小細(xì)胞肺癌藥物治療進(jìn)展研究

常 智

(天津市人民醫(yī)院腫瘤診治中心，天津 300000)

肺癌對(duì)人類的生命健康產(chǎn)生極大的危害，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，由于肺癌而導(dǎo)致死亡的人數(shù)全世界大約每年超過(guò)90萬(wàn)。而在已經(jīng)確診的肺癌種類中小細(xì)胞肺癌(SCCL)占據(jù)了13%～20%的比例，肺癌本身具有惡行程度高、侵襲力強(qiáng)的特點(diǎn)[1]，且在早期容易發(fā)生轉(zhuǎn)移?；颊咴谶M(jìn)行確診時(shí)大部分已經(jīng)形成了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，沒(méi)有進(jìn)行手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，因此對(duì)于此類患者一般選擇進(jìn)行放療和化療方案，而實(shí)施化療和藥物治療方案在操作上也較為方便，在縣級(jí)以上的醫(yī)院便可以進(jìn)行[2-3]。隨著近年來(lái)分子生物學(xué)的不斷發(fā)展以及人們對(duì)肺癌致病因素和治療方案的深入研究，醫(yī)學(xué)上不斷出現(xiàn)新的化療方案和藥物治療方案，本研究將試圖對(duì)此進(jìn)行闡述。

1 小細(xì)胞肺癌的臨床管理

由于小細(xì)胞肺癌本身具有較強(qiáng)的侵襲性，因而在臨床管理上較為復(fù)雜。一般而言，I期(T1-2N0)患者中極少數(shù)能進(jìn)行手術(shù)治療，其他的則無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療。小細(xì)胞肺癌患者在進(jìn)行化療之后可進(jìn)行胸部放療，從而使患者的總體生存期得到改善[4]。在當(dāng)前，針對(duì)小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案主要是依托泊苷以及順鉑的聯(lián)合化療，為期4～6個(gè)月，在早期時(shí)需加入胸部放療。化療藥物的出現(xiàn)，對(duì)患者的總體生存期改善不大，在1973～2002年時(shí)其生存率提高了5%，然而總體的生存率仍然很低[5]。

2 小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案

小細(xì)胞肺癌的一線治療方案是進(jìn)行聯(lián)合化療。若是單藥化療對(duì)患者只能實(shí)現(xiàn)3個(gè)月的療效，而使用聯(lián)合化療后可以幫助患者提高生存期，進(jìn)一步控制患者的癥狀[6-8]，臨床上使用最多的是鉑制劑(碳鉑或順鉑)聯(lián)合依托泊苷。另外的化療方案還有ACE方案(依托泊普、多柔比星、環(huán)磷酞胺)、CIE方案(碳鉑、依托泊昔)、ifosaflnide、異環(huán)磷胺以及CAV方案(長(zhǎng)春新堿、多柔比星、環(huán)磷酞胺)。后期可依據(jù)患者的不同反應(yīng)選擇適合的化療方案，若是患者預(yù)后較好可以選擇CAV、PE(依托泊昔、順鉑方案)、CD(依托泊昔、E碳鉑)、ICBE(依托泊昔、碳鉑、異環(huán)磷酞胺)、ACE方案[9]；若是預(yù)后較差的患者一般選擇口服依托泊昔，或者是進(jìn)行CAV、EV(長(zhǎng)春新堿方案、依托泊昔)。

根據(jù)相關(guān)的研究顯示，方案內(nèi)包含順鉑的可幫助患者改善客觀指標(biāo)，且能較大概率的提高患者6個(gè)月和一年的生存期，其概率可分別提高至2.6%和4.4%。而對(duì)于方案內(nèi)包含依托泊昔，不論其是否有順鉑均能幫助患者改善生存期。在針對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌的治療上使用PE方案優(yōu)勢(shì)大于CEV方案，而在針對(duì)老年局限期小細(xì)胞肺癌的治療上兩種方案均無(wú)較大的差異，其對(duì)患者的生存率沒(méi)有產(chǎn)生較大影響。

