帕金森病中醫(yī)證候的研究進(jìn)展

孫 雪，梁建慶, ，何建成，馬利芳

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2.敦煌醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化教育部重點(diǎn)實驗室，蘭州 730000；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 201203）

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是一種發(fā)生于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動減少和姿態(tài)異常為主要臨床特征。PD 屬于中醫(yī)學(xué)“顫證”范疇，顫證是指以頭部或肢體搖動、顫抖為主要臨床表現(xiàn)的一種病證[1]。辨證論治是中醫(yī)的精華，證候是辨證論治體系的重要組成部分，是中醫(yī)現(xiàn)代化研究的核心問題。目前中醫(yī)對PD 證候的認(rèn)識分歧頗多：如辨證存在主觀性、證候分型混亂、病機(jī)側(cè)重不同等，嚴(yán)重影響了中醫(yī)治療PD 優(yōu)勢的發(fā)揮?，F(xiàn)本文針對國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)從醫(yī)家觀點(diǎn)、證型分布研究、物質(zhì)基礎(chǔ)研究等3 方面論述，以期探究PD 的中醫(yī)證候特征，為臨床辨證PD 證型提供新思路。

1 帕金森病中醫(yī)證候的醫(yī)家觀點(diǎn)

依據(jù)《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》的核定，PD 中醫(yī)病名統(tǒng)一為老年顫證。PD 多因感受外邪，中毒或腦部病變發(fā)病。發(fā)病年齡在55 歲以上，慢性起病或進(jìn)行性加重。證候診斷分痰熱風(fēng)動證、血瘀動風(fēng)證、氣血兩虛證、肝腎不足證、陰陽兩虛證等5 個類型[2]。但由于PD 是一個病因多樣、病機(jī)復(fù)雜的疾病，各醫(yī)家對PD 證候辨證至今仍有不同觀點(diǎn)。國內(nèi)研究PD的著名中醫(yī)學(xué)家以任繼學(xué)、王永炎、謝海洲、周仲瑛、何建成具有代表性，上述醫(yī)家對PD 證候的觀點(diǎn)如下所述。

1.1 任繼學(xué) 國醫(yī)大師任繼學(xué)認(rèn)為PD 是因腦髓、肝、脾、腎發(fā)生退行性變或病理性改變導(dǎo)致，根本病因在于本傷、蒂損、根餒。本病雖與腦有關(guān)，但以腎為本，以脾為根，以肝為標(biāo)。腎氣不足、七情所傷、喋談饑勞傷氣、心氣或心血虛、痰飲為患是PD 發(fā)生的主要原因。任老將PD 分為風(fēng)陽內(nèi)動證、髓海不足證、陽虛氣弱證、心虛血少證、痰涎壅滯證等5 個證型[3]。

1.2 王永炎 王永炎院士認(rèn)為PD 病機(jī)屬本虛標(biāo)實，本虛為氣血虧虛、肝腎不足，標(biāo)實為內(nèi)風(fēng)、瘀血、痰熱，主病在肝，病久涉及脾腎。王院士將PD分為氣血兩虛、血瘀風(fēng)動證，肝腎不足、血瘀風(fēng)動證，痰熱動風(fēng)證等3 個證型，認(rèn)為血瘀貫穿疾病全程[4]。

1.3 謝海洲 謝海洲教授認(rèn)為PD 為虛實相間之證，肝腎虧虛于下，風(fēng)陽上亢在巔，或兼有痰濁、氣滯血瘀相兼為患。本病多由虛、風(fēng)、痰、瘀、火所致，臨證分為氣血虧虛型、肝腎不足型、髓海不足型、肝陽上亢型、痰熱上擾型等5 型[5]。

1.4 周仲瑛 國醫(yī)大師周仲瑛認(rèn)為PD 大多發(fā)于中老年患者，肝腎虧虛是其發(fā)病本源。肝腎虧虛為本，內(nèi)風(fēng)暗動、痰瘀交阻實為重要的病理因素，故本病總屬虛實夾雜。周老依據(jù)臨證經(jīng)驗認(rèn)為本病主要分屬肝腎虧虛證、風(fēng)痰瘀阻證、腎陰不足證、心肝火旺證、心神失寧證、內(nèi)風(fēng)暗動證等類型[6]。

