王笑民教授從中陽外泄理論探討惡性腫瘤分子靶向治療的不良反應(yīng)

李光達(dá)，馬云飛，李曉曉，程培育，王笑民

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010）

惡性腫瘤因其逐年升高的發(fā)病率及高居不下的病死率已成為威脅人類健康的最嚴(yán)重疾病之一。最新的全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[1]表明，2018 年全球癌癥的新增病例達(dá)1 807 萬，全球癌癥的死亡病例達(dá)955 萬。而近年來分子靶向藥物的陸續(xù)問世極大改變了惡性腫瘤的治療現(xiàn)狀，不僅提高了中晚期惡性腫瘤的整體療效，甚至幾乎涵蓋了所有的惡性腫瘤，對(duì)分子靶向藥物的研究已成為目前抗腫瘤藥物重要的發(fā)展方向。但分子靶向藥物治療所帶來的毒副作用嚴(yán)重影響著患者的生存質(zhì)量及治療的依從性，作用機(jī)制也尚未完全清楚，西醫(yī)治療目前主要以對(duì)癥治療為主，臨床效果欠佳。對(duì)于此，王笑民教授從中陽外泄的角度闡明分子靶向治療不良反應(yīng)發(fā)生的病因病機(jī)及治療原則，并在臨床中取得一定的療效，現(xiàn)將其總結(jié)歸納如下。

1 分子靶向治療的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

近年來，越來越多的醫(yī)家將中醫(yī)理論與靶向治療結(jié)合起來，認(rèn)為靶向治療的“帶瘤生存”“多靶點(diǎn)治療”等治療方式與中醫(yī)藥“辨證論治、整體觀念”的思想相契合[2-3]，同時(shí)中醫(yī)臟腑經(jīng)絡(luò)學(xué)說也具有靶向思維的特征[4-5]。從目前研究來看，中醫(yī)對(duì)于靶向治療的寒熱屬性尚沒有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，黃金昶等[6]根據(jù)腫瘤的部位和病理類型將其分為寒熱燥濕等屬性，再據(jù)此以及治療效果將化療和靶向藥進(jìn)行寒熱屬性的歸類。李爽等[7]認(rèn)為吉非替尼的使用極易引起紅色皮疹及手足皸裂，所以推斷出吉非替尼是熱藥、燥藥。鄒瑩[8]通過對(duì)比晚期非小細(xì)胞肺癌表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）治療前后寒熱證候的演變推斷出EGFR-TKIs 的藥性為熱性。也有臨床研究[9]表明，EGFR 突變型患者的中醫(yī)證型以寒證為主，而野生型患者的中醫(yī)證型以熱證為主，由此推斷出分子靶向藥物可能具有的寒熱屬性。王笑民教授認(rèn)為，腫瘤的產(chǎn)生和發(fā)展離不開癌毒，而癌毒作為一種特異性的毒邪儲(chǔ)存在瘤體當(dāng)中，使得其猛烈暴戾，四處走竄，能量巨大，這種動(dòng)而不靜的屬性表明了腫瘤的本質(zhì)實(shí)為陽毒[10]。基于該理論，臨床上采取清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)的治法往往能產(chǎn)生很好的療效[11]。所以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中靶向藥物治療的方法主要為攻擊癌毒，使腫瘤縮小，故其必為大寒之品。臨床上服用靶向藥物后產(chǎn)生的腹瀉、脘腹冷痛、心悸、氣短等中陽不足、水濕內(nèi)停之證，亦佐證了分子靶向藥物的寒性特征。此外靶向藥物以“寒”性入于人體，靶向作用于腫瘤，使得腫瘤周圍環(huán)境的陽氣損傷，不足以支撐腫瘤的生長，會(huì)對(duì)腫瘤生長產(chǎn)生抑制作用，從而達(dá)到一定的治療效果。