3 小細(xì)胞肺癌進(jìn)行二線化療的藥物治療

即使在初期治療時(shí)能夠很快消退腫瘤，然而幾乎有95%的患者存在復(fù)發(fā)的可能，小細(xì)胞肺癌在二線治療藥物上其總應(yīng)答率為20%。在考量是否要對(duì)患者進(jìn)行搶救治療時(shí)需根據(jù)患者的身體狀況來(lái)判斷，其是否能夠耐受初次化療、推算復(fù)發(fā)的時(shí)間以及采取的初次化療方案等。若是化療階段誘導(dǎo)病情進(jìn)展，或者是患者復(fù)發(fā)的時(shí)間<3個(gè)月，則其預(yù)后較差，且難以控制患者病情。另外，若是患者的復(fù)發(fā)時(shí)間>12個(gè)月，則可以選擇初次的化療方案實(shí)施再次化療[10-11]。若是復(fù)發(fā)時(shí)間>3個(gè)月則其患者在二線藥物的應(yīng)答率方面超過(guò)30%。相關(guān)研究顯示，若是以CAV方案化療或者是金喜素對(duì)初治60 d后復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行治療，則兩者在患者的生存期、疾病進(jìn)展以及應(yīng)答率方面沒(méi)有產(chǎn)生較大影響，然而使用金喜素能夠幫助患者緩解聲音嘶啞、乏力、食欲減退、呼吸困難等癥狀，降低疾病對(duì)患者的日?；顒?dòng)影響[12]。對(duì)患者進(jìn)行金喜素靜脈推注或者是給予口服，其產(chǎn)生的療效相同，患者都能很好地耐受。若是患者對(duì)于原藥敏感，則可再次選擇之前的一線化療方案進(jìn)行治療，或者使用非交叉耐藥方案進(jìn)行化療。目前而言，在單藥治療小細(xì)胞肺癌方面金喜素是唯一一個(gè)產(chǎn)生療效的二線藥物。

4 小細(xì)胞肺癌最新的化療藥物

作為半合成的一種喜樹(shù)堿衍生物，依立替康屬于拓?fù)洚悩?gòu)酶l抑制劑，其能對(duì)DNA合成進(jìn)行干擾，從而形成抗腫瘤的作用。但是依立替康會(huì)產(chǎn)生遲發(fā)型急性腹瀉、脫發(fā)以及急性類膽堿能綜合征等不良反應(yīng)。若是進(jìn)行單藥治療小細(xì)胞肺癌則具有活性，在與鉑合用時(shí)能產(chǎn)生協(xié)同作用，兩種藥物的毒性面較大。在lII期的臨床研究中顯示，在針對(duì)ED-SCLC的治療中相對(duì)于PE方案(依托泊苷、順鉑)，使用依立替康聯(lián)合順鉑進(jìn)行化療產(chǎn)生的療效較好[13]，且能延長(zhǎng)患者的生存期，也能明顯提高患者的兩年成活率、中位生存期以及總應(yīng)答率。其產(chǎn)生的主要不良反應(yīng)是嚴(yán)重腹瀉以及骨髓抑制，另外的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也得到驗(yàn)證，但是患者使用較小的劑量，因此患者能有較好的耐受。相對(duì)比于PE方案(依托泊苷、順鉑)，使用吉西他濱以及紫杉醇無(wú)法對(duì)患者的生存期產(chǎn)生明顯改善作用。

5 阻抑血管生成藥物

基質(zhì)金屬蛋白酶是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白發(fā)生重建降解的作用下而產(chǎn)生關(guān)聯(lián)的酶，在針對(duì)惡性疾病的治療中，其能對(duì)腫瘤侵襲發(fā)生血管生成產(chǎn)生作用。但是在針對(duì)MMP抑制劑是否能參與聯(lián)合化療的實(shí)驗(yàn)中并無(wú)任何有效發(fā)現(xiàn)，大部分的實(shí)驗(yàn)研究表明基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)于小細(xì)胞肺癌患者的生存期沒(méi)有產(chǎn)生較大的影響[14-15]。

在小細(xì)胞肺癌中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是目前已知的最為關(guān)鍵的前血管生成因子，若是出現(xiàn)了過(guò)度表達(dá)的現(xiàn)象，則其與預(yù)后較差具有一定關(guān)系。易瑞沙二代是VEGFR2中的一種口服抑制劑，能和表皮生長(zhǎng)因子受體中較小的區(qū)域進(jìn)行結(jié)合，在有關(guān)異種移植小鼠模型的實(shí)驗(yàn)中其試劑具有依賴性的抗腫瘤活性。

反應(yīng)停由于具有免疫調(diào)節(jié)作用以及抗血管生成作用，因而被應(yīng)用在實(shí)體瘤的研究中，其可誘發(fā)神經(jīng)病變不良反應(yīng)[16]，且是不可逆的，相關(guān)研究表明使用反應(yīng)停與依托泊苷、碳鉑進(jìn)行聯(lián)合化療能較為安全有效。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用干擾素對(duì)小細(xì)胞肺癌患者的生存期以及復(fù)發(fā)時(shí)間沒(méi)有明顯的療效，還會(huì)提高患者的非血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率，因此在臨床治療上不推薦使用。