1.5 何建成 何建成教授結(jié)合中醫(yī)學(xué)理論、現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)識及自己的臨證經(jīng)驗，認(rèn)為PD 是一個多病因、多病機(jī)參與的難治病。其病理性質(zhì)總屬本虛標(biāo)實，肝腎虧損。臟腑功能失調(diào)為本；風(fēng)、瘀、痰、毒互結(jié)，蘊(yùn)塞腦竅為標(biāo)。虛實兼夾，諸邪膠著，損傷腦竅，害及泥丸（中腦），導(dǎo)致本病難治。何教授臨證將PD 分成肝腎陰虛證、虛風(fēng)內(nèi)動證為主的初期，氣陰兩虛證為主的中期及以陰陽兩虛證、痰瘀毒互結(jié)證為主的晚期[7-8]。

2 帕金森病中醫(yī)證候的證型分布研究

PD 證型分布研究不僅有利于我們把握PD 中醫(yī)研究的整體現(xiàn)狀，更能促進(jìn)PD中醫(yī)臨床治療的學(xué)術(shù)交流。目前針對PD證型分布研究主要采用流行病學(xué)調(diào)查法、文獻(xiàn)研究法進(jìn)行探討。

2.1 基于PD 文獻(xiàn)資料的證型分布特征 魏維等[9]采用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫探討PD 證型分布規(guī)律，共納入符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)116 篇，涉及證型14 個，其中肝腎陰虛證的出現(xiàn)頻率最高，占55.2%，分析得出PD 的證型以肝腎陰虛證為主。顧超等[10]通過分析符合納入標(biāo)準(zhǔn)的189 篇文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)歸納分析得出10 個PD 中醫(yī)證型，其中以肝腎虧虛證（18.1%）、氣血不足證（15.4%）、氣血瘀滯證（14.3%）、腎精不足證（13.5%）、陰虛動風(fēng)證（11.6%）等5 種證型最為常見。張亦凡[11]采用流行病學(xué)結(jié)合現(xiàn)代數(shù)理統(tǒng)計的方法對100 例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的連續(xù)病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PD 基本證型為陰血虧虛證（54%）、風(fēng)陽內(nèi)動證（51%）、氣血虧虛證（38%）及腎精虧虛證(37%)。依據(jù)變量聚類和多維尺度分析可得出陰虛風(fēng)動為其主要病機(jī)。

2.2 基于PD 臨床分期的證型演變特點(diǎn) 王彩娟[12]對102 例PD-MCI 患者進(jìn)行西醫(yī)分期及中醫(yī)辨證，以探究PD 證候分布規(guī)律。研究發(fā)現(xiàn)髓海不足證（50.00%）、瘀證（43.14%）、痰證（35.29%）出現(xiàn)頻率最高。且髓海不足證、氣虛證隨著疾病的發(fā)展，出現(xiàn)率越來越高，風(fēng)證、熱證、痰證、瘀證則出現(xiàn)率逐漸降低。證候組合形態(tài)以髓海不足證、血瘀證(20.59%)最多。提示髓海不足證、痰瘀阻絡(luò)證為PD-MCI 的主要病機(jī)，證型的變化與PD 輕重分期密切相關(guān)。趙俊杰等[13]收集62 例PD 患者的病史資料，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行疾病診斷和證候分類以及病情分級，研究發(fā)現(xiàn)62 例PD 患者中，證候分布依次為腎陰虛證（37.10%），血瘀動風(fēng)證（29.03%），痰熱動風(fēng)證（22.58%），氣血虧虛證（8.06%），陰陽兩虛證（3.23%），可見肝腎陰虛證為PD 的主要證候。依據(jù)這五種證型在三期中分布情況得出疾病早期以痰熱動風(fēng)證、血瘀動風(fēng)證、肝腎陰虛證多見，中期以肝腎陰虛證為主，晚期則以肝腎陰虛證、陰陽兩虛證常見。譚文瀾[14]將46 例PD 患者分為痰熱動風(fēng)證、血瘀動風(fēng)證、氣血兩虛證、肝腎不足證、陰陽兩虛證5 型，觀察各證型病程的變化規(guī)律，探討PD 的中醫(yī)證型與病程的關(guān)系。結(jié)果顯示PD病程早期以痰熱動風(fēng)證、血瘀動風(fēng)證為主，中期以氣血兩虛證、肝腎不足證為主，晚期以陰陽兩虛證為主。黃健庭等[15]采集100 例PD 僵直少動型患者的四診信息并提取證候要素，對癥狀進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析得出：脾腎氣虛證、水濕瘀阻型證；肝腎陰虛證、瘀血阻絡(luò)證；脾腎陽虛證、痰濕瘀阻證等3 種類型。依據(jù)不同分期3 種證型分布得出：脾腎氣虛證、水濕瘀阻證早期多見；脾腎陽虛證、痰濕瘀阻證以中期多見；晚期以脾腎陽虛證、痰濕瘀阻證為主。

