腦震蕩診斷研究新進(jìn)展*

楊以平，曹冠柏，黎勇夫 綜述，夏祖?zhèn)?審校

重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院創(chuàng)傷外科，重慶 400051

腦震蕩屬于輕度腦損傷的一種，運(yùn)動(dòng)是造成腦震蕩的常見原因，在美國每年由于運(yùn)動(dòng)和娛樂活動(dòng)導(dǎo)致腦震蕩者有1 600萬至3 800萬人，并且這還是在50%的腦震蕩沒有被報(bào)道的情況下統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)[1]。大多數(shù)腦震蕩患者能完全康復(fù)，但高達(dá)30%的腦震蕩患者可能會(huì)出現(xiàn)長期軀體癥狀、認(rèn)知和情緒問題，包括頭痛、頭暈、記憶障礙、情緒障礙等[2]。

反復(fù)發(fā)生的腦震蕩是慢性創(chuàng)傷性腦病的高危因素。作為運(yùn)動(dòng)員，可能不想退出運(yùn)動(dòng)事業(yè)，報(bào)告受傷的意愿可能會(huì)降低，因此，有足夠的診斷工具來準(zhǔn)確地確定是否有腦震蕩發(fā)生尤其重要。目前沒有普遍認(rèn)同的腦震蕩定義[3]。大多數(shù)腦震蕩定義的要素包含在《運(yùn)動(dòng)團(tuán)體腦震蕩2012共識(shí)》中[4]，此定義如下:(1)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括或者不包括意識(shí)喪失。(2)癥狀快速出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間短，隨后消失；可能表現(xiàn)為短暫的平衡、協(xié)調(diào)喪失，記憶/認(rèn)知、力量或者靈敏度下降。(3)可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)生理學(xué)改變，但是急性臨床癥狀僅表現(xiàn)為神經(jīng)功能改變，一般不會(huì)造成結(jié)構(gòu)改變。(4)臨床和認(rèn)知特征通常遵循一個(gè)連續(xù)的過程。(5)神經(jīng)影像學(xué)檢查顯示腦結(jié)構(gòu)正常。但是此定義還存在爭議，例如腦震蕩是否會(huì)造成長久影響，腦震蕩是否需要與其他疾病鑒別。本文就腦震蕩診斷研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 腦震蕩病理生理學(xué)

腦震蕩的癥狀可歸因于大腦損傷后發(fā)生的病理生理變化。病理生理學(xué)研究的資料主要來自動(dòng)物模型，利用侵入性監(jiān)測(cè)對(duì)嚴(yán)重腦損傷動(dòng)物模型的病理變化和功能進(jìn)行觀察，包括對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、大腦血流的改變、線粒體功能障礙和自由基形成的研究。生物機(jī)械應(yīng)力可以導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞膜破裂與軸突拉伸，導(dǎo)致離子和神經(jīng)遞質(zhì)在受干擾的膜上不加選擇地運(yùn)動(dòng)。谷氨酸從突觸前末端釋放，并激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，進(jìn)一步加重這些離子移動(dòng)。鉀離子在細(xì)胞外釋放，以及鈉/鉀 ATP依賴泵試圖重新建立離子與能量儲(chǔ)存消耗平衡引起細(xì)胞外鉀離子增加，導(dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)一步去極化,鈣在細(xì)胞內(nèi)積聚，最終引起線粒體鈣超載，線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激[5]。

除了發(fā)生離子和神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)外，大腦葡萄糖代謝的變化也在動(dòng)物和人類腦震蕩的研究中被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)輕度腦損傷發(fā)生后，最初葡萄糖攝取快速增加，隨后存在長期的葡萄糖代謝抑制,并且與損傷嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間呈比例,這種葡萄糖代謝抑制可能有多種原因，包括腦血流量減少、需求減少及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能受損等。

腦細(xì)胞損傷后自由基產(chǎn)生增加，導(dǎo)致氧化損傷[6],這種自由基的產(chǎn)生可能是細(xì)胞內(nèi)鈣積累的結(jié)果，細(xì)胞內(nèi)鈣和活性鈣的結(jié)合導(dǎo)致線粒體功能紊亂，能量產(chǎn)生減少，細(xì)胞隨后進(jìn)入代謝受損能量危機(jī)，可能會(huì)持續(xù)7～10 d,并且可能會(huì)引起腦血流量改變。

磁共振波譜分析技術(shù)(MRS)進(jìn)一步加深了人們對(duì)腦震蕩后代謝變化的認(rèn)識(shí)。N-乙酰天冬氨酸(NAA)在腦震蕩后減少可能代表神經(jīng)元和/或線粒體功能障礙，然而，其確切功能還不完全清楚。MRS研究表明，NAA減少可以在30 d后恢復(fù),然而，NAA降低的時(shí)間范圍從損傷后幾天、幾個(gè)月到幾年[7]。在反復(fù)腦震蕩后，NAA減少幅度更大，持續(xù)時(shí)間更長。

