瘟制劑、金花清感制劑、疏風解毒膠囊都屬于清熱類中成藥，其中連花清瘟、金花清感組方均來源于麻杏石甘湯與銀翹散合方[7-8]，偏于辛涼解表、宣肺清熱，適用于發(fā)熱、微惡風寒，以及咳嗽伴有乏力的患者。疏風解毒膠囊偏于清熱解毒、疏風散結，適用于風熱證，主治癥狀為發(fā)熱無惡寒、惡風、乏力、咽痛、頭痛、鼻塞、流濁涕、咳嗽等，可用于治療現(xiàn)代醫(yī)學的上呼吸道感染、急性咽炎、急性扁桃體炎等屬里熱證者[9]。需要注意的是這三種藥物不適用于風寒感冒，即臨床表現(xiàn)主要為受涼后出現(xiàn)惡寒重、發(fā)熱輕、頭痛、肢體酸痛、鼻塞聲重、時流清涕等的患者。

1.2 臨床治療期 臨床治療后期，邪氣傳變?nèi)肜锘療?，熱灼傷營，故治當熱者寒之，使用清熱類注射液以清熱解毒、宣泄肺熱。若邪熱太盛逆?zhèn)餍陌?，陽氣外脫，導致?nèi)閉外脫[10]，除了需要使用清熱類中藥注射液清熱解毒、開閉救逆外，還推薦用參附注射液、參麥注射液、生脈注射液以滋陰斂陽、益氣固脫，安宮牛黃丸、蘇合香丸開內(nèi)閉之氣機，重癥及危重癥期需要重視活血化瘀，選擇血必凈注射液化瘀解毒，清血分之熱[11-13]。

清熱類中藥注射液在治療衛(wèi)分、氣分、營分、血分不同階段的溫熱類疾病時有獨特優(yōu)勢[14]88。喜炎平注射液善清氣分之熱，能清熱解毒、燥濕止痢、抗菌消炎，可用于肺熱、肺火或者濕熱引起的病癥[15]。熱毒寧注射液善清衛(wèi)分、氣分之熱，可解表透邪、清熱解毒，用于外感風熱，癥見高熱、微惡風寒、頭痛身痛、咳嗽、痰黃者[16]。痰熱清注射液善清氣分之熱，具有清熱、化痰、解毒的功效，主要用于風溫肺熱之痰熱阻肺證，臨床可見發(fā)熱、咳嗽、咯痰不爽、咽喉腫痛、口渴、舌紅、苔黃等。以上三種藥物皆為苦寒之品，不適用于寒痰阻肺和風寒感冒等寒證患者[17]。

醒腦靜注射液具有清熱解毒、涼血活血、開竅醒神之效。善清入心包的營分熱毒，適用于實證相關的腦絡瘀阻、高熱伴有神志昏迷等證，虛證患者須謹慎應用[18]。血必凈注射液以血府逐瘀湯為基礎，善清血分熱毒，用于瘀毒互結的溫熱類疾病，癥見發(fā)熱、喘促、心悸、煩躁等，可用于COVID-19邪入血分有瘀血的患者，也可輔助治療膿毒癥、全身炎癥反應綜合征和多器官功能障礙綜合征[19-20]。

參附注射液源于傳統(tǒng)急救方參附湯，具有益氣溫陽、回陽救逆的功效，可用于COVID-19陽氣暴脫導致的厥脫癥（休克），也可用于陽虛致驚悸、怔忡、喘咳、胃疼、泄瀉、痹癥等癥者，目前臨床中廣泛用于感染性休克和創(chuàng)傷性、心源性、失血性休克以及各種心腦血管疾病。需要注意的是，神昏閉證者慎用[2]390[21-22]。參麥注射液和生脈注射液都具有益氣養(yǎng)陰、復脈固脫的功效，均可用于治療氣陰兩虛所致的休克、冠心病、心肌病等[23]。參麥注射液適用于氣陰兩虛仍有熱邪未解者[24]。生脈注射液在參脈注射液的基礎上加了五味子，適用于外邪已盡，純虛無邪，僅見氣津耗傷者。因五味子能收斂留邪，如外邪未解，內(nèi)有實熱者或不宜使用。臨床使用二者時應注意辨別患者證之虛實、邪之有無[25]。

蘇合香丸具有芳香開竅、行氣止痛的功效，適用于寒濕痰濁上蒙清竅導致的寒閉，癥見神昏伴面青、身涼或四肢厥冷、苔白、脈沉遲者[2]675[26]。安宮牛黃丸則清熱解毒、鎮(zhèn)靜開竅，適用于熱閉之證，癥見神昏而伴見高熱、譫語、面赤、煩躁不安，或抽搐、唇干齒燥、苔黃、脈數(shù)者[2]665[27]。臨床需根據(jù)病情辨證應用。安宮牛黃丸適用于熱閉證，對寒閉神昏者不宜使用；蘇合香丸則適用于寒閉證，對熱病、陽閉、脫證不宜使用。

