鎂基合金可生物降解支架血管內(nèi)應(yīng)用研究進(jìn)展

孔令華，賀迎坤，李天曉，張一林，何艷艷，朱世杰

20 世紀(jì)中葉以來，血管內(nèi)介入技術(shù)已從最初單純血管內(nèi)血壓監(jiān)測，發(fā)展成為目前各種血管內(nèi)治療技術(shù)。 Sigwart 等［1］1987年成功實施首例冠狀動脈血管內(nèi)支架植入術(shù)，開創(chuàng)了血管內(nèi)治療新紀(jì)元。 此后血管內(nèi)治療技術(shù)快速發(fā)展，逐漸應(yīng)用于神經(jīng)血管、內(nèi)臟血管及外周血管等多個領(lǐng)域。 裸金屬支架是血管內(nèi)治療技術(shù)最早應(yīng)用的支架，通常在植入早期輔助血管擴張，晚期抵抗血管負(fù)性重塑，最終長期存留血管內(nèi)。它也會帶來諸如患者術(shù)后需長期服用抗血小板凝聚藥物，長期存留于血管內(nèi)易引起局部慢性炎性反應(yīng)、支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓形成等問題［2］。 存留血管內(nèi)也可能發(fā)生形變或斷裂，破壞血管正常生物結(jié)構(gòu)，影響血管舒縮功能和后續(xù)血管旁路移植。 為解決上述問題，生物可吸收支架（bioresorbable scaffold/stent，BRS）應(yīng)運而生，根據(jù)其主要成分可分為生物可吸收聚合物血管支架（bioresorbable polymeric vascular scaffold，BPVS）和可生物降解金屬合金支架（biodegradable metallic alloy scaffold，BMAS）。 1990年代即有 BRS 概念，并開始臨床試驗。 首枚Igaki-Tamai 支架（日本Kyoto Medical Planning 公司）［3］臨床應(yīng)用以來，BPVS 受到廣泛認(rèn)可。 但為了提高徑向支撐力，BPVS 設(shè)計支架絲較厚（150 μm），多項臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)支架斷裂和支架內(nèi)血栓形成概率隨之增加［4-5］。

BMAS 雖不如BPVS 發(fā)展迅速，但憑借優(yōu)異的強度和延展性，成為國內(nèi)外研究新寵。 鎂（Mg）［6-7］、鐵（Fe）［8］和鋅（Zn）［9］是目前 BMAS 主要原料。 鋅（Zn）極限抗伸強度（ultimate tensile strength，UTS）（20～120 MPa）低于血管支架材料所需的基準(zhǔn)值（300 MPa）［10］。鐵基 BMAS（Fe-BMAS）仍存在生物降解后產(chǎn)物堆積問題［11］。 鎂是人體必需微量元素，在正常細(xì)胞外體液中含量為 0.7～1.05 mmol/L［12］，作為活化因子參與多種生物化學(xué)反應(yīng)，如DNA 和RNA合成、細(xì)胞生長和繁殖、細(xì)胞能量儲存。 多項研究證明鎂基BMAS（Mg-BMAS）具有良好的生物金屬特性，廣泛應(yīng)用于生物體［13-14］。 本文就 Mg-BMAS 血管內(nèi)應(yīng)用作一綜述，進(jìn)一步探討其優(yōu)缺點、相應(yīng)優(yōu)化措施及應(yīng)用前景。

1 Mg-BMAS 在腦血管領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展

鎂作為生物體中必不可少的元素，與腦血管疾病聯(lián)系異常緊密。 硫酸鎂（MgSO4）在不同腦卒中動物模型中具有可靠的腦保護(hù)作用，既可舒張腦血管，又可直接保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞［15-17］。Can 等［18］回顧分析 1990年至 2016年1 275 例患者被診斷為顱內(nèi)動脈瘤后1 d 內(nèi)血清鎂數(shù)據(jù)，多變量分析表明低血清鎂與動脈瘤破裂呈正相關(guān)。 Larsson等［19］meta 分析 7 項前瞻性試驗研究共 6 477 例腦卒中患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膳食中鎂攝入量與腦卒中風(fēng)險負(fù)相關(guān)，缺血性腦卒中患者每日攝入100 mg 鎂使總腦卒中風(fēng)險降低 8%（RR=0.92，95%CI=0.88～0.97）。

