肝癌放射治療研究進(jìn)展

陳 磊，陳 詩(shī)，鄭傳勝

放射治療（放療）在肝癌治療中已有數(shù)十年歷史，其治療腫瘤的機(jī)制主要通過產(chǎn)生X 射線和γ 射線作用于腫瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞DNA 損傷、突變，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞。 現(xiàn)有研究表明，放療可激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生更強(qiáng)的殺傷作用［1-4］。對(duì)早期肝癌，放療主要用于不能手術(shù)切除或消融患者；對(duì)中期或晚期肝癌，放療主要聯(lián)合其他療法治療。 目前放療主要有體內(nèi)放療和體外放療兩種方式，常規(guī)體外放療通過射線直接照射腫瘤所在區(qū)域殺死腫瘤細(xì)胞，對(duì)形狀不規(guī)則腫瘤，其無法適形調(diào)整照射野，對(duì)周圍正常肝組織產(chǎn)生傷害較大，容易導(dǎo)致肝臟細(xì)胞溶解、腹水等并發(fā)癥，因此臨床應(yīng)用較少。 目前體外放療主要方式為立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT），又分為三維適形放療（3-dimension conformal radiation therapy，3DCRT），強(qiáng)調(diào)適形放療和立體定向外科治療。 體內(nèi)放療方式主要有碘125 粒子植入術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈放療栓塞術(shù)（TARE）等。 體內(nèi)和體外放療在肝癌治療中均廣泛應(yīng)用，近年有研究顯示SBRT 治療部分早期肝癌的效果與射頻消融（RFA）效果相當(dāng)［5-6］。 本文結(jié)合既往和近期文獻(xiàn)中放療治療肝癌的研究進(jìn)展作一綜述。

1 SBRT 在肝癌治療中的應(yīng)用

SBRT 主要通過X 射線機(jī)產(chǎn)生γ 射線作用于腫瘤組織，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，其特點(diǎn)主要為三維、集束、小野、分次及大劑量照射。 以下著重介紹3DCRT 和調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）在肝癌治療方面的應(yīng)用。

1.1 3DCRT

3DCRT 應(yīng)用CT 圖像重建技術(shù)，對(duì)腫瘤組織進(jìn)行三維重建，設(shè)置不同照射野，使射線照射區(qū)域與腫瘤大小和形狀一致，進(jìn)而達(dá)到高精確地對(duì)腫瘤組織進(jìn)行放療。 3DCRT 具高精度，對(duì)腫瘤周圍正常組織損傷小，因此廣泛應(yīng)用于腫瘤治療。3DCRT 對(duì)早、中和晚期肝癌患者均可應(yīng)用。 單純應(yīng)用于早期肝癌患者可達(dá)到良好療效，而對(duì)中晚期肝癌患者，主要聯(lián)合其他療法應(yīng)用。 Mornex 等［7］在一項(xiàng)前瞻性二期臨床研究中納入27 例不可外科手術(shù)切除小肝癌伴肝硬化患者并行高劑量3DCRT 治療，除2 例失訪外，25 例中 23 例（92%）有腫瘤反應(yīng)，其中 20 例（80%）腫瘤完全反應(yīng)，3 例（12%）腫瘤部分反應(yīng)，且3、4 級(jí)治療毒性反應(yīng)較低，表明高劑量3DCRT 可能適合應(yīng)用于不可切除小肝癌伴肝硬化患者治療。 張萬甲等［8］回顧性研究 64 例原發(fā)性肝癌患者，32 例接受經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合3DCRT，32 例接受單純TACE，結(jié)果顯示TACE 聯(lián)合3DCRT組患者中位生存期明顯高于單純TACE 組（24.0 個(gè)月對(duì) 18.4 個(gè)月，P=0.038），1、2、3年生存率明顯高于單純 TACE 組（71.9%、53.1%、18.8%對(duì) 59.4%、31.3%、9.4%，P=0.041）。 由于中晚期肝癌患者腫瘤較大或腫瘤轉(zhuǎn)移，3DCRT 在不可切除肝癌中的應(yīng)用受限。但近年一項(xiàng)納入70 例晚期肝癌患者并接受TACE聯(lián)合3DCRT 治療的研究結(jié)果顯示，患者中位生存期為 10 個(gè)月，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為 6 個(gè)月，1、2、3年生存率分別為 58.8%、29.4%、19.1%［9］。 晚期肝癌患者一線治療方式為分子靶向藥物，早期和最近研究顯示分子靶向藥物索拉菲尼和侖伐替尼在晚期肝癌治療中可使患者中位生存期延長(zhǎng)至10 個(gè)月［10-12］，而TACE 聯(lián)合3DCRT 治療晚期肝癌效果可與分析靶向藥物相當(dāng)，3DCRT 治療主要不良反應(yīng)為放射性肝病，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致死亡，但這種并發(fā)癥發(fā)生率較低。 Zhou 等［13］研究分析 50 例肝癌患者接受 TACE聯(lián)合3DCRT 治療，結(jié)果顯示治療后僅2 例出現(xiàn)放射性肝病，表明3DCRT 在肝癌治療中相對(duì)較安全。3DCRT 治療肝癌療效確切，但對(duì)儀器及醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)要求較高，其普及治療還有很長(zhǎng)一段路，未來技術(shù)發(fā)展與進(jìn)步可能將這一技術(shù)普及化。