2.3 基于PD 患者年齡的證型分布差異 朱曉穎[16]采用大樣本流行病學(xué)調(diào)查方法對402 例PD 患者中醫(yī)證侯四診資料進(jìn)行分析得出中醫(yī)證型共分5 型：痰熱動風(fēng)證，血瘀動風(fēng)證，氣血兩虛證，肝腎不足證，陰陽兩虛證。PD 發(fā)病以肝腎不足證及氣血兩虛證為主要證型。青年人多發(fā)痰熱動風(fēng)證，中年人多發(fā)氣血兩虛證，老年人多發(fā)肝腎不足證。

2.4 基于PD 證型基本要素的分布規(guī)律 楊寧等[17]采用臨床流行病學(xué)及數(shù)理統(tǒng)計方法，對350 例PD 患者中醫(yī)證機(jī)要素進(jìn)行分析，總結(jié)歸納發(fā)現(xiàn)證機(jī)要素中風(fēng)（22.33%）、陰虛（21.56%）、氣虛（20.58%）占比最多，最終得出結(jié)論陰虛、氣虛及風(fēng)是PD 的關(guān)鍵證機(jī)要素?；羟嗟萚18]對60 例PD 患者進(jìn)行信息采集，頻數(shù)分析得出PD 的病性要素共10 種，以陰虛、內(nèi)熱、痰濁、瘀血為主，是本病的核心病機(jī)，其中陰虛與內(nèi)熱關(guān)系最為密切，病位要素共4 種，以肝、腎為主。因此，PD 屬本虛標(biāo)實證，陰虛、氣虛為本，內(nèi)熱、痰濁、瘀血為標(biāo)。黃銀龍[19]通過建立四診信息采集表，采用橫斷面設(shè)計的流行病學(xué)調(diào)查方法，對40 例PD 患者資料進(jìn)行調(diào)查研究。證候要素頻數(shù)分析得出病性要素中邪實、熱證（42.5%）為多，本虛則以陰虛（62.5%）、氣虛（22.5%）為多。病位要素則以肝（85%）、腎（77.5%）為主。分析圖顯示陰虛、熱證、痰濁、血瘀位于所有癥狀和證素的中心，推斷陰虛、熱證、痰濁、血瘀是本病的核心病機(jī)。

3 帕金森病中醫(yī)證侯的物質(zhì)基礎(chǔ)研究

3.1 實驗研究 中醫(yī)證候的實驗研究是在生理學(xué)、病理學(xué)、生物化學(xué)等多學(xué)科的支撐下，借助現(xiàn)代科技手段，從組織、細(xì)胞、分子、蛋白和基因水平對證候進(jìn)行研究，以期探求證候的物質(zhì)基礎(chǔ)[20]。