2 用法用量及療程的監(jiān)護

2.1 用法用量的監(jiān)護 用法用量是指藥物臨床使用時采取的給藥方式和給藥方案。一般情況下中成藥給藥途徑遵循能口服不注射的原則，給藥劑量應不超說明書的最大值[28]16。

2.1.1 劑型選擇的監(jiān)護 藿香正氣有多種劑型，對乙醇過敏的患者不宜選用藿香正氣水。兒童要盡量選擇兒童專用制劑，能口服者盡量口服，最好選擇液體劑型、顆粒劑，或者將固體劑型（普通片劑、分散片、泡騰片等）在給藥前臨時配制成液體形式[29]。由于中藥注射液在兒童的不良反應多見，《兒童新型冠狀病毒感染診斷、治療和預防專家共識（第一版）》中也未推薦使用中藥注射液作為治療用藥，因此不推薦將中藥注射液作為本次COVID-19兒童的首選用藥[30]。

2.1.2 劑量的監(jiān)護 由于此次疫情病機復雜、病情傳變快，早期使用口服中成藥時應足量用藥。對于沒有毒性成分的中成藥，成人在安全評估的前提下根據(jù)病情可以適當增加給藥頻次，對于有毒性成分的中成藥、特殊人群則建議用量不宜超過說明書的最大量。七版方案推薦的中成藥品種除了疏風解毒制劑外，其余均含有毒性成分，建議在不超過說明書最大量的前提下可以增加給藥頻次[4]。

2.1.3 中藥注射液用法用量的監(jiān)護 由于中藥注射液濃度與微粒成正比，微粒數(shù)超標是導致中藥注射液不良反應的主要原因之一[31]。因此中藥注射液要嚴格按照說明書的用法用量使用，溶媒選擇、給藥濃度、滴注速度都要符合說明書的規(guī)定，如說明書沒有明確規(guī)定滴注速度，建議成年人以30～60滴/min，兒童以20～40滴/min為宜，老年人、有基礎疾病的患者、肝腎功能不全者均宜以緩慢的速度滴入[32]。中藥注射液須單獨配制，嚴禁與其他藥品混合配伍使用，謹慎聯(lián)合用藥。由于COVID-19患者很大一部分有基礎疾病，故需聯(lián)合使用其他藥品的情況較常見，建議兩組液體之間適當間隔一定時間或者中間用不與藥品發(fā)生反應的間隔液沖管[33]。

2.1.4 特殊人群用法用量的監(jiān)護 兒童應盡量按照說明書推薦的兒童用量進行治療，如說明書沒有，可以按照體質(zhì)量、體表面積或者年齡進行換算。老年人由于身體各系統(tǒng)功能逐漸衰退，機體耐受性下降，基礎疾病多，所以用藥宜從小劑量開始，尤其使用中藥注射液時，應嚴格按照說明書使用，不得超劑量、超療程使用。肝腎功能不全者使用中成藥時要根據(jù)腎臟清除率調(diào)整給藥劑量及給藥頻次，并加強監(jiān)護[34]。

2.2 療程的監(jiān)護 療程也是藥物治療過程中重要的組成部分，但很大一部分現(xiàn)有的中成藥說明書療程部分缺失。七版方案中的14種中成藥僅有金花清感顆粒、熱毒寧注射液、參麥注射液規(guī)定了療程，其余藥物均沒有療程信息。金銳等[28]88建議說明書沒有規(guī)定療程的藥物可參考相關指南等提供的關于療程的建議。一般情況下用于COVID-19醫(yī)學觀察期的口服中成藥，對于退熱建議療程不超過3 d，對于改善癥狀建議療程不超過10 d。臨床治療期的重型（氣營兩燔證）和危重型患者如需使用中藥注射液，對于清熱類藥物要強調(diào)關注患者體溫等癥狀體征和理化指標，補益類藥物要關注患者癥狀的改善情況以及肝腎功能等指標的改變，應以患者癥狀體征和理化檢查作為停藥標準，臨床治療中嚴格把握“中病即止”的原則[35-36]。