另外，腦震蕩的病理生理學(xué)機(jī)制還包括細(xì)胞支架破壞、軸突功能障礙、神經(jīng)傳遞改變等，可能每一個(gè)病理過程都會(huì)跟一個(gè)獨(dú)立的癥候群相關(guān)[8]。

2 腦震蕩評(píng)估工具

由于缺乏客觀依據(jù)，腦震蕩的診斷非常困難。通常根據(jù)病史、癥狀、臨床評(píng)估和輔助檢查作出診斷。

2.1運(yùn)動(dòng)相關(guān)性腦震蕩評(píng)價(jià)工具-第三版(SCAT3)

第四屆運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦震蕩會(huì)議制定了SCAT3，是診斷運(yùn)動(dòng)相關(guān)性腦震蕩最常用的輔助評(píng)估手段，含8個(gè)章節(jié)、多個(gè)評(píng)估方式，包括自述癥狀和體格檢查，內(nèi)容涉及認(rèn)知、記憶等。

MADDOCKS測(cè)試是SCAT3的一個(gè)組成部分，旨在快速評(píng)估注意力和記憶力，在本測(cè)試的開發(fā)前，確定腦震蕩嚴(yán)重程度依賴于意識(shí)喪失和創(chuàng)傷后失憶癥時(shí)間的長短。MADDOCKS提出傳統(tǒng)的定向問題足以診斷運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦震蕩，并建議以游戲?yàn)閷?dǎo)向的問題形式對(duì)患者進(jìn)行測(cè)試。

SCAT3只適用于醫(yī)務(wù)人員對(duì)年齡大于13歲的運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行運(yùn)動(dòng)相關(guān)性腦震蕩評(píng)估，評(píng)估需要花費(fèi)8～10 min。但由于SCAT3還沒有經(jīng)過驗(yàn)證，SCAT3正常并不能排除腦震蕩。

2.2腦震蕩癥狀量表(PCSS) PCSS的制定基于腦震蕩后患者的癥狀可能不同這一理論，其評(píng)估依靠患者自我報(bào)告，并進(jìn)行評(píng)分。但依靠該量表做出準(zhǔn)確的量化評(píng)分比較困難，因?yàn)槟承┠X震蕩癥狀通常在受傷后的第一周內(nèi)緩解[9],PCSS可用于比較傷前和傷后癥狀，以及監(jiān)測(cè)整個(gè)恢復(fù)過程中的癥狀[10]。該量表在急性期及恢復(fù)期評(píng)估患者癥狀改善情況是可靠和有效的。

2.3腦震蕩標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估(SAC) SAC是在受傷后立即使用的運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦震蕩評(píng)估量表，在腦震蕩發(fā)生后48 h內(nèi)靈敏度較高。SAC對(duì)識(shí)別腦震蕩后的認(rèn)知問題的靈敏度(80%～94%)和特異度(76%～91%)均較高。研究表明，SAC是一種有用的腦震蕩篩查工具，可用于檢測(cè)與腦震蕩相關(guān)的認(rèn)知障礙和癥狀，并有助于預(yù)測(cè)腦震蕩后持續(xù)性癥狀[11]。

2.4平衡力評(píng)分系統(tǒng)(BESS) BESS內(nèi)容包括各種標(biāo)準(zhǔn)化姿勢(shì)保持20 s,通過記錄出現(xiàn)問題的次數(shù)(站立不穩(wěn)、睜眼、手從臀部移走等)評(píng)分。BESS診斷腦震蕩具有良好的特異度(91%)，但靈敏度(34%～64%)一般[12]。但LUOTOT等[11]在一個(gè)成人樣本研究中發(fā)現(xiàn)腦震蕩患者的BESS評(píng)分與對(duì)照者相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5綜合感覺測(cè)試(SOT) SOT利用力板測(cè)量多種條件下感官的穩(wěn)定性和搖擺度，每項(xiàng)試驗(yàn)的綜合評(píng)分代表整體姿勢(shì)的穩(wěn)定性。

2.6King-Devick眼動(dòng)測(cè)試 King-Devick眼動(dòng)測(cè)試作為一種檢測(cè)運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦震蕩的輔助工具，以卡片或者平板電腦測(cè)試，只需花費(fèi)2～3 min。GALETTA等[13]在對(duì)專業(yè)冰球運(yùn)動(dòng)員的測(cè)試中發(fā)現(xiàn)，King-Devick分?jǐn)?shù)與賽前SAC的即時(shí)記憶分?jǐn)?shù)較低相關(guān),他們提出這可能是由于額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)域具有控制眼球運(yùn)動(dòng)和工作記憶的特別功能。盡管以上研究發(fā)現(xiàn)King-Devick與SAC相關(guān)，但無有效的證實(shí)該結(jié)論的縱向評(píng)估研究。

