半夏瀉心湯治療反流性食管炎臨床與實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

李 萌，于靖文，王少麗，劉 震*

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）是一種由胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起不適癥狀和（或）并發(fā)癥，進(jìn)而導(dǎo)致食管黏膜糜爛、潰瘍的疾病[1]。一項(xiàng)針對(duì)北京、上海兩地5 000 名成人進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，胃食管反流?。╣astro esophageal reflux disease，GERD）的患病率為5.77%，其中RE 約為1.92%[2]。中醫(yī)無(wú)RE 的病名，但根據(jù)其臨床癥狀，常將其歸于“食管癉”“吞酸”“吐酸”等范疇，以“食管癉”表達(dá)最為準(zhǔn)確[3]。目前，RE 的西醫(yī)治療原則為減輕或緩解患者臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，防止食管狹窄、出血、癌變等并發(fā)癥的發(fā)生，質(zhì)子泵抑制劑是治療RE 的首選藥物[4]，但在臨床治療過(guò)程中存在復(fù)發(fā)率高、不良反應(yīng)多等問題[5-7]。

半夏瀉心湯首見于《傷寒論》，用于治療少陽(yáng)證誤用下法，邪氣內(nèi)陷心下胃脘部導(dǎo)致的痞證，具有平調(diào)寒熱，除痞散結(jié)的功效，在慢性胃炎、消化性潰瘍、RE 等多種消化系統(tǒng)疾病中均有應(yīng)用[8]，現(xiàn)將近年來(lái)半夏瀉心湯加減治療RE 的作用機(jī)制及臨床研究綜述如下。

1 半夏瀉心湯治療RE 的作用機(jī)制研究

研究發(fā)現(xiàn)，胃內(nèi)容物，特別是胃酸是引起RE 的物質(zhì)基礎(chǔ)[9]，胃動(dòng)力不足是加重反流的重要因素[10]，食管黏膜炎癥損傷是疾病的結(jié)局[11]，因此目前研究多從胃酸、食管炎癥、胃動(dòng)力等方面展開。

1.1 降低胃酸濃度、膽汁酸含量，抑制胃內(nèi)容物反流 研究發(fā)現(xiàn)RE 患者容易出現(xiàn)胃酸或膽汁反流，胃酸或膽汁是RE 發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵因素[12]，因此有效降低胃內(nèi)容物中胃酸、膽汁酸含量是治療RE 的方法之一。有研究通過(guò)滴定法、生化分析儀分別測(cè)量胃酸及膽汁酸含量，發(fā)現(xiàn)經(jīng)半夏瀉心湯治療后，造模大鼠食管胃酸和膽汁酸含量較模型組降低，半夏瀉心湯具有降低胃酸、膽汁酸濃度的作用[13]。此外，針對(duì)半夏瀉心湯組方中單味藥物抑酸作用的研究發(fā)現(xiàn)，半夏具有很強(qiáng)的抑酸作用[14]，甘草中含有的甘草酸鉍也可以有效抑制胃酸分泌[15]。機(jī)體對(duì)于胃酸反流有自我防御機(jī)制，當(dāng)食管下括約肌不能保證足夠的壓力，或食管本身收縮幅度較小，均可導(dǎo)致GERD 的發(fā)生[16]。因此促進(jìn)食管的收縮運(yùn)動(dòng)，恢復(fù)機(jī)體自身防御能力是半夏瀉心湯作用機(jī)制研究的一個(gè)方向。劉曉霓等[17]通過(guò)觀察大鼠食管肌條收縮幅度、收縮蛋白基因水平、肌細(xì)胞中鈣離子含量，發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯治療組大鼠的食管平滑肌收縮幅度強(qiáng)于模型組大鼠，說(shuō)明半夏瀉心湯可以起到促進(jìn)食管肌肉收縮的作用，進(jìn)而抑制胃酸反流。

1.2 減輕食管黏膜損傷 反流物突破食管黏膜屏障后，作用于食管黏膜表面，會(huì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，破壞黏膜的完整性。潘霜等[18]通過(guò)病理檢查和免疫組化方式發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可以通過(guò)抑制黏附因子ICAM-1 和L-selectin 的表達(dá)，以控制食管炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善食管黏膜狀況。劉曉霓等[19]實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，半夏瀉心湯組大鼠的食管黏膜損傷程度、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)情況較模型組有所緩解，通過(guò)測(cè)定氧自由基及抗氧化物含量，分析發(fā)現(xiàn)大鼠食管組織中丙二醛（MDA）含量減少，超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-PX）含量增加，提示半夏瀉心湯可以通過(guò)降低氧自由基、提高抗氧化物含量來(lái)改善食管黏膜損傷程度。史海霞等[20]研究分析了半夏瀉心湯與食道下段黏膜誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)經(jīng)半夏瀉心湯治療的建模大鼠，治療14 d 后，其食道下段黏膜iNOS 表達(dá)較模型組明顯降低，從而認(rèn)為半夏瀉心湯的治療作用與抑制炎癥介質(zhì)NO 的產(chǎn)生有關(guān)。