3 藥物相互作用的監(jiān)護

中成藥的成分復雜，藥物相互作用的用藥監(jiān)護不僅要關注中藥之間的“十八反”“十九畏”，還要關注中西藥之間的相互作用[37]。

3.1 中成藥與中藥/中成藥之間的十八反、十九畏 十八反、十九畏是中藥配伍禁忌的核心內(nèi)容，在相關的臨床試驗證據(jù)強度不充分的情況下，應遵循藥典及說明書的要求不宜配伍[38-39]。七版方案推薦的中成藥中：連花清瘟、金花清感、藿香正氣、疏風解毒4種制劑中均含有甘草，與海藻、大戟、甘遂、芫花相反；金花清感制劑中浙貝母、藿香正氣制劑中半夏與烏頭相反；血必凈注射液中含有赤芍、丹參，參附注射液、參麥注射液、生脈注射液中均含有人參，以上中藥與藜蘆相反，與五靈脂相畏；參附注射液中還含有附子，與半夏、瓜蔞、瓜蔞仁、瓜蔞皮、天花粉、川貝母、浙貝母、白蘞、白及相反，也有報道附子與吳茱萸、威靈仙不宜配伍[14]286；安宮牛黃丸與醒腦靜注射液中均含有郁金，蘇合香丸中含有丁香，丁香與郁金相畏。

3.2 中成藥與西藥之間的相互作用

3.2.1 含堿性成分的中藥 連花清瘟制劑（麻黃）、金花清感制劑（麻黃、浙貝母）、安宮牛黃丸（黃連、黃芩）、參附注射液（附子）中均含有生物堿成分，與酶制劑、酸性較強西藥、含重金屬鹽的西藥、部分抗菌藥物（如磺胺類）、碘化物、溴化物等合用可形成難溶性物質(zhì)或沉淀，與強堿性藥物如碳酸氫鈉合用會影響吸收，與氨基糖苷類抗生素聯(lián)用會增強耳毒性和腎毒性[40]118。此外，含麻黃的制劑有興奮心臟、升壓的作用，與強心苷類藥物合用易引起心臟毒性，故與強心苷類藥物同用時要注意觀察患者有無惡心、嘔吐等癥狀，監(jiān)測患者的血壓、心率，監(jiān)測地高辛血藥濃度[41]。

3.2.2 含酸性成分的中藥 連花清瘟制劑（金銀花）、金花清感制劑（金銀花）、生脈注射液（五味子）中的金銀花和五味子中均含有有機酸，不宜與堿性西藥如碳酸氫鈉、氨茶堿等合用，以免發(fā)生中和反應[40]125。

3.2.3 含金屬離子的中藥 連花清瘟制劑（石膏）、金花清感制劑（石膏）、安宮牛黃丸（珍珠、雄黃、朱砂等）、蘇合香丸（朱砂）中均含金屬離子。石膏、珍珠中含有鈣離子，與喹諾酮、四環(huán)素等抗生素同服會產(chǎn)生難溶解的物質(zhì)，影響藥物的吸收，鈣離子還能增強心肌收縮力，抑制Na+-K+-ATP酶的活性，與強心苷類西藥聯(lián)用能增強強心苷類的毒性作用，故與強心苷類藥物同用時要注意觀察患者有無惡心、嘔吐等癥狀，監(jiān)測地高辛血藥濃度。朱砂中含有汞離子，與溴化物、碘化物合用會生成碘化汞、溴化汞等有害物質(zhì)；雄黃中含有砷離子，不宜與亞硝酸鹽、亞鐵鹽聯(lián)用，會發(fā)生化學反應，使療效降低[40]129。

3.2.4 含鞣質(zhì)的中藥 連花清瘟制劑（大黃）、疏風解毒膠囊（虎杖）、蘇合香丸（訶子）、生脈注射液（五味子）中均含有鞣制，不宜與四環(huán)素、紅霉素等抗生素，以及含金屬離子的西藥、含生物堿的西藥、強心苷類藥物、酶制劑、維生素B1、維生素B6合用，以免生成難溶性沉淀，使藥效降低[40]131。

3.2.5 其他 苦杏仁（連花清瘟制劑、金花清感制劑）中含有氰苷，與中樞抑制藥（可待因、安定）合用可加強呼吸抑制作用。大黃（連花清瘟制劑）、虎杖（疏風解毒膠囊）中含有蒽醌類成分，在堿性西藥中容易失效，不宜聯(lián)用。大黃中含有苷類，與維生素C合用可使苷類分解為苷元和糖而降低療效。乙醇（藿香正氣制劑）具有誘導肝藥酶作用，可使巴比妥、苯妥英鈉、氯丙嗪等藥物的體內(nèi)代謝加快，療效降低，與部分抗菌藥物（頭孢哌酮等）作用會發(fā)生雙硫侖樣反應[40]133，139，143。

中藥注射液成分復雜，且通過靜脈輸注，與西藥聯(lián)用容易產(chǎn)生嚴重的不良反應。有文獻報道，喜炎平、熱毒寧注射液與喹諾酮類、頭孢類、氨基糖苷類等抗菌藥物聯(lián)用產(chǎn)生渾濁沉淀[42-43]。醒腦靜與阿托品、去甲腎上腺素、間羥胺、腎上腺素、山莨菪堿存在配伍禁忌，因此建議中藥注射液單獨輸注，禁忌與其他藥物混合配伍，確需聯(lián)合使用其他藥物時，要用間隔液沖管[44-45]。