2 常見不良反應(yīng)的中醫(yī)辨治

2.1 皮膚黏膜相關(guān)癥狀 皮膚黏膜相關(guān)不良反應(yīng)是表面生長因子受體抑制劑（epidermal growth factor receptor inhibitors,EGFRIs）類靶向藥物最常見的表現(xiàn)，其中包括皮疹、口腔黏膜炎及甲溝炎等癥狀，但以皮疹及皮膚瘙癢最為常見，此類皮疹通常表現(xiàn)為高出于皮膚的丘疹，色紅，頭面部及背部居多，伴或不伴有瘙癢?！读驐l辨》中“斑為陽明熱毒，疹為太陰風(fēng)熱”，《諸病源候論》指出：“諸久瘡者，內(nèi)熱外虛，為風(fēng)濕所乘，則頭面身體生瘡” 表明在中醫(yī)理論中，疹的形成主要以風(fēng)、濕、熱、毒為主，其病在表。所以后世醫(yī)家在治療分子靶向藥物所導(dǎo)致的皮疹中，多以養(yǎng)陰清熱解毒[12]、清透養(yǎng)血疏風(fēng)[13]為主，應(yīng)用消風(fēng)散[14]、荊防四物湯[15]、沙參麥冬湯[16]等方劑加減均取得一定的療效。

2.2 消化系統(tǒng)癥狀 腹瀉、惡心嘔吐、肝功能損害等消化系統(tǒng)癥狀也是應(yīng)用EGFRIs 所導(dǎo)致的常見不良反應(yīng)之一，其中腹瀉是除皮疹之外發(fā)生率第二高的不良反應(yīng)，患者主要以稀便、便如水狀、甚至夾以黏液膿血為主，嚴(yán)重的腹瀉可伴有口渴、皮膚枯槁等表現(xiàn)。針對(duì)此類腹瀉發(fā)生的病因病機(jī)，后世醫(yī)家多以肺脾腎等臟腑失調(diào)為本，毒邪、濕邪等外侵為標(biāo)進(jìn)行論述。林麗珠教授將靶向藥物引起的腹瀉分為脾胃虛弱型、腎陽虛衰型以及肝氣乘脾型進(jìn)行辨證論治[15]；龐德湘教授則認(rèn)為，藥毒最易侵犯人體中上二焦，導(dǎo)致水液運(yùn)化失常，發(fā)為腹瀉，主要以參苓白術(shù)散等健脾化濕為主進(jìn)行治療[17]。

2.3 其他不良反應(yīng) 除了皮疹以及腹瀉，其他不良反應(yīng)在患者中占比較小，包括間質(zhì)性肺炎、高血壓、手足皮膚綜合征等。關(guān)于間質(zhì)性肺炎在少數(shù)服用吉非替尼的患者中出現(xiàn)，發(fā)病率低但病死率較高[18]，臨床表現(xiàn)主要以咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難為主。有研究[19]表明，采用益氣健脾、養(yǎng)陰潤肺、清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)法同用的肺復(fù)方可以對(duì)此類間質(zhì)性肺炎起到一定的治療作用。另外，不良反應(yīng)中手足皮膚綜合征的發(fā)生主要是由于新型多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物多激酶抑制劑（Multi-kinase inhibitor,MKI）的使用所導(dǎo)致，患者主要表現(xiàn)為手掌或足底紅腫疼痛、感覺異常、皮膚皸裂甚至膿液滲出等。

3 中陽外泄的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

3.1 中陽概述 中，即代表脾胃中焦，中陽最早始于“河圖”“洛書”之中，二者均將“土”置于樞機(jī)中央，其直接影響了《內(nèi)經(jīng)》中脾胃理論的構(gòu)建[20]。如“脾者土也，治中央”“中央土，以灌四旁”“中央黃色，入通于脾”等。陽，即代表了陽氣，故中陽即中焦脾胃之陽氣。后世醫(yī)家論述中陽大多起于張仲景《傷寒論》及《金匱要略》所述。《傷寒論》：“傷寒若吐若下后，心下逆滿，氣上沖胸，起則頭眩，脈沉緊，發(fā)汗則動(dòng)經(jīng)，身為振振搖者，茯苓桂枝白術(shù)甘草湯主之。” 《金匱要略》：“心下有痰飲，胸脅支滿，目眩，苓桂術(shù)甘湯主之?！贝思礊橹倬袄密吖鹦g(shù)甘湯治療中陽不足，脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)停的兩種表述。同時(shí)《金匱要略》中指出：“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”闡明了本方的用意。后世醫(yī)家也多宗仲景之意，利用該方加減治療中陽不足所致痰飲之癥。

