幽門螺桿菌傳播和定植機(jī)制研究進(jìn)展

王佳靜，邵洲杰，葉鴻雁

（寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江 寧波 315000）

幽門螺桿菌是發(fā)現(xiàn)于人胃黏膜的革蘭陰性微需氧菌，由Warren等于30年前首次分離[1]。有文獻(xiàn)報道，在5.8萬年前的人類胃中就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌[2]。胃炎、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍和胃腺癌等胃腸道疾病與幽門螺桿菌感染密切相關(guān)。幽門螺桿菌引起的不同的疾病主要受致病菌的基因型、宿主和環(huán)境的差異影響。近期的研究結(jié)果表明，幽門螺桿菌不僅與一些B型慢性胃竇炎、消化性潰瘍、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤和胃腺癌等胃腸道疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[3-4]，還可能與心血管、皮膚、神經(jīng)、免疫、血液、肝膽、呼吸、內(nèi)分泌及代謝紊亂有關(guān)的胃外表現(xiàn)存在關(guān)聯(lián)[5-8]。幽門螺桿菌對生長條件的要求十分苛刻，在空氣中和無氧條件下均不能生長，主要依靠其動力定植于胃黏膜表面和黏膜層之間。有學(xué)者認(rèn)為，幽門螺桿菌的傳播途徑主要包括人源性傳播以及水源性傳播，而其致病性主要與細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A（cytotoxin-associated protein A，CagA）[9]、空泡形成毒素（vacuolating cytotoxin，VacA）[10]、血型抗原黏附素（blood-group antigen-binding adhesin，BabA）[11]、唾液酸結(jié)合黏附素（sialic acid binding adhesin，SabA）[12]等致病因子有關(guān)，而且菌株由CagA、VacA和BabA等致病基因組成的不同基因型會表現(xiàn)出基因多態(tài)性，這些具有基因多態(tài)性的致病因子可影響幽門螺桿菌的黏附與定植，進(jìn)而誘發(fā)不同的疾病[13]。隨著時間的推移，幽門螺桿菌的耐藥性逐年增強(qiáng)，特別是對克拉霉素的耐藥性，所以對幽門螺桿菌感染后的治療，目前仍是一個難題。同時，個體可以被單一或者多種幽門螺桿菌感染，菌株遺傳性的不同可引起多重感染，特別是抗菌藥物敏感和耐藥菌株混合感染很難被發(fā)現(xiàn)，極大地影響了根除治療的效果[14]。因此，探究幽門螺桿菌的傳播途徑以將其切斷，以及阻止幽門螺桿菌在胃中的定植非常重要。

1 幽門螺桿菌的流行病學(xué)分析

近幾年，幽門螺桿菌感染及其相關(guān)疾病在發(fā)達(dá)國家的流行明顯呈下降趨勢，但在發(fā)展中國家仍然十分普遍，且患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國家[15]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，幽門螺桿菌感染與社會經(jīng)濟(jì)狀況（經(jīng)濟(jì)發(fā)展、居住環(huán)境、衛(wèi)生條件等）有一定的相關(guān)性，較不發(fā)達(dá)地區(qū)的流行率可達(dá)70%，甚至更高，較發(fā)達(dá)地區(qū)也可達(dá)到40%[16]。雖然多數(shù)幽門螺桿菌感染是無癥狀的，但是長期感染會增加患病的風(fēng)險，所以隨著年齡的增長，感染率也隨之增加[16-18]。幽門螺桿菌感染還受地理分布區(qū)域和飲食習(xí)慣的影響，在我國，農(nóng)村的感染率高于城市，素食飲食者的感染率高于高蛋白飲食者[19]。

幽門螺桿菌感染通常發(fā)生在兒童時期。ZHANG等[20]發(fā)現(xiàn)，3～7歲、8～12歲和13～16歲兒童幽門螺桿菌感染率分別為39.5%、41.0%和54.5%。大部分患者的第1次感染發(fā)生在10歲以前，而且一旦感染，就會演變?yōu)槌掷m(xù)的慢性感染，不加以治療很少能夠自然根除。有學(xué)者隨訪了日本237名兒童中的108名，通過糞便抗原檢測發(fā)現(xiàn)有16名在出生后12個月內(nèi)轉(zhuǎn)為幽門螺桿菌抗原陽性，且受感染者的比例隨著年齡的增長而增加，隨訪的兒童在出生后3年內(nèi)幽門螺桿菌感染率為30.9%，而15歲之后感染率為53.1%[21]。近年來，隨著對抗菌藥物耐藥性的增強(qiáng)，幽門螺桿菌越來越難以根治[22]。目前，幾種常用的抗菌藥物對幽門螺桿菌感染的根除率為10%～50%[23]，根除后復(fù)發(fā)在發(fā)達(dá)國家并不多見，但在發(fā)展中國家仍然比較常見，發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家的幽門螺桿菌感染年復(fù)發(fā)率分別為2.67%和13.00%[24]，說明社會經(jīng)濟(jì)狀況差的地區(qū)可能有較高的復(fù)發(fā)率。這些信息在一定程度上提示了幽門螺桿菌的感染方式和途徑。

