腦-腸軸與抑郁癥相關(guān)性的研究進(jìn)展*

★ 單柏溪 蘇丹，艾志福* 喻松仁（江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004）

抑郁癥（Depressive disorder）是醫(yī)學(xué)上第四大常見(jiàn)的疾病，給社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)，在普通人群中發(fā)病率很高，是造成全球疾病負(fù)擔(dān)的主要因素［1］。它是一種臨床常見(jiàn)的情感障礙性精神類(lèi)疾病，核心癥狀主要表現(xiàn)為情緒低落、思維遲鈍、缺乏活力、悶悶不樂(lè)、對(duì)生活喪失信心等癥狀［2］。抑郁癥具有較高死亡率和高自殺率［3］，增加了醫(yī)療支出［4］。據(jù)報(bào)道，抑郁癥患者約占全球總?cè)丝诘?5%，占全球疾病支出的12.3%［5］。近幾十年來(lái)，許多理論試圖解釋抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，包括神經(jīng)傳遞缺陷［6］、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)改變［7］、內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)功能障礙［8］和神經(jīng)解剖異常。由于這些理論都沒(méi)有被普遍接受，抑郁癥的確切發(fā)病機(jī)制仍然很難確定，因此迫切需要找出導(dǎo)致抑郁的新的病理生理機(jī)制。廣大學(xué)者對(duì)抑郁癥進(jìn)行了大量的研究，最近的研究揭示了腸道微生物群對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要性［9-11］。據(jù)報(bào)道，腸道微生物群的組成變化在腸易激綜合征、糖尿病和肥胖癥等多種腸道和代謝疾病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。新的證據(jù)還表明，腸道微生物可以通過(guò)“微生物-腸-腦軸”來(lái)影響大腦功能和行為。本章主要對(duì)大腦和胃腸道之間的雙向調(diào)節(jié)軸在探索抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和治療方法方面進(jìn)行綜述。

1 當(dāng)前抑郁癥的主要發(fā)病機(jī)制

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，臨床研究表明，抑郁癥與遺傳、免疫、內(nèi)分泌、心理等多種因素有關(guān)［12-16］。其中，單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)是目前較為公認(rèn)的抑郁癥發(fā)病機(jī)制假說(shuō)之一［17］，據(jù)報(bào)道，中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸間隙內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度水平下降可導(dǎo)致神經(jīng)傳遞功能減弱，認(rèn)知能力受損，從而導(dǎo)致抑郁［18］。5-羥色胺（5-HT）是一個(gè)重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì)，可參與人體的多種生理功能及病理狀態(tài)的調(diào)節(jié)，如睡眠、飲食、體溫調(diào)節(jié)和精神疾病等［19］。研究初期，研究人員發(fā)現(xiàn)缺乏5-HT 可能是引起抑郁癥的重要原因。另外，研究發(fā)現(xiàn)缺乏5-HT 還會(huì)干擾其他神經(jīng)遞質(zhì)的功能。因此，在臨床上應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（如氟西汀等）提高中樞5-羥色胺水平達(dá)到抗抑郁的目的。去甲腎上腺素和多巴胺屬于兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)，研究表明，去甲腎上腺素和多巴胺濃度降低也與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān)［20］。下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌改變參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制是目前較為公認(rèn)的另一種假說(shuō)。研究表明，下丘腦-垂體-腎上腺軸中樞興奮導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素（CRH）分泌增加［21］，大腦皮層感受應(yīng)激性刺激后，抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，增加了下丘腦-垂體-腎上腺軸的活性， 導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)元受損，從而促發(fā)抑郁癥［16-17，22-24］。所以，抑郁癥是一種十分復(fù)雜的疾病，如果只針對(duì)單一因素進(jìn)行研究，很難對(duì)抑郁癥有一個(gè)全面的認(rèn)識(shí)。