臨床前實驗研究表明，Mg-BMAS 降解特性可提高出血性腦卒中動脈瘤輔助治療效果。 支架輔助栓塞技術(shù)發(fā)展，為復(fù)雜顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)治療提供了更多選擇。 BRS 依其特性在輔助栓塞基礎(chǔ)上，還可減少載瘤動脈炎性反應(yīng)，避免多種術(shù)后并發(fā)癥，也可使患者免于終生抗血小板凝聚治療。 Gruter 等［20］在84 只雄性小鼠腹主動脈建模形成側(cè)壁囊狀動脈瘤，分為單獨 brMAS 組（n=23）、brMAS＋阿司匹林（n=19）組、brMAS＋彈簧圈＋阿司匹林組（n=7）、單獨阿司匹林組（n=6）、常規(guī)鈷鉻支架（CoCrS）＋彈簧圈＋阿司匹林組（n=6）和不治療組（n=23），brMAS 為可降解聚乳酸聚合物涂層的鎂合金支架（瑞士Biotronik公司），長度6 mm，直徑2.5 mm；術(shù)后第4 周觀察顯示，brMAS 治療后動脈瘤表現(xiàn)出明顯愈合，同時伴有新生內(nèi)膜形成和支架降解，brMAS ＋彈簧圈、CoCrS＋彈簧圈治療后動脈瘤均完全愈合，無殘余灌注，可見新生內(nèi)膜形成，兩組支架外膜周圍炎癥、動脈瘤壁炎癥、血栓中中性粒細(xì)胞差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.99）；術(shù)后 1～6 個月隨訪未發(fā)現(xiàn) brMAS 出現(xiàn)不良反應(yīng)，brMAS＋彈簧圈＋阿司匹林組動脈瘤治療后愈合快，新生內(nèi)膜形成迅速。 Wang 等［21］、王武等［22］、張憲亮等［23］報道將上海交通大學(xué)自主研發(fā)的交大生物鎂合金系列（Jiao Da biomagnesium series，JDBM）支架共植入7 只兔頸總動脈偏側(cè)動脈瘤，結(jié)果顯示JDMS 可有效治愈兔頸總動脈偏側(cè)動脈瘤。

Mg-BMAS 可行性及生物安全性動物實驗研究均基于健康血管，而缺血性腦卒中相關(guān)研究報道鮮見。但鑒于Mg-BMAS 具有良好的徑向支撐力、生物安全性及抗血小板凝集［24］等特性，其在腦血管領(lǐng)域具有廣闊的研究及應(yīng)用前景。

2 在周圍血管的應(yīng)用

周圍血管病變多聚焦于狹窄/閉塞，血管內(nèi)支架治療禁忌證也無特別嚴(yán)格，因此BRS 在周圍血管內(nèi)應(yīng)用比較廣泛。Peeters 等［25］2005年報道采用可吸收金屬支架（absorbable metal stent，AMS）（德國 Biotronik公司）治療20 例下肢嚴(yán)重缺血患者，術(shù)后3 個月下肢血管通暢率68.4%（13/19），保肢率100%；術(shù)后6個月支架尚未完全降解。 該研究作為首次Mg-BMAS 臨床試驗研究報道具有里程碑式意義，但納入患者不多，缺少遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)，未能很好地證明Mg-BMAS 有效性 。 Bosiers 等［26］2009年報道 AMS INSIGHT 臨床隨機對照試驗研究，117 例下肢嚴(yán)重缺血患者隨機分為經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTA）組（50 例，64 個病灶）、AMS 組（59 例，72 個病灶）和AMS＋PTA 組（7 例，11 個病灶），術(shù)后 1 個月、6 個月臨床特征和術(shù)后6 個月血管造影結(jié)果顯示，AMS 治療膝下嚴(yán)重缺血具優(yōu)越性；AMS 組術(shù)后1 個月并發(fā)癥發(fā)生率（5.3%）與PTA 組（5.0%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=1.0）；術(shù)后 6 個月量化血管分析（quantitative vascular analysis，QVA）顯示 AMS 組血管造影通暢率（31.8%）低于 PTA 組（58.0%）（P=0.013），PTA 組靶病變血運重建（target lesion revascularization，TLR）率（16.0%）低于 AMS 組（31.1%）（P=0.052）。 該研究中AMS 安全性得到證實，但QVA 結(jié)果顯示術(shù)后6個月AMS 組療效低于PTA 組；血管通暢率遠(yuǎn)期結(jié)果與最初小樣本研究陽性結(jié)果不一致，表明支架內(nèi)再狹窄成為AMS 植入后關(guān)鍵問題。 隨后，藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）［27］和 BPVS［28］在下肢血管病變中應(yīng)用研究發(fā)展迅速，Mg-BMAS 則因技術(shù)限制和術(shù)后再狹窄問題鮮見報道［29］。 近年國內(nèi)外開展Mg-BMAS 表面改性和結(jié)構(gòu)特性優(yōu)化研究，旨在滿足血管內(nèi)治療需要。 可見Mg-BMAS 在周圍血管病變領(lǐng)域應(yīng)用，具有很大潛力。