2 幽門螺桿菌傳播的途徑

目前認(rèn)為幽門螺桿菌主要是人-人傳播，特別是在兒童期和家族內(nèi)傳播，包括糞-口、口-口和胃-口傳播，但具體的傳播機(jī)制尚不清楚，如何在有氧條件下廣泛傳播也不清楚，主要表現(xiàn)為明顯的家庭聚集性。OSAKI等[25]采用基因分型技術(shù)評估了來自5個家庭的19株幽門螺桿菌的基因圖譜，發(fā)現(xiàn)有4株（家庭K-1，K-2、K-3和K-4）幽門螺桿菌為母嬰傳播，但未發(fā)現(xiàn)夫妻之間的傳播。如果夫妻之間不傳播或很少發(fā)生傳播，可證明親密接觸在傳播中不是主要因素。有文獻(xiàn)[26]報道了一對夫妻之間的幽門螺桿菌傳播，但該研究沒有確認(rèn)夫妻之間幽門螺桿菌傳播發(fā)生的時間。對夫妻之間是否存在相互傳播依舊存在爭議，有更多研究結(jié)果傾向于母嬰傳播是家庭內(nèi)傳播的主要方式[27]。有研究結(jié)果表明，不僅存在母嬰傳播，還存在祖輩與孫輩間的傳播，可能是口-口喂食造成的[28]。上述這些研究主要是針對家庭內(nèi)的口-口和胃-口傳播，很少有研究報道幽門螺桿菌的糞-口傳播。有研究根據(jù)美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查中6 347名參與者的血清學(xué)數(shù)據(jù)，評估了幽門螺桿菌與甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）之間的關(guān)聯(lián)，在69.8%的參與者中發(fā)現(xiàn)了一致的血清學(xué)結(jié)果，這項(xiàng)研究的結(jié)果表明幽門螺桿菌和HAV感染顯著相關(guān)：由于HAV主要通過糞-口途徑傳播，所以糞-口傳播也可能是幽門螺桿菌傳播的重要途徑，該研究支持幽門螺桿菌糞-口途徑傳播的假說[29]。但有學(xué)者對幽門螺桿菌與HAV的關(guān)聯(lián)研究中卻沒有發(fā)現(xiàn)二者的血清學(xué)有相關(guān)性[30]。關(guān)于幽門螺桿菌糞-口傳播途徑有待進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

在幽門螺桿菌的傳播中，環(huán)境因素是潛在的影響因素。有文獻(xiàn)報道發(fā)展中國家與發(fā)達(dá)國家由于社會經(jīng)濟(jì)狀況、環(huán)境因素（衛(wèi)生，供水，生活條件等）、種族等不同，傳播途徑也可能有所不同[31-33]，在發(fā)達(dá)國家和地區(qū)家庭內(nèi)傳播占主導(dǎo)地位，在發(fā)展中國家和地區(qū)傳播途徑似乎更為復(fù)雜，受污染的水和食物均可能傳播幽門螺桿菌[34]。KRUEGER等[35]根據(jù)美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查提供的數(shù)據(jù)進(jìn)行幽門螺桿菌血清流行病與環(huán)境因素的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)環(huán)境暴露（不干凈的生活用水和土壤的職業(yè)性接觸）會造成幽門螺桿菌的傳播，因此改善衛(wèi)生條件和生活條件是降低感染率的重要手段。同時，幽門螺桿菌的傳播時間不僅發(fā)生在兒童期，青春期也可能發(fā)生，其潛在的傳播途徑可能是室外廁所、井水和農(nóng)村動物。動物來源的食品，特別是生奶，被認(rèn)為是食物鏈傳播中最有可能的人類感染源，相關(guān)文獻(xiàn)也報道了從動物奶樣品中分離出幽門螺桿菌[36-37]，但也有研究未從牛奶樣本中分離出幽門螺桿菌[38]，這可能與幽門螺桿菌地理分布有關(guān)。關(guān)于幽門螺桿菌是否存在于食物中的研究結(jié)果較少，目前尚不能確定是否有食源性傳播途徑，還需要更多的流行病學(xué)數(shù)據(jù)和相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果來證實(shí)這一假設(shè)。