2 微生物群-腸-腦軸及其與抑郁癥的關(guān)系

2.1 腸道微生物概述 人體腸道中有將近100 萬(wàn)億個(gè)對(duì)人體健康至關(guān)重要的細(xì)菌［25］。這些微生物對(duì)人體的新陳代謝做出重要貢獻(xiàn)，如分解飲食中的復(fù)雜多糖［26］。同時(shí)，它們對(duì)免疫系統(tǒng)正常發(fā)育至關(guān)重要。幾個(gè)世紀(jì)以來(lái)，人們一直在討論腸道和大腦之間的聯(lián)系，并提出了多種可能的機(jī)制。這些包括通過(guò)迷走神經(jīng)、免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)以及微生物衍生的神經(jīng)活性化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行的交流。這些途徑的相對(duì)重要性以及它們?nèi)绾蜗嗷プ饔眠€不清楚，但越來(lái)越多的研究證明腸道微生物對(duì)大腦和行為的影響［9-11，27-28］。為了描述腸道微生物與大腦之間的關(guān)系，人們提出了“腸道-大腦軸”這個(gè)術(shù)語(yǔ)。例如，在老鼠身上進(jìn)行的糞便微生物群移植可以使接受者的行為特征變得更像捐贈(zèng)者。行為效應(yīng)也可以追溯到微生物群的特定亞群。有證據(jù)表明，乳酸菌和雙歧桿菌可以緩解焦慮和抑郁樣癥狀［29-32］。特定的乳酸菌種類(lèi)也可以改善應(yīng)激小鼠［32］的社交活動(dòng)，并恢復(fù)由高脂飲食［31］引起的社會(huì)缺陷。此外，擬桿菌類(lèi)動(dòng)物似乎通過(guò)改善特定的細(xì)菌代謝物來(lái)改善小鼠的焦慮和抑郁樣行為和社交障礙。因此，腸道菌群可能是一個(gè)很好地反映自身內(nèi)環(huán)境變化的代表［33］，提示疾病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體差異、疾病療程和治療反應(yīng)。

2.2 微生物群-腸-腦軸的作用機(jī)制 微生物群的組成受到環(huán)境因素的干擾可能會(huì)對(duì)DNA 甲基化和其他表觀遺傳產(chǎn)生影響［34］，這些影響對(duì)體內(nèi)器官的發(fā)育至關(guān)重要。早期的動(dòng)物模型研究提供了證據(jù)，表明壓力可以擾亂腸道微生物群的組成，腸道病原體可以影響宿主的行為。前期研究表明，無(wú)菌（GF）小鼠對(duì)約束引起的應(yīng)激行為導(dǎo)致體內(nèi)激素上調(diào)，這表明微生物群影響中樞應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)——神經(jīng)內(nèi)分泌、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸。然而，微生物群的影響或缺乏對(duì)行為的影響仍不清楚。通過(guò)對(duì)無(wú)菌動(dòng)物模型的研究，發(fā)現(xiàn)腸道與大腦存在著密切的聯(lián)系。研究表明，在正常腸道微生物缺失的情況下，下丘腦-垂體-腎上腺軸發(fā)育異常，導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)的改變和海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的減少［27］。當(dāng)將使用常規(guī)飼料飼養(yǎng)小鼠的糞便轉(zhuǎn)移至GF 小鼠的胃腸道時(shí)，觀察到的異常情況可以得到改善。最近的研究［9，11］表明，經(jīng)GF 和抗生素處理的小鼠比無(wú)特定致病菌（SPF）小鼠表現(xiàn)出更少的焦慮樣行為［35］，GF 小鼠表現(xiàn)出更多的探索性和冒險(xiǎn)行為以及更多的運(yùn)動(dòng)，與SPF 小鼠相比，GF 小鼠在高架迷宮（EPM）的張開(kāi)手臂上和亮暗箱的照明隔間中花費(fèi)的時(shí)間更多。這些行為在細(xì)菌定植［11］的早期是正常的。GF 小鼠的腦化學(xué)與SPF 小鼠不同，研究表明海馬區(qū)5-羥色胺受體1 和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的區(qū)域發(fā)生特異性變化。此外，在無(wú)菌小鼠中觀察到與焦慮相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的增加，以及調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸發(fā)育和功能的蛋白質(zhì)水平的變化，例如紋狀體中的突觸小泡糖蛋白突觸素和突觸后密度蛋白95（PSD95）。無(wú)菌小鼠紋狀體中單胺能神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)換也發(fā)生了變化，與恐懼和焦慮抑郁相關(guān)的幾個(gè)大腦區(qū)域的神經(jīng)生長(zhǎng)因子也相對(duì)減少。幼齡無(wú)菌小鼠與正常腸道菌群共培養(yǎng)時(shí)，其異常行為可以恢復(fù)正常，而成年無(wú)菌小鼠與常規(guī)菌群共培養(yǎng)時(shí)，其異常行為則不能正常，為這種特殊的微生物-腦相互作用提供了一個(gè)發(fā)育窗口。因此，在發(fā)育過(guò)程中，大腦內(nèi)的多條行為相關(guān)通路受到腸道菌群的影響，但其中一些影響可能僅限于兒童。無(wú)菌小鼠也表現(xiàn)出空間工作記憶和參照記憶的改變，這可能預(yù)示著海馬發(fā)育受損［36］。綜上所述，這些研究表明，小鼠腸道細(xì)菌的存在影響了與廣泛的活動(dòng)相關(guān)的神經(jīng)元電路的發(fā)展，包括焦慮行為、運(yùn)動(dòng)控制、記憶和學(xué)習(xí)。