3.2 病因病機(jī) 關(guān)于中陽，后世論述多以中陽不足為主，其原因主要是由于吐瀉太過損傷中焦之陽氣、心腎不足火不足以暖脾土、進(jìn)食生冷脾陽受其攻伐。其中生冷之食除日常飲食之外很大一部分是由于寒涼藥物所致，在其進(jìn)入人體中焦之后通常會(huì)造成脾胃陽氣不足，失于溫煦，導(dǎo)致脾胃虛寒，從而無法運(yùn)化水谷精微，產(chǎn)生痰飲水濕等一系列病理產(chǎn)物，或上沖心胸，或飲留胃腸，或痰蒙神竅，或水走四肢。王笑民教授認(rèn)為，此時(shí)中焦的陽氣并非損傷，而是由于寒邪直中脾胃導(dǎo)致陰寒極盛于中焦，陰盛格陽，逼迫陽氣浮越于中焦之外，從而導(dǎo)致外熱內(nèi)寒、寒熱錯(cuò)雜的征象，此即為中陽外泄。故當(dāng)患者服用大寒的靶向藥物所帶來的寒邪與中焦陽氣的不足，一實(shí)一虛相合即為導(dǎo)致腹瀉、脘腹冷痛、惡心嘔吐等癥狀的主要病機(jī)。同時(shí)外泄的中焦陽氣向外發(fā)散于肌表則導(dǎo)致皮疹的發(fā)生，又因火性炎上，外泄的陽氣易蒸騰于上，故頭面部以及胸背部皮疹相對(duì)明顯，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致諸如口瘡，咳嗽，頭暈等上焦火熱癥狀的發(fā)生。最后，脾陽不足，水不化氣而內(nèi)停，形成痰飲水濕，上凌心肺，蒙蔽清竅，可導(dǎo)致頭暈、胸悶胸痛、心悸、氣短等癥狀的發(fā)生。

3.3 治療原則 治療上首先急當(dāng)去除中焦之寒邪，以溫藥和之，固護(hù)陽氣，健脾溫中，溫補(bǔ)兼施，使得中焦陰消而陽長，陰陽平衡，腹中得溫，胃氣得降，水谷精微正常運(yùn)化與輸布，痰飲水濕等病理產(chǎn)物得以消散，從而緩解患者腹瀉、惡心嘔吐、心悸胸悶等癥狀。同時(shí)針對(duì)皮疹、口瘡、咳嗽等上焦火熱的癥狀予以涼血活血等藥物，使外泄的陽氣隨血分而走，最終歸回于中焦?；颊呱辖共粺?，下焦不寒，中焦陰陽平衡、升降得序，靶向藥物所帶來的不良反應(yīng)自然消除。