6 小細(xì)胞肺癌當(dāng)前藥物治療的主要問(wèn)題

6.1順鉑聯(lián)合伊立替康方案：在日本腫瘤協(xié)作組進(jìn)行相關(guān)第一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)中，以154例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)治療，給予其IP治療或者EP治療，其結(jié)果顯示IP方案的總體生存期、無(wú)進(jìn)展生存期以及反應(yīng)率產(chǎn)生療效更佳。而在使用安全方面，選擇IP方案的患者更多的出現(xiàn)了腹瀉癥狀，選擇EP方案的患者則更多的發(fā)生血液毒性。但是在西方進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中[17]，并沒(méi)有能證實(shí)IP方案的優(yōu)勢(shì)比EP方案多。在針對(duì)331例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的治療中，對(duì)于EP方案以及改良IP方案的療效對(duì)比中，結(jié)果顯示無(wú)明顯差異。

在臨床治療中，使用卡鉑產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少，因此相關(guān)學(xué)者對(duì)其進(jìn)行聯(lián)合伊立替康治療小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果顯示卡鉑的總體生存率更優(yōu)，但是生活質(zhì)量無(wú)太大差別。且在相關(guān)研究報(bào)告中，與依托泊苷聯(lián)合拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑產(chǎn)生的療效相比，鉑類聯(lián)合拓?fù)涮婵祷蛘咭亮⑻婵诞a(chǎn)生的療效更好，更能對(duì)患者的總生存率產(chǎn)生改善作用[18]。然而上述治療方案對(duì)患者的長(zhǎng)期生存率仍沒(méi)有產(chǎn)生較大的作用，因此均不是治療廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的最佳方案。EC方案或者EP方案已經(jīng)成為大多數(shù)國(guó)家用于治療小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，甚至在日本IP方案已經(jīng)是治療小細(xì)胞肺癌患者的一線治療方案。

6.2卡鉑與順鉑：順鉑對(duì)于臨床醫(yī)生而言是一種較為麻煩的藥物，特別是在姑息治療時(shí)其給藥復(fù)雜，且還存在較多的不良反應(yīng)，其中包括周圍神經(jīng)毒性、腎臟毒性、耳毒性以及嚴(yán)重的惡心等。即使在臨床治療上，EP方案是治療小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但是大部分腫瘤科醫(yī)生還是會(huì)以卡鉑進(jìn)行替代，其主要原因在于卡鉑給藥容易，并且非血液毒性較少。相關(guān)研究對(duì)于EC方案以及EP方案兩者的療效進(jìn)行對(duì)比，進(jìn)行6個(gè)周期的方案治療，同時(shí)進(jìn)行胸部放療，其結(jié)果顯示在總體生存期、TTP以及疾病反應(yīng)率方面兩種方案都沒(méi)有明顯的差別[19]。還有研究對(duì)比了以卡鉑或者順鉑作為一線治療方案而產(chǎn)生的療效，其結(jié)果同樣顯示兩者沒(méi)有明顯的差異，但是在實(shí)驗(yàn)中使用卡鉑導(dǎo)致3～4級(jí)骨髓抑制的發(fā)生率更高，使用順鉑導(dǎo)致腎臟毒性、神經(jīng)毒性、嘔吐以及發(fā)生惡心的發(fā)生率更高。因此，聯(lián)合卡鉑進(jìn)行治療的方案沒(méi)有劣于順鉑，并且其產(chǎn)生的毒性更好進(jìn)行管理。

7 小結(jié)

在當(dāng)前針對(duì)小細(xì)胞肺癌的治療中，其標(biāo)準(zhǔn)治療方案是進(jìn)行聯(lián)合化療。對(duì)患者聯(lián)合使用新藥，例如順鉑聯(lián)合依立替康可以幫助患者改善生存率，此結(jié)果還需進(jìn)一步得到證實(shí)。小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)患者需要實(shí)施進(jìn)一步的治療，以便對(duì)其控制病情，可以選擇二線藥物治療或者是原方案化療。對(duì)于使用PE方案治療后復(fù)發(fā)的患者，選擇CAV方案化療更有優(yōu)勢(shì)。在二線治療方面，金喜素唯一一個(gè)產(chǎn)生療效的新藥，相對(duì)于CAV方案來(lái)說(shuō)，其對(duì)于患者的癥狀控制以及生存率更能產(chǎn)生作用。而對(duì)于抗血管生成制劑的使用還處于研究的階段。