2.7神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試可以分為紙筆測(cè)試和計(jì)算機(jī)測(cè)試。紙筆測(cè)試需要專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)家在一個(gè)安靜的測(cè)試環(huán)境，用大量的時(shí)間對(duì)患者進(jìn)行測(cè)試。計(jì)算機(jī)測(cè)試通常很簡單，并且可用于后續(xù)跟蹤。這些測(cè)試旨在識(shí)別患者受傷后經(jīng)常發(fā)生的認(rèn)知障礙，并且能夠識(shí)別那些沒有自覺癥狀的患者[14]。

2.8影像學(xué)檢查 (1)CT,目前關(guān)于CT掃描用來評(píng)估運(yùn)動(dòng)性腦震蕩的文獻(xiàn)報(bào)道很少；JAGODA等[15]建議對(duì)腦震蕩成人患者，如果有意識(shí)喪失或創(chuàng)傷后失憶癥、頭痛、嘔吐、短期記憶障礙、創(chuàng)傷后癲癇，格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)<15分，局灶性神經(jīng)功能缺損，凝血障礙或年齡>60歲應(yīng)行頭顱CT掃描，以排除更嚴(yán)重的創(chuàng)傷。(2)磁共振成像(MRI)，MRI對(duì)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)小病灶比CT掃描更敏感。(3)彌散張量成像(DTI)，DTI運(yùn)用4種類型的分析方法，包括大腦白質(zhì)束的完整性-體素分析、興趣區(qū)域分析、直方圖分析和纖維束成像。利用DTI診斷或者評(píng)估腦震蕩患者疾病進(jìn)展目前沒有達(dá)成共識(shí)，但是目前已有研究表明腦震蕩患者和對(duì)照者DTI參數(shù)之間有差異[16]。YUH等[17]發(fā)現(xiàn)腦震蕩患者DTI至少有一個(gè)輕微降低的非均質(zhì)性興趣區(qū)域，可以較好預(yù)測(cè)損傷后3～6個(gè)月的預(yù)后。(4)功能磁共振成像(fMRI)，fMRI包括任務(wù)態(tài)fMRI和靜息態(tài)fMRI兩種類型，主要原理依據(jù)血氧水平依賴效應(yīng)。特殊的MRI序列可以監(jiān)測(cè)到神經(jīng)活動(dòng)后血氧水平的升高。任務(wù)態(tài)fMRI和靜息態(tài)fMRI均表明腦震蕩患者與對(duì)照者之間存在明顯差異(尤其是在額葉功能紊亂時(shí))，但是若要廣泛用于個(gè)體診斷，需要進(jìn)一步完善單一時(shí)間點(diǎn)和縱向時(shí)間研究[16]。

2.9定量腦電圖 定量腦電圖是研究腦震蕩的另一輔助檢查，可評(píng)估腦震蕩后的腦活動(dòng)、皮質(zhì)活動(dòng)橫式和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，與基線水平做對(duì)比。