針對PD 證候研究，科研工作者從基因表達(dá)、蛋白質(zhì)、氨基酸等方面進(jìn)行研究，頗有建樹。

3.1.1 證侯與蛋白質(zhì) 滕龍等[21]制備PD 陰虛動風(fēng)證異動癥（levodopa-induced dyskinesias，LID）模型大鼠，觀察中腦大麻素CB1 受體變化，發(fā)現(xiàn)LID 模型大鼠大麻素CB1 受體的含量明顯升高，其變化能反映陰虛動風(fēng)證的嚴(yán)重程度。梁建慶等[22]通過觀察PD 陰虛動風(fēng)證6-羥基多巴胺（6-OHDA）模型大鼠神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體的變化，結(jié)果顯示模型組大鼠神經(jīng)生長因子及其受體（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、原肌球蛋白受體激酶（Trk）A、TrkB、GDNF 家族受體（GFR）-α1、Ret、酪氨酸羥化酶（TH)蛋白表達(dá)均明顯低于（正常對照組（P＜0.01）。由此認(rèn)為神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體的蛋白表達(dá)與PD 陰虛動風(fēng)證密切相關(guān)。

3.1.2 證侯與神經(jīng)遞質(zhì) 梁建慶等[23]構(gòu)建PD 陰虛動風(fēng)證6-OHDA 大鼠模型，應(yīng)用HPLC 法檢測天門冬氨酸（ASP）、谷氨酸（GLU）、甘氨酸（GLY）、γ-氨基丁酸（GABA）等含量變化。結(jié)果顯示相比于正常對照組、假手術(shù)組，模型組大鼠右側(cè)紋狀體內(nèi)ASP、GLU 含量明顯升高，GLY、GABA 含量明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。由此認(rèn)為PD 陰虛動風(fēng)證與氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。梁建慶等[24]觀察PD 陰虛動風(fēng)MPTP 模型小鼠單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（DA、DOPAC、HVA）的變化。發(fā)現(xiàn)相比于正常組，模型組小鼠DOPAC、DA、HVA 含量顯著降低（P＜0.01）。由此認(rèn)為PD 陰虛動風(fēng)證與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)關(guān)系密切。

3.1.3 證侯與氧化應(yīng)激 梁建慶等[25]觀察PD 陰虛動風(fēng)證6-OHDA 大鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)的變化。通過檢測發(fā)現(xiàn)：PD 模型組大鼠紋狀體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的含量均明顯減少，丙二醛（MDA）含量呈增加趨勢。認(rèn)為GSH 的含量低，可能是由于細(xì)胞對氧自由基的易感性增加，并且降低了突觸囊泡對DA 的攝取，使氧自由基生成增多過度累積，加重了細(xì)胞損傷。MDA 含量增加與機(jī)體細(xì)胞受自由基攻擊的嚴(yán)重程度成正比?？梢姡趸瘧?yīng)激貫穿于PD 陰虛動風(fēng)證整個發(fā)病機(jī)制過程中。

3.2 臨床研究 實驗研究最終要走向臨床，臨床研究才是重中之重，PD 中醫(yī)證候臨床微觀指標(biāo)研究不僅有利于疾病早期的防治，更能促進(jìn)中西醫(yī)結(jié)合的發(fā)展。目前，針對PD 中醫(yī)證候微觀指標(biāo)，主要為氧化應(yīng)激、神經(jīng)遞質(zhì)等方面的研究。

3.2.1 證侯與氧化應(yīng)激 朱小靜等[26]對52 例PD 患者，50 例體檢健康的老年人的血尿酸（UA）、超敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）、同型半胱氨酸（HCY）水平進(jìn)行采集，同時進(jìn)行證候調(diào)查。研究發(fā)現(xiàn)PD 組UA 水平低，Hs-CRP、HCY 水平高；氣虛及髓海不足型PD患者UA、Hs-CRP、Hcy 變化最明顯。結(jié)果認(rèn)為UA、Hs-CRP、Hcy 水平與PD 關(guān)系密切，尤以與PD 氣虛證及髓海不足證相關(guān)性顯著。

3.2.2 證侯與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、免疫反應(yīng) 郭健等[27]選取106 例PD 患者，探究其肝腎陰虛證與血清脂聯(lián)素（APN）、尿酸（UA）、超氧化物歧化酶（SOD）、腫瘤壞死因子（TNF）-α 及白細(xì)胞介素（IL）-6 水平變化的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，PD 肝腎陰虛證患者APN、UA、SOD 水平下調(diào)，TNF-α、IL-6 等炎癥因子水平升高。