2.3 腸道菌群衍生物與抑郁癥 事實(shí)上，后來(lái)的研究開(kāi)始發(fā)現(xiàn)腸腦溝通的其他方式，特別是微生物衍生的產(chǎn)物，可以直接或間接地向神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出信號(hào)。例如，免疫缺陷小鼠的后代表現(xiàn)出腸道菌群失調(diào)、腸道完整性受損、行為異常（包括焦慮抑郁樣行為），以及血清中檢測(cè)到較高濃度的微生物代謝物，當(dāng)把這些微生物代謝物注射野生型小鼠體內(nèi)時(shí)，會(huì)誘發(fā)焦慮樣行為。同樣，在帕金森病模型中，腸道菌群或微生物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸會(huì)促進(jìn)神經(jīng)炎癥，運(yùn)動(dòng)障礙和α-突觸核蛋白病變。短鏈脂肪酸（SCFAs）是腸道膳食纖維細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的主要代謝物，據(jù)推測(cè)在腸道菌群與腦的相互作用中起關(guān)鍵作用。SCFAs 可能直接或間接參與沿腦腸軸的通信，因?yàn)樗鼈兊纳窠?jīng)活性特性及其對(duì)包括免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)在內(nèi)的其他腸腦信號(hào)通路的影響［37-38］。此外，將抑郁癥患者的糞便菌群移植到缺乏微生物菌群的大鼠體內(nèi)，會(huì)傳播類(lèi)似焦慮的行為，但結(jié)果顯示，接受焦慮患者微生物移植的大鼠糞便中SCFA 濃度比接受來(lái)自健康對(duì)照組的糞便的大鼠更高［39］。在躁狂動(dòng)物模型中，丁酸鈉逆轉(zhuǎn)了行為亢奮，恢復(fù)了前額葉皮質(zhì)、海馬、紋狀體和杏仁核的線粒體呼吸鏈叢的低活性［40］，并逆轉(zhuǎn)了大鼠的抑郁樣和躁狂樣行為［41］。這些研究揭示了情感行為與SCFA 之間的相關(guān)性，為抑郁癥的治療提出了新的思路

3 腸道菌群介導(dǎo)抑郁癥治療的研究現(xiàn)狀

研究表明，喂養(yǎng)健康雄性BALB/c 小鼠鼠李糖乳桿菌可減少高家十字迷宮（EPM），強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)（FST）和曠野試驗(yàn)（OFT）中的焦慮樣和抑郁樣行為。益生菌治療組顯示進(jìn)入EPM 張開(kāi)臂的次數(shù)增加，在FST 中靜止的時(shí)間減少，在OFT 中心的次數(shù)和時(shí)間增加。據(jù)報(bào)道，益生菌治療可以逆轉(zhuǎn)炎癥相關(guān)的抑郁樣行為的增加［42-43］。在使用葡聚糖硫酸鈉（DSS）喂養(yǎng)建立的小鼠結(jié)腸炎（胃腸道炎癥）模型中，小鼠顯示出胃腸道炎癥和抑郁樣行為的增加。然而，經(jīng)益生菌雙歧桿菌治療后小鼠抑郁樣癥狀減輕［43］。雖然益生菌在動(dòng)物研究中的使用一直顯示出對(duì)抑郁樣行為的影響，但鮮有關(guān)于益生菌對(duì)人類(lèi)抑郁癥狀的影響的報(bào)導(dǎo)。然而最近在一項(xiàng)研究中，每天接受干酪乳桿菌治療2 個(gè)月的慢性疲勞綜合征患者出現(xiàn)的抑郁癥狀明顯少于安慰劑組［44］。雖然在臨床研究中益生菌治療抑郁癥還處于早期階段，迄今為止，僅限于非抑郁患者的研究，具有一定的局限性。但是臨床前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示我們腸道菌群可以作為治療抑郁癥中的一個(gè)潛在的方向。

4 展望

近十年來(lái)，人們?cè)谡J(rèn)識(shí)腸道微生物群對(duì)大腦功能的重要性方面取得了重大進(jìn)展。腸道菌群作為人類(lèi)的第二大腦，通過(guò)與中樞及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)之間的雙向交流，影響神經(jīng)內(nèi)分泌、迷走神經(jīng)、免疫系統(tǒng)以及細(xì)胞因子，從而影響了抑郁相關(guān)行為的發(fā)生。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，微生物群-腸-腦軸在抑郁癥中起到重要作用。目前抑郁癥患者腸道菌群變化的特點(diǎn)仍未完全了解清楚，了解腸道菌群之間、菌群與宿主之間相互作用機(jī)制仍是研究的重點(diǎn)。在這一領(lǐng)域的幾乎所有工作都是在動(dòng)物模型上進(jìn)行的，而這些發(fā)現(xiàn)是否適用于人類(lèi)還需進(jìn)一步的研究。隨著更高質(zhì)量、多方面研究的開(kāi)展，腸道菌群抑郁癥的研究將給臨床的有效治療帶來(lái)希望。