3 在循環(huán)大動脈的應(yīng)用

Mg-BMAS 研發(fā)初期已應(yīng)用于心肺大動脈疾病。Zartner 等［30］2005年報道 1 例結(jié)扎動脈導(dǎo)管時意外結(jié)扎肺動脈6 周的女嬰：通過復(fù)合手術(shù)于狹窄處植入直徑3 mm、長10 mm AMS 支架，即刻造影顯示肺左上葉動脈過度支架化，以致灌注稍減少；術(shù)后7 d 復(fù)查造影顯示肺左上葉完全灌注，術(shù)后33 d右心室收縮壓下降至小于外周收縮壓的一半；初步驗證鎂基合金降解時對人體具安全性，血清鎂略微升高（2.5 mmol/L），腎功能輕度下降，但無不良反應(yīng)。 同年，Schranz 等［31］報道 1 例 4 周齡主動脈瓣狹窄伴室間隔缺損（VSD）男嬰接受AMS 治療，結(jié)果顯示植入晚期AMS 徑向支撐力不足，但基本能滿足早期血管擴容，血清鎂升高也未造成相關(guān)并發(fā)癥。由此表明，Mg-BMAS 應(yīng)用于兒童循環(huán)大血管可行，但安全性還需進(jìn)一步探究。 2019年，Coyan 等［32］報道研制出一種新型心臟瓣膜鎂合金支架并作急性實驗體內(nèi)功能研究，植入4 只約克豬體內(nèi)12 h 后，心臟多普勒超聲檢查顯示血管內(nèi)為非湍流順行血流，未發(fā)現(xiàn)肺動脈反流，活體解剖檢查顯示瓣膜小葉完整，無結(jié)構(gòu)破損和損傷跡象，未見與小葉相關(guān)血栓形成；表明急性實驗期支架力學(xué)功能和瓣膜生物相容性均可接受。

Mg-BMAS 在心肺大動脈狹窄治療中安全有效。 但臨床研究顯示，由于受徑向支撐力、降解速度和長度限制，Mg-BMAS 植入后遠(yuǎn)期降解過程中未能提供良好的徑向支撐力。 目前該領(lǐng)域臨床研究均為個案報道，為驗證Mg-BMAS 相關(guān)特性，需要進(jìn)行更多動物實驗和臨床研究。

4 在冠狀動脈的應(yīng)用進(jìn)展

Mg-BMAS 在發(fā)展早期就已應(yīng)用于冠狀動脈疾病。 Heublein 等［24］2003年首次報道活體動物實驗，在11 只家豬冠狀動脈中植入20 枚AE21 鎂合金可降解支架（含鎂、2%鋁、1%稀土元素如鈰、 鐠、釹等），支架降解快速，并可誘導(dǎo)新生內(nèi)膜早期顯著增生；隨后Biotronik 公司在WE43 鎂合金基礎(chǔ)上改良研制出新一代AMS-1 支架（無聚合物包覆和藥物緩釋涂層），動物模型中可觀察到AMS-1 均勻快速內(nèi)皮化，支架內(nèi)無再狹窄。為了驗證AMS-1 臨床安全性和有效性，Erbel 等［33］、Ghimire 等［34］、Waksman 等［35］報道參與一項前瞻性、多中心、非隨機的PROGRESSAMS 臨床試驗研究，未觀察到患者發(fā)生心源性死亡、心肌梗死及支架內(nèi)血栓形成等并發(fā)癥，但術(shù)后主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率（23.8%，15/63）、TLR（39.7%，25/63）均較高，術(shù)后 12 個月時分別高達(dá)26.7%、45%，血管內(nèi)超聲（IVUS）顯示管腔內(nèi)再狹窄。AMS-1 植入后內(nèi)膜增生和血管回縮引發(fā)的MACE 和TLR，成為令人關(guān)注的問題。