2.10生物標(biāo)志物 生物標(biāo)志物可以跟蹤腦震蕩后發(fā)生的病理生理變化過程，是特定的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)。生物標(biāo)志物可通過體液，如腦脊液和血液測(cè)定。目前用于腦震蕩研究的生物標(biāo)志物主要包括：(1)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)，許多研究認(rèn)為血清NSE可以作為腦震蕩的潛在生物標(biāo)志物，但一項(xiàng)與體育運(yùn)動(dòng)相關(guān)的腦震蕩研究，得到了令人失望的結(jié)果，與賽季前水平相比，血清NSE水平在運(yùn)動(dòng)造成的顱腦損傷發(fā)生后數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)沒有增加[18]?？傊?，血清NSE作為診斷腦震蕩的血液生物標(biāo)志物似乎并不足夠敏感。(2)泛素C末端水解酶-L1(UCH-L1)，有許多研究將血清UCH-L1作為腦震蕩的生物標(biāo)志物，但研究結(jié)論并不一致[19-20]。DIAZ-ARRASTIA等[20]報(bào)道，傷后24 h內(nèi)血清UCH-L1水平可區(qū)分腦震蕩患者和無腦損傷患者。(3)S100B蛋白，NESELIUS 等[21]報(bào)道，業(yè)余拳擊手在一場比賽后腦脊液S100B蛋白水平略有升高，但這一變化不如軸突損傷標(biāo)記物Tau蛋白明顯。HEIDARI等[22]報(bào)道，血清S100B蛋白水平可能具有預(yù)測(cè)創(chuàng)傷性腦損傷引起的腦震蕩功能，創(chuàng)傷性腦損傷后6個(gè)月內(nèi)的血清S100B蛋白水平可作為腦震蕩的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。(4)Tau蛋白，SHAHIM等[18]在對(duì)專業(yè)冰球運(yùn)動(dòng)員的腦震蕩研究中發(fā)現(xiàn)，傷后1 h，血漿總Tau蛋白水平與賽前相比有所增加，且發(fā)現(xiàn)根據(jù)血漿總Tau蛋白水平預(yù)計(jì)返回賽場時(shí)間(即將運(yùn)動(dòng)員沒有癥狀作為適合復(fù)賽的臨床依據(jù))精確度高。BOGOSLOVSKY等[23]在對(duì)34例不同程度創(chuàng)傷性腦損傷患者的研究中，發(fā)現(xiàn)傷后23 h內(nèi)血漿Tau蛋白水平能高精度區(qū)分腦震蕩患者與對(duì)照者。(5)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)，BOGOSLOVSKY等[23]對(duì)34例不同程度的創(chuàng)傷性腦損傷患者進(jìn)行的研究顯示，傷后第1天的血漿GFAP水平對(duì)鑒別腦震蕩患者與對(duì)照者準(zhǔn)確性很高。?EVIK等[24]對(duì)24例CT掃描陰性的腦震蕩患者與24例CT掃描陽性(顱內(nèi)出血或挫傷)的輕型創(chuàng)傷性腦損傷患者的血清GFAP水平進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)兩組患者血清GFAP水平分別為0.36 ng/mL和0.59 ng/mL，當(dāng)截?cái)嘀禐?.23 ng/mL時(shí)，血清GFAP水平能區(qū)分腦震蕩與CT掃描陽性的輕型創(chuàng)傷性腦損傷患者，其靈敏度為75.0%，特異度為62.5%。(6)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9，莫云芳等[25]報(bào)道，腦震蕩患者血漿MMP-9水平明顯升高，以血漿MMP-9水平為41 ng/mL作為臨界值，其受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.836，鑒別腦震蕩與非腦震蕩的靈敏度和特異度分別為68.3%和87.9%。(7)腦型肌酸激酶同工酶(CKBB)，KILIANSKI 等[26]報(bào)道，CKBB是診斷職業(yè)拳擊手腦震蕩敏感的生物標(biāo)志物，在比賽后30 min，腦震蕩職業(yè)拳擊手血漿CKBB水平明顯升高，并與頭部打擊次數(shù)和癥狀評(píng)分相關(guān)。ROC曲線分析得出，CKBB診斷腦震蕩的靈敏度為77.8%，特異度為82.4%，ROC曲線下面積為0.90，血漿CKBB可以作為檢測(cè)腦震蕩發(fā)生的有效指標(biāo)。SHARMA等[27]報(bào)道，CKBB結(jié)合MMP-2、C反應(yīng)蛋白、心型脂肪酸結(jié)合蛋白、巨噬細(xì)胞集落刺激因子和丙二醛化低密度脂蛋白，可以準(zhǔn)確區(qū)分腦震蕩患者與CT掃描有顱內(nèi)出血或腦挫傷的輕型創(chuàng)傷性腦損傷患者。(8)和肽素，CASTELLO等[28]報(bào)道，腦震蕩患者與非腦震蕩患者血漿和肽素水平分別為29.89、7.05 pmol/L，腦震蕩患者明顯高于非腦震蕩患者(P=0.000 8)。RONGZI等[29]認(rèn)為血漿和肽素是診斷腦震蕩最好的生物標(biāo)志物，其血漿水平不僅在腦震蕩后早期變化明顯，而且其高表達(dá)可維持至少24 h。莫云芳等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，腦震蕩患者血漿和肽素水平明顯高于健康者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，以血漿和肽素 362 pg/mL為臨界值，其AUC為0.849，此時(shí)血漿和肽素鑒別腦震蕩與非腦震蕩的靈敏度和特異度分別為77.5%和73.3%。

3 小 結(jié)

腦震蕩占輕度創(chuàng)傷性腦損傷很大比例，癥狀可能與損傷后急性期的病理生理變化有關(guān)，目前還沒有任何生理學(xué)評(píng)價(jià)手段可以監(jiān)測(cè)到導(dǎo)致腦震蕩出現(xiàn)臨床癥狀的原因。因此，目前診斷腦震蕩的主要依據(jù)包括功能不正常自我報(bào)告(癥狀)、觀察生理學(xué)指征不正常(即體征，包括認(rèn)知障礙)，有時(shí)需要行影像學(xué)檢查排除結(jié)構(gòu)異常，生物標(biāo)志物作為腦震蕩診斷的輔助檢查具有良好的前景。