1.3 促進(jìn)胃動(dòng)力 胃動(dòng)力不足、胃內(nèi)容物不能及時(shí)排空被認(rèn)為是造成GERD 的重要因素[21]。劉慧等[22]通過(guò)測(cè)量大鼠胃重、胃凈重、葡聚糖藍(lán)腸管內(nèi)移動(dòng)距離、小腸全長(zhǎng)，計(jì)算各組大鼠胃排空率、小腸推進(jìn)率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯組大鼠胃排空率、小腸推進(jìn)率較模型組顯著提高，并與半夏瀉心湯的給藥劑量呈正相關(guān)，說(shuō)明半夏瀉心湯通過(guò)促進(jìn)胃內(nèi)容物排空以達(dá)到治療效果，與增加血清胃動(dòng)素（MOT）、P 物質(zhì)（SP）、胃竇組織酪氨酸激酶受體c-kit 水平，抑制降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）表達(dá)有關(guān)。潘霜等[23]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可以提高大鼠血漿胃動(dòng)素、胃泌素濃度，進(jìn)而促進(jìn)排空，降低胃內(nèi)殘留。李宇航等[24]通過(guò)研究大鼠胃底肌條收縮狀況，發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯組大鼠胃底肌條收縮幅度和收縮頻率較模型組顯著增加，說(shuō)明半夏瀉心湯通過(guò)促進(jìn)胃底肌肉收縮，促進(jìn)胃內(nèi)容物排空，以達(dá)到治療效果。

2 臨床研究

目前，臨床運(yùn)用半夏瀉心湯治療RE，多采取半夏瀉心湯單方加減治療、半夏瀉心湯與其他方合方治療、半夏瀉心湯與西藥聯(lián)合治療等多種方式。

2.1 半夏瀉心湯單方加減 在半夏瀉心湯與促胃動(dòng)力藥物治療RE 的療效對(duì)比研究中，曹衛(wèi)躍[25]將門診就診的64 例RE 患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組用半夏瀉心湯加減治療，對(duì)照組給予多潘立酮和雷尼替丁膠囊口服，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療8 周后，治療組綜合治療總有效率為87.5%，明顯高于對(duì)照組的71.9%。徐光林[26]比較半夏瀉心湯與西沙比利治療RE的臨床療效，治療組給予半夏瀉心湯口服治療，對(duì)照組給予西沙比利治療，2 組療程4 周，研究發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率為91.67%，高于對(duì)照組的72.22%，半夏瀉心湯在治療RE 中較西沙必利更有優(yōu)勢(shì)。此外，有研究表明，半夏瀉心湯對(duì)于繼發(fā)于食管手術(shù)后的RE患者仍然有效。許正國(guó)等[27]針對(duì)賁門癌根治術(shù)后并發(fā)RE 患者采取半夏瀉心湯加減治療，發(fā)現(xiàn)30 d 治療總有效率為91.67%。

2.2 半夏瀉心湯與其他方劑合方加減 楊毅勇等[28]將139 例RE 患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，治療組給予半夏瀉心湯合四逆散治療，對(duì)照組給予奧美拉唑及多潘立酮，2 組療程均為3 個(gè)月，研究結(jié)果顯示，治療組內(nèi)鏡下治療有效率為85.71%，復(fù)發(fā)率為15.15%，均優(yōu)于對(duì)照組（85.71%、60.87%）。季曉軍等[29]以老年RE 患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯合柴胡疏肝散加減化裁治療RE 內(nèi)鏡下有效率為90.70%，療效顯著。劉大偉[30]將半夏瀉心湯與左金丸聯(lián)合治療，并與多潘立酮和雷尼替丁治療進(jìn)行對(duì)比性研究，發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯與左金丸對(duì)于RE 患者的療效明顯優(yōu)于西藥組。

2.3 半夏瀉心湯與西藥聯(lián)合治療 張新程[31]觀察半夏瀉心湯聯(lián)合奧美拉唑治療40 例RE 患者的臨床療效，其中顯效24 例（60%），有效15 例（37.5%），無(wú)效1 例（2.5%），總有效39 例（97.5%），高于單獨(dú)使用奧美拉唑治療的總有效率（72.5%）。李洪杰等[32]同樣以半夏瀉心湯聯(lián)合奧美拉唑治療RE患者（治療組、對(duì)照組各38 例），治療組總有效率為76.3%，對(duì)照組總有效率為52.6%，2 組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。懷秀雄等[33]將60 例RE 患者隨機(jī)分為半夏瀉心湯聯(lián)合雷貝拉唑治療組和雷貝拉唑單獨(dú)治療組，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組總有效率為83.33%，半夏瀉心湯與雷貝拉唑聯(lián)合應(yīng)用能有效緩解患者臨床癥狀，療效確切。此外，羅玉娟[34]、王彥[35]研究均發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯聯(lián)合多潘立酮、雷尼替丁膠囊，及聯(lián)合雷貝拉唑鈉腸溶片、枸櫞酸莫沙必利片治療RE的臨床療效均優(yōu)于單純西藥治療組。針對(duì)食管賁門癌術(shù)后并發(fā)RE 患者的治療，臨床也有相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，趙鑫等[36]以30 例此類患者為研究對(duì)象，采用奧美拉唑腸溶膠囊、多潘立酮片、半夏瀉心湯聯(lián)合治療，根據(jù)胃鏡下結(jié)果顯示，治療組顯效22例，有效6 例，無(wú)效2 例，總有效率93.33%，高于對(duì)照組（奧美拉唑、多潘立酮片）的70%。