Wittchow 等［36］研究測試 AMS 支架不同比例涂層聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）和紫杉醇，研制出第一代藥物洗脫可吸收金屬支架（drug-eluting absorbable metal scaffold，DREAMS）。 Haude 等［37-38］報道 0 期臨床試驗研究（BIOSOLVE-Ⅰ），47 例植入一代DREAMS 患者3年隨訪結(jié)果顯示，靶病變失?。╰arget lesion failure，TLF）發(fā)生率為 4%，TLR 為 4.3%，病變區(qū)心肌梗死為2.2%，未見心臟性死亡或支架內(nèi)血栓形成；論證認(rèn)為DREAMS 具有良好的安全性。為進(jìn)一步優(yōu)化支架性能，二代DREAMS 表面涂層改為7 μm 可吸收左旋聚乳酸（PLLA）和 1.4 μm/mm2西羅莫司洗脫劑，可更有效地抑制內(nèi)膜增生。 二代DREAMS 最新研究（BIOSOLVE-Ⅱ）結(jié)果顯示，植入術(shù)后6 個月患者TLF 發(fā)生率為3.3%（靶血管心肌梗死 1 例，心源性死亡 2 例），TLR 為 1.7%，術(shù)后 36個月TLF 發(fā)生率為6.8%（心源性死亡2 例，靶血管心肌梗死1 例，靶病變血管重建5 例），TLR 為4.3%，術(shù)后36 個月內(nèi)未觀察到確切或可能的支架內(nèi)血栓形成；術(shù)后12、36 個月可觀察到支架內(nèi)管腔丟失增加［（0.11±0.28） mm、（0.13±0.30） mm］和狹窄直徑略有增加［（3.8±10.1）%、（4.1±10.2）%］；相比于 BIOSOLVE-Ⅰ，長病變［（12.6±4.5） mm］、小血管直徑（2.2～3.7 mm）患者在植入術(shù)后早期仍表現(xiàn)出良好的安全性（TLF 3.3%，TLR 1.7%），但隨著時間延長，管腔丟失，出現(xiàn)較高 TLF（6.8%）和 TLR（4.3%）［39］。 二代DREAMS 上市后確證試驗研究（BIOSOLVE-Ⅳ）納入400 例患者，結(jié)果則顯示術(shù)后12 個月確切或可能的支架內(nèi)血栓形成、 靶血管心肌梗死、TLR 發(fā)生率分別為 0.5%、0.5%、4.6%［40］。

冠狀動脈作為Mg-BMAS 應(yīng)用最迅速的領(lǐng)域，同時承擔(dān)著許多風(fēng)險。 二代DREAMS MagmarsTM憑借BIOSOLVE- Ⅱ近中期研究結(jié)果上市后，BIOSOLVE-Ⅳ研究結(jié)果并未達(dá)到前期研究預(yù)期，術(shù)后12 個月TLR 高達(dá)4.6%。由此可見，即使Mg-BMAS理論上表現(xiàn)出完美特性，也需要進(jìn)一步完善臨床試驗研究驗證。

5 展望

血管內(nèi)支架植入術(shù)問世以來，永久性植入支架后并發(fā)一系列問題始終為人詬病。 Mg-BMAS 通過表面改性［41］、鍛造工藝改良［42］和成分配比調(diào)整［43］等方法，不斷攻克力學(xué)強度、降解速度、支架內(nèi)再狹窄、 支架內(nèi)血栓形成以及植入后炎性反應(yīng)等問題，并逐步推廣應(yīng)用于腦血管、心血管和外周血管疾病等領(lǐng)域。 Mg-BMAS 徑向強度在早期為血管提供支撐力，血管恢復(fù)后逐漸降解至消失，可避免產(chǎn)生各種異物植入的不良反應(yīng)。 Mg-BMAS 在心血管領(lǐng)域應(yīng)用研究雖然進(jìn)展最為迅速，但仍處于臨床應(yīng)用早期，現(xiàn)有臨床試驗還局限于冠狀動脈簡單病變，其安全性和有效性驗證還需更長期隨訪研究；在腦血管和外周血管領(lǐng)域應(yīng)用研究尚處于臨床前期。 現(xiàn)有動物實驗研究中動脈粥樣硬化動物模型構(gòu)建困難，病理條件下動物實驗研究缺失，而健康血管內(nèi)臨床前實驗則不能很好地反應(yīng)可降解支架性能。 由于物種特性存在差異，血管生理特點或血液理化性質(zhì)不同，也可使實驗結(jié)果存在不可避免的誤差。 此外，降解產(chǎn)物研究也是可降解支架不可忽視的方面。

BMAS 降解速度易受環(huán)境條件的影響。 為了解決降解速度不可控問題，Son 等［44］報道提出生物可吸收電子支架（bioabsorbable electronic scaffold，BES）納米和集成策略：借助支架內(nèi)集成傳感器實現(xiàn)血流量測量、體溫監(jiān)測、炎癥抑制、熱療治療，通過無線數(shù)據(jù)傳輸和數(shù)據(jù)儲存分析控制支架表面藥物釋放，達(dá)成療效后可自行降解。 該方法已通過動物實驗驗證。 個體化支架可在血管完全恢復(fù)后通過人工干預(yù)，精確迅速降解。 除降解速度外，支架徑向支撐力、生物安全性及結(jié)構(gòu)特點，均會對病變血管愈合和愈合后并發(fā)癥發(fā)生造成不同程度的影響。 支架個體化或?qū)⒊蔀槲磥硌軆?nèi)支架研究方向。