1.2 IMRT

IMRT 屬精準(zhǔn)放療，利用計(jì)算機(jī)控制X 線對(duì)特定腫瘤區(qū)域進(jìn)行照射。 IMRT 與3DCRT 一樣，也可進(jìn)行適形調(diào)控照射野，但I(xiàn)MRT 通過改變劑量場(chǎng)強(qiáng)度達(dá)到在3D 空間范圍將區(qū)域劑量分布適形，對(duì)不規(guī)則性腫瘤適形性更好。 由于其靶區(qū)邊緣劑量衰減快，腫瘤治療時(shí)對(duì)周圍正常組織損傷更小，靶區(qū)域照射劑量也比3DCRT 技術(shù)更高。 因此，IMRT 在腫瘤治療中應(yīng)用越來越廣泛，早期肝癌患者可從單純IMRT 治療中獲益，而對(duì)中晚期肝癌患者，IMRT 常聯(lián)合其他療法。Kim 等［14］報(bào)道一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，納入32 例小肝癌行IMRT 治療患者，結(jié)果表明患者2年腫瘤局部控制率、 總體生存率分別為80.9%、81.3%，單因素和多因素回歸分析顯示高劑量照射使患者生存時(shí)間延長(zhǎng)。 IMRT 治療中晚期肝癌主要聯(lián)合TACE。陳德連等［15］報(bào)道88 例中晚期肝癌接受TACE 聯(lián)合IMRT 和單純TACE 治療患者，結(jié)果顯示聯(lián)合組早期腫瘤反應(yīng)率明顯高于單純TACE 組（60.0%對(duì) 34.4%，P=0.043），中位無進(jìn)展生存時(shí)間高于單純 TACE 組（260 d 對(duì) 195 d，P=0.006）。IMRT 治療晚期肝癌存在放射劑量依賴性，接受較高放射劑量治療的肝癌患者生存期更長(zhǎng)，且有研究表明肝癌患者接受IMRT 治療效果優(yōu)于3DCRT 治療，可能的主要原因?yàn)镮MRT 對(duì)腫瘤照射劑量高于3DCRT［16-17］。 雖然很多研究顯示 IMRT 在肝癌治療中取得了很好結(jié)果，但目前在肝癌治療中仍不受廣泛關(guān)注，因?yàn)榉暖熑詾楦伟┲委熤幸还孟煼?，臨床應(yīng)用受限。 目前有數(shù)項(xiàng)體外放療治療肝癌Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究在進(jìn)行，但大規(guī)模前瞻性臨床試驗(yàn)研究仍缺乏，期望未來展開更大規(guī)模的體外放療應(yīng)用于肝癌的臨床試驗(yàn)研究或meta 分析。

2 體內(nèi)放療在肝癌治療中的應(yīng)用

2.1 碘125 粒子植入術(shù)

碘125 粒子在實(shí)體腫瘤中的應(yīng)用主要通過術(shù)前治療計(jì)劃系統(tǒng)分析，在CT 導(dǎo)向下將粒子植入實(shí)體腫瘤內(nèi)部，使其在腫瘤內(nèi)分布均勻。 由于碘125粒子半衰期為59.6～60.1 d，其產(chǎn)生的X 射線和γ 射線在體內(nèi)持續(xù)對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。 碘125 粒子在生殖系統(tǒng)腫瘤，尤其是前列腺癌中應(yīng)用廣泛。