有研究表明，焦慮、抑郁與RE 的發(fā)生呈現(xiàn)出一定的相關(guān)性[37]。曹翠納等[38]在研究中發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯與西藥（雷貝拉唑）聯(lián)合治療組、半夏瀉心湯組的焦慮自評(píng)量表（SAS）、匹茲堡睡眠質(zhì)量量表（PSQI）積分均顯著低于西藥治療組，表明半夏瀉心湯能夠改善患者焦慮狀態(tài)，提高睡眠質(zhì)量，有利于疾病的治療和恢復(fù)。

3 小結(jié)

RE 是影響居民健康和降低生活質(zhì)量的常見疾病，以半夏瀉心湯為代表的中藥方劑在治療RE 時(shí)發(fā)揮重要作用，現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)和臨床研究也均取得了較大進(jìn)展。現(xiàn)有研究顯示，半夏瀉心湯治療RE 的作用機(jī)制主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：1）降低消化道中胃酸、膽汁酸濃度，促進(jìn)食管肌肉收縮，抑制胃酸反流；2）通過(guò)降低黏附因子、炎癥介質(zhì)、氧自由基的含量，提高抗氧化物的濃度，控制食管炎癥反應(yīng)，改善食管黏膜狀況；3）促進(jìn)胃動(dòng)素、P 物質(zhì)等物質(zhì)分泌，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，加速胃排空。半夏瀉心湯單方、合方、與西藥聯(lián)合應(yīng)用治療RE，可以明顯減輕患者的反流癥狀，并能緩解焦慮、抑郁等不良情緒，提高生活質(zhì)量。

半夏瀉心湯由半夏、黃連、黃芩、干姜、甘草、人參、大棗七味藥物組成，具有寒熱平調(diào)、散結(jié)除痞的功效，是辛開苦降法的代表方之一。中醫(yī)認(rèn)為半夏瀉心湯重在調(diào)節(jié)氣機(jī)，方中半夏、干姜味辛，黃芩、黃連味苦，“辛甘發(fā)散為陽(yáng)，酸苦涌泄為陰”，辛開苦降可促進(jìn)人體氣機(jī)的運(yùn)行，正如《醫(yī)學(xué)求是》云:“而升降之極，又在中氣，中氣在脾之上，胃之下?！逼⑽笇?duì)全身氣機(jī)具有重要的調(diào)節(jié)作用?！杜R證指南醫(yī)案》云：“脾宜升為健，胃宜降為和”，指出脾氣宜升，胃氣宜降的生理特點(diǎn)，若脾胃有病，常常影響氣的正常運(yùn)行，或氣滯，或氣逆，或氣陷，或氣閉。脾胃氣機(jī)正常，是胃動(dòng)力的重要保證，從而促使食物盡快消化吸收，胃內(nèi)容物則不容易反流入食道引發(fā)RE[39]。半夏瀉心湯兼顧寒熱。研究發(fā)現(xiàn)，受體質(zhì)狀況、生活方式、飲食習(xí)慣等因素的影響，當(dāng)今RE 患者的中醫(yī)證候以寒熱錯(cuò)雜證多見[40]，半夏瀉心湯方中半夏、干姜性溫，黃芩、黃連性寒，《素問·五常政大論篇》曰：“治熱以寒，溫而行之；治寒以熱，涼而行之?！惫拾胂臑a心湯可治療寒熱錯(cuò)雜之證。半夏瀉心湯顧及虛實(shí)，RE 初期多為實(shí)證，但因病程較長(zhǎng)，常因?qū)嵵绿?，?dǎo)致病性虛實(shí)夾雜[41]。方中人參、大棗、甘草補(bǔ)益脾胃，補(bǔ)其虛，黃芩、黃連、半夏、干姜泄其實(shí)，全方可補(bǔ)虛瀉實(shí)，虛實(shí)并治。

現(xiàn)有臨床研究證據(jù)顯示，半夏瀉心湯治療RE 療效明確。但現(xiàn)有的臨床研究也存在如下問題：首先，臨床研究樣本量較小，大多不超過(guò)100 例，且臨床研究質(zhì)量較低，半夏瀉心湯治療RE 的臨床療效尚待于多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。其次，不同臨床研究中半夏瀉心湯的藥物劑量、藥物組成、干預(yù)時(shí)間有所差異，會(huì)對(duì)臨床研究結(jié)果造成一定的影響。但辨證施治和個(gè)性化治療是中醫(yī)治療的特色和優(yōu)勢(shì)，如何兼顧臨床研究結(jié)果的真實(shí)性和中醫(yī)藥治療的特色和優(yōu)勢(shì)，是未來(lái)中醫(yī)藥研究中亟待思考和解決的關(guān)鍵問題。