3.4 遣方用藥 針對(duì)中陽外泄而導(dǎo)致的中陽不足型腹瀉的癥狀，王笑民教授多采用黃芪建中湯等加減行溫中補(bǔ)虛，和里緩急之功效。黃芪建中湯出自《金匱要略》，“虛勞里急，諸不足，黃芪建中湯主之。于小建中湯內(nèi)加黃芪一兩半，余依上法?！闭撌隽酥薪龟枤馓摀p，陰寒得以乘之而造成的腹中拘急疼痛。其中重用飴糖，加以黃芪、大棗等藥物取其甘溫之性，既可去除靶向藥所帶來的寒邪，同時(shí)又奏溫中補(bǔ)虛之功效。另外桂枝辛溫，入氣分為主，解肌的同時(shí)溫助中焦陽氣；芍藥酸甘，入血分為主，可制肝氣之橫逆。兩藥合用調(diào)氣和血，解表和營，溫補(bǔ)中焦，抑肝扶脾。同時(shí)加以生姜、大棗共護(hù)脾胃之陽氣。若此時(shí)患者病情較重，合并有心悸、氣短等水氣凌心等癥狀，亦可選擇四逆湯、附子理中湯等剛燥之劑急則治其標(biāo)，加大溫中之功效，甚則回陽救逆。其次針對(duì)患者皮疹，王笑民教授認(rèn)為，在健脾溫中、固護(hù)陽氣的基礎(chǔ)上，可加入赤芍、丹皮、桃仁、川芎、凌霄花及紅花等涼血活血之藥治其表，可使表面之陽熱隨血分而去。瘙癢嚴(yán)重者可同時(shí)給予防風(fēng)、白鮮皮、苦參等祛風(fēng)燥濕止癢。

4 病案舉例

李某，女，51 歲，右肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移1 月，于2017 年12 月13 日來診。2017 年9 月因胸痛完善胸CT 示：右肺下葉內(nèi)基底段結(jié)節(jié)，右側(cè)部分肋骨密度增高。頭MRI 顯示腦內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，左側(cè)額葉軟腦膜異常強(qiáng)化，考慮轉(zhuǎn)移可能性大。并于2017 年11 月15日行肺部穿刺術(shù)。病理示：腺癌；免疫組化：ALKventana（-），PD-L1（中等強(qiáng)度5%），ROS-1（-）?；驒z測(cè)：體細(xì)胞變異，TP53 49.6%，EFGR 26.2%。骨顯像示：1）雙側(cè)肋骨放射性分布不均勻；2）脊柱骨放射性分布欠均勻，骨關(guān)節(jié)病可能性大；3）左側(cè)股骨放射性分布增高影。腫瘤標(biāo)志物：癌抗原125（CA125） 49.4 U/mL，糖類抗原199（CA199）86.8 U/mL，癌胚抗原（CEA） 10.92 ng/mL?；颊哂?017 年12 月初開始服用特羅凱治療，2017 年12 月13日來診時(shí)服用已半月有余。癥見：頭暈、偶有頭痛，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致惡心嘔吐；面部紅色皮疹，手指脫皮，左側(cè)肢體麻木；時(shí)有口苦，納可，大便每日2～3 次，不成形，小便調(diào)；入睡困難，眠淺易醒；舌暗紅、苔白，脈弦細(xì)。證屬肝郁脾虛，相火瘀毒。處方：桂枝10 g，白芍15 g，干姜10 g，大棗10 g，炙甘草10 g，黃芪30 g，柴胡30 g，黃芩10 g，半夏15 g，黨參30 g，酸棗仁30 g，川芎15 g，知母10 g，茯苓10 g，細(xì)辛10 g，牡丹皮10 g，凌霄花10 g，半枝蓮60 g，白花蛇舌草60 g，龍葵30 g，白英30 g，白芥子15 g，山楂、神曲、麥芽各10 g。20 劑，每日1 劑，水煎服，連續(xù)服用5 d休息2 d。

2018 年2 月7 日2 診：復(fù)查腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA） 11.81 ng/mL。患者面部皮疹稍有加重，伴輕微瘙癢、疼痛，手指皸裂；頭痛較前緩解，仍有眠淺多夢(mèng)癥狀；便溏好轉(zhuǎn)，小便可，舌紅、苔薄白，脈弦。證屬肝郁相火，瘀毒未盡。處方：穿山甲10 g，土鱉蟲10 g，當(dāng)歸15 g，細(xì)辛10 g，柴胡30 g，黃芩10 g，半夏15 g，黨參30 g，炙甘草10 g，大棗10 g，桂枝10 g，白芍15 g，酸棗仁30 g，川芎15 g，知母10 g，茯苓10 g，石韋10 g，瞿麥30 g，牡丹皮10 g，凌霄花10 g，半枝蓮60 g，白花蛇舌草60 g，龍葵30 g，白英30 g。20 劑，每日1 劑，水煎服，服法同前。