近年碘125 粒子應(yīng)用于肝癌治療越來越受重視，對(duì)早中期肝癌患者直接植入和對(duì)晚期肝癌伴門靜脈癌栓患者行粒子支架植入，均取得了很好療效。Chen 等［18］前瞻性研究 136 例早期肝癌患者，其中接受RFA 聯(lián)合碘125 粒子植入術(shù)和接受單純RFA 治療各68 例，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者比單純RFA治療組患者獲得更多生存收益，術(shù)后1、2、5年腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于單純RFA 治療組（4.5%、22.1%、39.8%對(duì) 14.8%、35.3%、57.4%，P=0.004），1、3、5年生存率明顯高于單純RFA 治療組（100%、86.7%、66.1%對(duì) 95.6%、75.0%、47.0%，P=0.003）。 RFA 對(duì)早期肝癌的療效可與外科手術(shù)相當(dāng)，而RFA 聯(lián)合碘125粒子植入術(shù)治療早期肝癌可使患者獲得更好療效。

TACE 是中期肝癌患者一線治療方式［19］，但時(shí)常不能達(dá)到完全栓塞，易導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，而TACE聯(lián)合碘125 粒子植入治療肝癌取得了很好效果。 Li等［20］采用傾向性匹配分析法比較碘125 粒子植入聯(lián)合TACE 與單純TACE 治療3～5 cm 肝癌患者的效果，聯(lián)合組患者中位生存明顯高于單純TACE 組（30 個(gè)月對(duì) 18 個(gè)月，P＜0.001），1、3年生存率也明顯高于單純 TACE 組（89.1%、65.5%對(duì) 51.0%、7.4%，P＜0.001）。 Zhu 等［21］報(bào)道納入 9 項(xiàng)研究作 meta 分析，探討碘125 粒子植入聯(lián)合TACE 對(duì)患者短期生存獲益，結(jié)果顯示聯(lián)合組患者術(shù)后1、2年生存率明顯高于單純TACE 組患者（54.6%、59.0%對(duì)45.4%、41%，P＜0.001）。

肝癌伴門靜脈癌栓患者預(yù)后較差，中位生存時(shí)間為4 個(gè)月左右［22］，支架植入術(shù)作為姑息性治療方法，可暫時(shí)緩解患者門靜脈高壓，但支架植入后易形成再狹窄，導(dǎo)致門靜脈高壓復(fù)發(fā)，而碘125 粒子支架應(yīng)用，則可有效緩解患者病情進(jìn)展，延長(zhǎng)生存。Lu 等［23］報(bào)道對(duì)40 例肝癌伴門靜脈癌栓患者行放射性粒子支架植入術(shù)，術(shù)后常規(guī)行TACE 治療，患者中位生存期為12.5 個(gè)月，中位支架通暢時(shí)間為8 個(gè)月，生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。 Yang 等［24］作前瞻性雙臂、隨機(jī)對(duì)照研究，比較肝癌伴門靜脈癌栓患者接受TACE聯(lián)合碘125 粒子條與接受單純TACE 治療結(jié)果，聯(lián)合組患者中位生存時(shí)間（210 d）明顯高于單純TACE組（154 d）（P＜0.001），90 d、180 d、360 d 生存率明顯高于單純TACE 組（97.6%、58.9%、12.3%對(duì)92.5%、30.7%、0%，P＜0.001）。 碘 125 粒子產(chǎn)生的射線輻射距離不超過2 cm，在腫瘤內(nèi)起到局部殺傷作用，對(duì)周圍正常肝組織造成很小損傷，但其植入后易產(chǎn)生移位，導(dǎo)致移位處組織損傷，因此植入前應(yīng)充分評(píng)估腫瘤大小和位置，使粒子植入時(shí)分布均勻，盡可能減少粒子移位。 盡管碘125 粒子在肝癌治療中取得了很好效果，但其主要聯(lián)合其他療法，而對(duì)早期肝癌患者，單純行碘125 粒子植入術(shù)應(yīng)用較少，其安全性尚未被驗(yàn)證。 期望未來有前瞻性研究對(duì)碘125 粒子植入術(shù)在早期肝癌患者治療中的效果和安全性進(jìn)行更深入探討。

2.2 TARE

經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)（TAE）主要通過微球栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，使腫瘤組織缺血、缺氧，導(dǎo)致腫瘤壞死，但栓塞不全常導(dǎo)致腫瘤殘存與復(fù)發(fā)，因此在栓塞腫瘤時(shí)可用化療藥物混合或放射性微球栓塞，進(jìn)而殺傷殘存腫瘤細(xì)胞。 TARE 主要包括碘131 碘化油栓塞和釔90 微球栓塞。 目前較新研究著重于釔90 微球栓塞在肝癌中的應(yīng)用，故予重點(diǎn)介紹。