3 幽門螺桿菌的定植

幽門螺桿菌能在宿主胃內(nèi)定植是致病的前提?？偟膩碚f，幽門螺桿菌成功定植主要分為4步：（1）在胃的酸性環(huán)境中存活；（2）通過鞭毛介導(dǎo)的運(yùn)動向上皮細(xì)胞移動；（3）通過黏附素/受體相互作用附著于宿主細(xì)胞；（4）通過毒素釋放引起組織損傷。幽門螺桿菌能夠在pH值低于1.5的胃酸環(huán)境中存活最重要的原因是其獨(dú)特的酸適應(yīng)機(jī)制。脲酶表達(dá)及活化產(chǎn)生活性脲酶，脲酶分解尿素，形成NH3和CO2，起到中和作用[39]，改變了局部酸堿環(huán)境。在此基礎(chǔ)上，幽門螺桿菌再借助鞭毛順利穿過胃黏液層到達(dá)黏膜表面[40]。其鞭毛有四十多種蛋白質(zhì)表達(dá)并參與生物合成。鞭毛的動力被認(rèn)為是感染的關(guān)鍵[41]，其中FlaA和FlaB 2種鞭毛蛋白的表達(dá)最重要，為細(xì)菌運(yùn)動所必須，鉤蛋白FlgK和FlgE也是鞭毛動力和定植不可缺少的。當(dāng)幽門螺桿菌到達(dá)胃黏膜層后，若不能黏附于胃黏膜，就會因表面上皮細(xì)胞和黏液層的脫落而被快速清除。因此，幽門螺桿菌會分泌一些黏附素，如HapA、BabA、SabA和AlpA等，與宿主細(xì)胞上的受體相互作用，使細(xì)菌能夠長期附著于胃黏膜表面。作為致病菌，幽門螺桿菌會進(jìn)一步將CagA和VacA等多種致病因子作為胃疾病發(fā)生的效應(yīng)蛋白，造成宿主組織損傷，最終引發(fā)一系列胃腸疾病，甚至胃癌[42]。

目前的研究結(jié)果表明，多種致病菌在人體內(nèi)的定植可以分為單克隆定植和多克隆定植2種。而對幽門螺桿菌是單克隆定植還是多克隆定植仍有爭議。日本科學(xué)家對31例行消化道內(nèi)鏡檢查的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)每例患者的分離株的基因圖譜非常相似，甚至相同，說明日本幽門螺桿菌感染為單克隆感染[43]；德國科學(xué)家利用脈沖場凝膠電泳技術(shù)鑒定了分離自9個家族27個成員的幽門螺桿菌，每個家族成員只有1個克隆株，也為單克隆定植[44]。但有文獻(xiàn)報道發(fā)展中國家有多克隆感染存在，Kibria等研究了孟加拉國128例幽門螺桿菌感染患者，其中77例患者為多克隆感染，多克隆幽門螺桿菌感染的總體流行率為60.15%[45]。進(jìn)一步的感染類型（單克隆感染或多克隆感染）與臨床表現(xiàn)（有癥狀與無癥狀）之間的關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，有癥狀的患者中多克隆與單克隆感染的流行率分別為53.0%和36.3%，其中多克隆感染會促進(jìn)毒力基因的循環(huán)，加深疾病的嚴(yán)重程度，同時增加了抗菌藥物治療失敗的可能性[45]。這一研究結(jié)果和其他學(xué)者[46-47]的研究結(jié)果一致。如果存在多克隆定植，那么其混合感染是如何發(fā)生的，傳播機(jī)制是否與單克隆定植不同，這些問題還需要更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，或采用合適的基因分型技術(shù)進(jìn)行深入研究。

4 討論和展望

幽門螺桿菌已與人類共同進(jìn)化數(shù)千年，是慢性感染的典型例子，其在人群中的感染率很高，卻只有約15%的感染者發(fā)生疾病，原因尚不清楚，可能與幽門螺桿菌不同基因型的毒力因子以及宿主的遺傳因素有關(guān)。雖然幽門螺桿菌感染很常見，但仍然無法確定其具體傳播和定植機(jī)制，糞-口、口-口，或胃-口是最有可能的傳播途徑，但也存在通過食物和水傳播的可能，這些可能的傳播途徑在近些年的研究中都得到了驗(yàn)證。同時，對處于生命周期不同階段的幽門螺桿菌感染的影響因素也是研究的重點(diǎn)，如果童年時期感染是晚年發(fā)生胃癌的關(guān)鍵因素，那么早期發(fā)現(xiàn)和治療感染的兒童，甚至通過預(yù)防或接種等方式避免感染，將是避免胃癌發(fā)生的良好策略[48]。在幽門螺桿菌感染的防治中還存在一個難題，即多克隆混合感染。假如同一患者的不同部位同時定植了對不同抗菌藥物表現(xiàn)為敏感或耐藥的菌株[49]，會使根除幽門螺桿菌多克隆混合感染更加困難。所以，了解幽門螺桿菌傳播和定植的機(jī)制可以大大增加預(yù)防和根除幽門螺桿菌感染的成功率。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，我們可以借助的手段也更加先進(jìn)，如全基因測序技術(shù)。幽門螺桿菌的致病機(jī)制、傳播方式和定植機(jī)制等正一步步被闡明。