4 不良反應的監(jiān)護

連花清瘟制劑、金花清感制劑、疏風解毒膠囊、藿香正氣制劑主要的不良反應為胃腸道以及皮膚等過敏反應，服用這些藥物時要密切觀察患者有無皮疹、瘙癢、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐等癥狀。藿香正氣制劑含有生半夏，生半夏有口腔、喉頭、消化道黏膜刺激和肝功能異常、血尿等毒性反應，用藥過程中還要觀察患者有無呼吸、口腔、皮膚變化以及消化道反應，長期用藥要定期監(jiān)測尿常規(guī)和肝功能。有文獻報道安宮牛黃丸可引起體溫過低、汞中毒腎病和過敏反應，因其成分中含有朱砂、雄黃，還要注意觀察汞中毒及砷中毒癥狀，朱砂的毒性反應主要為口腔金屬味、尿少、浮腫、昏迷等，用藥過程中要觀察患者口腔有無異味、流涎增多、浮腫以及監(jiān)測尿量、肝腎功能[46]。雄黃的毒性反應以皮膚附件和全身性損害較常見，用藥過程中要觀察患者皮膚有無紅、癢、色素沉著等變化，定期監(jiān)測肝、腎、心功能。蘇合香丸中含有朱砂，可引起過敏性皮疹、休克，用藥過程中要注意觀察患者體溫、皮疹等皮膚變化以及汞中毒相關癥狀[47]。

中藥注射液的不良反應主要涉及皮膚過敏反應、過敏性休克、循環(huán)系統(tǒng)反應、消化系統(tǒng)反應、呼吸系統(tǒng)反應、神經(jīng)系統(tǒng)反應、藥物熱及其他8個類型。過敏性休克占比最高，其次為皮膚過敏反應、呼吸系統(tǒng)反應[48]。在用藥前要仔細詢問患者的過敏史及不良反應史，對有相關藥物過敏史、高敏體質(zhì)者以及不良反應病史者禁用該類藥物，嚴格按照說明書用法用量使用，觀察患者有無相關的過敏癥狀，尤其在用藥開始后30 min內(nèi)，長期用藥要定期監(jiān)測肝腎功能，一旦發(fā)生不良反應，應立即停藥并及時救治。

5 用藥教育

連花清瘟制劑、金花清感制劑、疏風解毒膠囊大多為寒涼藥物，脾胃虛寒患者慎用，且用藥期間要觀察有無腹瀉、腹痛等消化道癥狀。連花清瘟制劑、金花清感制劑中含有麻黃，運動員禁用，高血壓、心臟病患者用藥期間要注意監(jiān)測血壓、心率變化。連花清瘟制劑、金花清感制劑、疏風解毒膠囊中均含有甘草，容易引起血壓升高及水鈉潴留，因此用藥期間要觀察是否有水腫及監(jiān)測血壓。使用清熱類藥物期間不宜同時服用滋補性中藥。

妊娠期婦女慎用藿香正氣制劑、連花清瘟制劑，禁用金花清感制劑、疏風解毒膠囊、安宮牛黃丸、蘇合香丸以及七版方案中推薦的中藥注射液。哺乳期婦女用藥期間建議暫停哺乳，采取人工喂養(yǎng)，有報道顯示部分中藥可透過血乳屏障，有毒中藥可能經(jīng)過乳汁進入新生兒體內(nèi)造成不良反應[49]。腎功能不全者避免使用可能對腎臟造成損害的安宮牛黃丸（朱砂、雄黃）、蘇合香丸（朱砂）、參附注射液（附子），如確需應用，用藥期間要注意觀察是否有乏力、皮膚黃染、背痛、腰痛、腰酸、尿少等癥狀，并定期監(jiān)測肝腎功能。

七版方案中推薦的口服中成藥多為寒涼、辛散藥物，故服藥期間要顧護脾胃，飲食宜清淡，忌食生冷、油膩、辛辣刺激、腥膻及不易消化的食物，用藥期間避免飲用含乙醇的飲料，也不宜喝濃茶。

6 結語

新型冠狀病毒肺炎傳染力強、致病性強，疫情的防控工作面臨嚴峻的考驗。利用藥學專業(yè)知識為臨床提供藥學服務，保障藥品的安全、有效、合理使用，是臨床藥師的使命和責任。本文從藥學角度對七版方案推薦的中成藥在使用過程中涉及適應證、用法用量、療程、藥物相互作用、不良反應等方面的藥學監(jiān)護知識進行分析整理，以期為預防并解決臨床用藥過程中實際存在的問題提供有價值的參考。