釔90 治療肝癌主要通過將放射性釔90 微球送入肝癌供血?jiǎng)用}，起到栓塞和殺傷腫瘤的雙重作用，且微球在腫瘤內(nèi)部可允許放射劑量高（可達(dá)120 Gy）［25］，對(duì)腫瘤殺傷效果更好。 釔 90 半衰期約為64 h，產(chǎn)生β 射線作用于腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞，在肝癌治療中取得了很好效果。Salem 等［26］分析1 000 例肝癌患者接受TARE 術(shù)并作15年隨訪，分為Child-PughA、B 級(jí)組，根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期對(duì) BCLC A、B、C 期患者作亞組分析，結(jié)果顯示 Child A、B 級(jí)兩組中 BCLC A、B、C 期亞組患者均取得了良好療效，尤其是Child-Pugh A 級(jí)組患者生存獲益更多，其BCLC A、B、C 期患者中位生存期分別為47.3、25、15 個(gè)月；治療后患者不良反應(yīng)較低，3 級(jí)、4 級(jí)不良反應(yīng)分別僅有 49 例（5%）、110 例（11%）。

TARE 與傳統(tǒng)TACE 相比，降低肝癌分期和延長(zhǎng)患者生存期效果更確切。 Lewandowski 等［27］報(bào)道86 例患者分別接受 TACE、TARE 治療，結(jié)果 TARE治療組美國(guó)器官共享網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing，UNOS）肝癌分期自T3 期下降至T2 期患者高于TACE 組患者（58%對(duì)31%），中位生存期高于TACE 組（41.6 個(gè)月對(duì) 19.2 個(gè)月，P=0.008）。 一項(xiàng) meta分析研究結(jié)果表明，在不可切除肝癌患者治療中應(yīng)用釔90 的TARE 組患者1年疾病無進(jìn)展生存期和3年生存率均高于 TACE 組患者（P≤0.01），而兩組間治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［28］。

TARE 治療中晚期肝癌患者效果不低于索拉菲尼治療。 Gramenzi 等［29］比較中晚期肝癌患者接受TARE 或索拉菲尼治療效果，結(jié)果顯示兩組患者中位生存期相當(dāng)（13.2 個(gè)月對(duì) 14.4 個(gè)月，P=0.959）。 但中晚期肝癌接受TARE 治療的費(fèi)用，低于接受索拉菲尼治療［30］。

TARE 在肝癌治療中取得了很好效果，而釔90作為放射性核素，治療時(shí)需行超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)分布放射性微球，否則可能引起微球異位栓塞，損傷正常肝組織或其他臟器，產(chǎn)生較重并發(fā)癥，因此實(shí)施應(yīng)用釔90 的TARE 術(shù)對(duì)醫(yī)師操作技術(shù)要求較高。 由于有部分患者血管異常，無法行超選擇栓塞，因而術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估患者血管情況，再確定是否可行TARE 治療。

3 結(jié)語

放療在肝癌治療中應(yīng)用越來越多，對(duì)中晚期肝癌患者通常是一種輔助或聯(lián)合其他療法的治療方式，對(duì)早期不能接受外科手術(shù)的肝癌患者體外放療可取得很好療效。 對(duì)直徑＞3 cm 肝癌治療，其效果優(yōu)于 RFA 治療［6］。 因此，對(duì)于早期不可外科手術(shù)切除或RFA 治療患者，給予SBRT 治療可能是更好選擇。 體內(nèi)碘125 粒子植入術(shù)聯(lián)合其他療法治療早、中、晚期肝癌均可取得很好效果，但對(duì)早期肝癌患者是否可予以單純碘125 粒子治療仍不清楚，未來期望有前瞻性研究驗(yàn)證碘125 粒子治療早期肝癌的療效和安全性。 體內(nèi)放射性栓塞治療在中晚期肝癌中療效明顯，實(shí)施中通常需嚴(yán)格篩選患者，對(duì)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)要求也很高，使其很難廣泛應(yīng)用。 但對(duì)部分醫(yī)療水平較高醫(yī)院，若患者適合TARE 治療，術(shù)后可能有更多生存獲益。 目前免疫療法在腫瘤治療中大放異彩，許多療法聯(lián)合免疫療法治療腫瘤均取得了很好效果，而放療聯(lián)合免疫治療仍處于探索階段。 未來對(duì)放療聯(lián)合免疫治療在肝癌治療中的效果仍需大規(guī)模研究驗(yàn)證，期待前瞻性研究探索放療聯(lián)合免疫療法在肝癌治療中的效果。