3.2.3 證候與脂質(zhì)代謝、UA、HCY水平變化 王彩娟[28]通過檢測52 例PD 患者、50 例腦梗死（CI）患者、50例體檢健康的老年人的血脂水平，以及對52 例PD 患者進(jìn)行中醫(yī)證候分布規(guī)律調(diào)查，對比組間差異性，分析得出PD 患者總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平比較得出CI 組最高，PD 組最低（P＜0.05）；氣虛證及髓海不足證PD 患者上述指標(biāo)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他證型（P＜0.05）。最終分析認(rèn)為脂質(zhì)代謝的異?？赡転镻D 患者痰證、瘀證等病理因素的生化物質(zhì)基礎(chǔ)和客觀指標(biāo)之一。王彩娟[29]還選取43 例PD 認(rèn)知功能障礙（PD-MCI）患者為病例組，52 例PD 患者及50 例正常體檢者為對照組，檢測三組的血脂、UA、HCY 水平，分析其與證候之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，氣虛及髓海不足型PD-MCI 患者UA、TC、TG、LDL-C、apoB水平下調(diào)，HCY、apoA、HDL-C水平升高，且該證型出現(xiàn)率最高，瘀證、痰證、熱證出現(xiàn)率相對較高，由此認(rèn)為UA、TC、TG、apoB 降低、Hcy 升高可能是PD-MCI 患者髓海不足證、痰瘀阻絡(luò)證的主要證候物質(zhì)基礎(chǔ)。

3.2.4 證候與腸道菌群 周夢玲等[30]選取18 例原發(fā)性PD 患者，先采用PD 證候要素量表（PD-PES-13）進(jìn)行中醫(yī)證候辨別，后運(yùn)用16SrDNA 高通量測序的方法對其糞便進(jìn)行腸道菌群檢測，經(jīng)組間相關(guān)性分析得出PD 患者內(nèi)熱證與擬桿菌門呈正相關(guān)（r=-0.534，P=0.022），與厚壁菌門呈負(fù)相關(guān)（r=-0.480，P=0.044）；痰濁證與厚壁菌門呈負(fù)相關(guān)（r=-0.470，P=0.049）；陰虛證與軟壁菌門呈負(fù)相關(guān)（r=-0.572，P=0.013）。結(jié)果認(rèn)為：PD 內(nèi)熱證、痰濁證與厚壁菌門豐度有相關(guān)性，且內(nèi)熱證與擬桿菌門有一定相關(guān)性。

4 小結(jié)

雖然PD中醫(yī)證候研究尚未統(tǒng)一，但通過醫(yī)家觀點(diǎn)、證型分布研究、物質(zhì)基礎(chǔ)研究3 方面的總結(jié)可以對其證候做主體把握。肝腎虧虛證為PD 主要證型，其他證型多是在肝腎臟腑氣血虧虛基礎(chǔ)上演變出來的。PD總屬本虛標(biāo)實，本虛以肝腎虧虛為主，標(biāo)實以風(fēng)、痰、瘀等證素夾雜為主。在病程不同階段，本虛標(biāo)實所占比重雖有所變，但總體方向沒有變，所以臨床依據(jù)肝腎虧虛為本的主體方向，加之動態(tài)、客觀辨以兼證，可準(zhǔn)確把握PD 證候的證型演變規(guī)律。眾多證候物質(zhì)基礎(chǔ)研究表明PD與神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體、神經(jīng)遞質(zhì)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、免疫反應(yīng)、脂質(zhì)代謝、UA和HCY 水平、腸道菌群等微觀指標(biāo)有高度相關(guān)性，且不同的證型對應(yīng)相應(yīng)的客觀指標(biāo)，證明PD 證候有客觀物質(zhì)基礎(chǔ)。如何整合這些微觀指標(biāo)之間的關(guān)系，未來要借助系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)，從整體、動態(tài)、系統(tǒng)角度全面研究PD 證候的物質(zhì)基礎(chǔ)，力爭形成標(biāo)志性成果，為PD 證候的客觀化、規(guī)范化研究提供理論支持。