2018 年3 月21 日3 診：復(fù)查結(jié)果顯示患者左側(cè)額葉軟腦膜異常強(qiáng)化較前減輕。癥見皮疹明顯減輕，頭痛幾無，但仍有頭暈；大便基本正常，胃中冷痛，口中干澀，伴有牙齦出血；咳嗽，胸痛，眠淺。脈沉澀，舌淡苔白膩。證屬濁毒內(nèi)阻。處方：在前方基礎(chǔ)上去細(xì)辛，加肉桂6 g，焦梔子10 g。后患者持續(xù)中藥配合分子靶向治療，皮疹幾無，出血癥狀明顯減輕，頭暈，眠差等癥狀基本得到改善，腫瘤的發(fā)展得到控制。

按：本例患者為肺癌晚期，發(fā)現(xiàn)之初即存在腦轉(zhuǎn)移，特羅凱治療后迫使體內(nèi)中焦陽氣外泄而發(fā)為皮疹、腹瀉及手足皮膚損害等癥狀。中醫(yī)辨證為中焦脾胃陽虛為本，陽熱毒聚于表為標(biāo)的本虛標(biāo)實(shí)之證，故治療上應(yīng)以黃芪建中湯加減溫脾補(bǔ)中為前提，在此基礎(chǔ)上加牡丹皮、凌霄花等涼血活血之品，同時(shí)應(yīng)用大劑量半枝蓮、白花蛇舌草、龍葵、白英等清熱解毒藥攻其癌毒。除此以外，患者還伴有頭痛頭暈等癌毒犯腦、風(fēng)痰阻絡(luò)的癥狀以及口苦等肝氣不舒之癥，故以柴胡桂枝湯疏少陽、太陽之氣，川芎、細(xì)辛配伍行氣活血，通經(jīng)止痛，同時(shí)針對(duì)患者眠淺易醒的癥狀加以酸棗仁湯進(jìn)行治療，最后配以焦山楂、神曲、麥芽顧護(hù)脾胃。2 診時(shí)患者皮疹稍有加重，但腹瀉及頭痛較前緩解，遂去干姜等大辛大熱之品，加穿山甲、土鱉蟲、當(dāng)歸等加強(qiáng)活血之功，另以瞿麥、石韋予熱以出路，其余治法不變。3 診時(shí)患者頭痛、皮疹基本好轉(zhuǎn)，但患者出現(xiàn)胃中冷痛的癥狀，考慮為攻其癌毒的寒涼藥物所致，故原方基礎(chǔ)上增加肉桂6 g 溫陽暖胃制約其寒性，同時(shí)針對(duì)牙齦出血加焦梔子增強(qiáng)涼血止血之功。

5 結(jié)語

王笑民教授針對(duì)腫瘤患者靶向治療導(dǎo)致的皮疹、腹瀉等一系列的不良反應(yīng)提出了中陽外泄的病因病機(jī)，認(rèn)為靶向藥物為大寒之品，直入脾胃則導(dǎo)致陰寒極盛于中焦，引發(fā)腹瀉、惡心、嘔吐等中焦寒涼之證。而入于人體的陰寒則將中焦陽氣隔絕于外，外泄的陽氣發(fā)散于人體肌表則為皮疹發(fā)生的病機(jī)。針對(duì)此類不良反應(yīng)，應(yīng)以溫中焦之寒、補(bǔ)脾胃之虛為治本，清熱涼血活血、祛風(fēng)燥濕止癢為治標(biāo)，標(biāo)本兼治，寒熱并調(diào)，靶向藥物所致不良反應(yīng)自然消除。