黑地黃丸治療慢性腎衰竭藥理研究進展

辛家東，張法榮

（1.山東中醫(yī)藥大學，濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，濟南 250014）

慢性腎衰竭是指由各種原因引起慢性進行性腎實質損害，致使腎臟明顯萎縮，臨床以代謝產物潴留，水、電解質、酸堿平衡紊亂，全身多系統(tǒng)受累為主要表現。近年來，慢性腎衰竭發(fā)生的趨勢明顯上升[1]。慢性腎衰竭在中醫(yī)屬于“關格”“虛勞”的范疇，此病病情復雜，病程纏綿，預后較差，現代醫(yī)家多認為貫穿其中的主要病機為本虛標實。楊波等[2]認為，虛證證型中脾腎陽虛多見，實證以濕濁瘀毒為主。鄭平東[3]認為，脾腎虧虛，濕濁瘀毒內停肌體為慢性腎衰竭中醫(yī)致病關鍵。張法榮教授始終強調，腎衰之本在于腎虛、脾虛或脾腎兩虛，氣不化水，水濕溢泛，水道不通，血行不利，瘀水互結，日久濁毒上犯。黑地黃丸出自劉完素《素問·病機氣宜保命集》卷下，具有補腎健脾，益氣降濁的作用，現就該方近年來治療慢性腎衰竭的機制進行綜述。

1 理論探討

古方黑地黃丸首見于《素問·病機氣宜保命集》，書中云：“黑地黃丸……治陽盛陰虛，肝腎不足，房事虛損，形瘦無力，面多青黃，而無常色，此藥益腎養(yǎng)血?！薄吨嗅t(yī)方劑大辭典》指出其異名“地黃丸”，記載于《活法機要》[4]。古籍中明確表明黑地黃丸“治陽盛陰虛，肝腎不足……宜營血養(yǎng)腎?！庇骷窝栽唬骸按朔揭陨n術為君，地黃為臣，干姜為使。治脾腎兩臟之虛，而去脾濕，除腎燥，兩擅其長，超超元著……”，黑地黃丸主要由熟地黃、蒼術、干姜、大棗等藥物組成，腎為先天之本，熟地黃補腎填精、滋陰養(yǎng)血，補腎以固封藏，脾為后天之本，蒼術燥濕健脾，使之脾運健旺，水道得通，濕濁得除，先后天相互資助，剛柔并濟，二藥配伍，既不滋膩又不燥烈，脾腎雙補，相得益彰，姜棗共用為健脾和胃常用搭配，《素問·內經別論》云：“飲食于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精……”，脾胃功能正常有助于機體對藥物的吸收。諸藥配伍，共奏補腎健脾，化濕降濁之功。

2 實驗結果

2.1 調節(jié)胃腸激素紊亂 脾虛證候可出現在慢性腎衰竭的各個階段并且能夠貫穿始終已得到證實[5]。楊可新等[6]將5/6 腎切除造模成功大鼠隨機分為模型組、對照組、黑地黃高劑量組、黑地黃低劑量組并進行干預治療，結果顯示黑地黃丸能夠提高Ghrelin 和SS 在胃與十二指腸黏膜中的表達。在臨床治療上，楊可新等[7]隨機分成黑地黃觀察組及尿毒清對照組，8 周治療后，根據中醫(yī)證候治療積分判定，觀察組的總有效率為81.35%，脾胃證候積分也在治療前下降（P＜0.05），血清GAS、MTL 水平均下降（P＜0.05），血清SS水平顯著升高（P＜0.05）。該實驗表明通過調控胃腸激素的表達，能夠改善脾虛諸如惡心、納呆、便溏等癥狀。

2.2 降低腎性貧血的發(fā)生 腎性貧血多由腎功能受損引起，并隨著病情惡化而進行性加重[8]，現代醫(yī)學中多由紅細胞、血紅蛋白來說明貧血的程度。劉偉偉[9]將5/6 腎衰竭造模成功的大鼠隨機分成對照組和實驗組，對照組采取西醫(yī)基礎治療，實驗組在基礎治療上加用黑地黃丸，結果顯示，實驗組在治療腎性貧血的總有效率為75%，優(yōu)于對照組44.8%。趙平[10]認為，黑地黃丸不僅明顯升高腎性貧血大鼠血紅蛋白、紅細胞水平，還在改善血紅蛋白方面與其劑量具有一定的量效關系。

2.3 降脂 近年來，較多文獻報道慢性腎衰竭患者血脂代謝紊亂的產生及發(fā)展機制，血脂異常不僅損傷腎臟微血管，促使腎小球硬化的發(fā)展，當腎臟有效單位體積減少時，可合并其他腎損傷高危因素加重腎臟損害[11]。大量研究表明，慢性腎衰竭患者中血脂異常極為多見，而血脂代謝紊亂又可加重腎臟損害，造成病情的惡性循環(huán)[12]。孫響波等[13]認為黑地黃丸能夠降低腎衰竭大鼠血清脂聯素含量，且高劑量組療效更為顯著，而脂聯素水平與BUN、SCr、高密度脂蛋白膽固醇呈正相關[14]。因此，能夠科學的反映黑地黃丸在臨床上的降脂療效。

2.4 抗腎纖維化 腎纖維化主要是因為腎臟在各種標實如濕、濁、瘀、毒等作用下，腎臟的組織結構發(fā)生了異常，產生并積聚了大量的細胞外基質[15]，導致腎小球硬化和腎間質纖維化，取代了腎臟正常的生理結構，使腎臟喪失部分生理功能。因此，預防纖維化可以延緩慢性腎衰竭的進展。張麗[16]通過免疫組化法檢測TGF-β1、CTGF、PDGF-BB 指標，發(fā)現黑地黃丸能夠抑制其TGF-β1、CTGF、PDGF-BB 的過度表達，降低腎小球硬化及腎小管間質纖維化指數。

2.5 改善微炎癥狀態(tài) 近年來，研究表明腎衰患者在排除感染的情況下可出現微炎癥狀態(tài)[17]，中醫(yī)學認為，微炎癥狀態(tài)屬于“濁毒、瘀血”的范疇，內因脾腎虧虛是發(fā)病的關鍵，腎精虧虛，肌體不充，脾虛失運，水道不通，日久濕聚成痰，氣機不利，血行失暢，氣滯血瘀，終致痰瘀互結，邪盛正虛，濁毒內蘊，損傷腎臟。孫響波等[18]將腎衰患者隨機分為黑地黃丸組和尿毒清組進行干預治療，在同等情況下抽靜脈血檢測，該實驗表明黑地黃丸不僅能夠保護腎功，還能有效降低炎性因子TNF-α、CRP、IL-6 含量。孫響波等[19]將5/6腎切除造模成功大鼠按黑地黃丸低、中、高劑量分組，12 周的連續(xù)給藥后，運用ELISA 法測定炎性因子指標，結果顯示，黑地黃丸高劑量組在降低IL-1β、TNF-α、IL-6 效果最為明顯。

2.6 提高血透患者生存質量 慢性腎衰竭的最終結局可發(fā)展成為尿毒癥，因腎功能的衰竭，腎臟無法將機體產生的代謝廢物進行降解與排泄，嚴重的損害腎衰患者的身心健康，當體內的代謝產物不斷蓄積到一定的程度后會產生毒性作用。臨床上最常見的腎臟代替治療為血液透析，它能夠有效快速的將體內的毒素物質排出體外，并糾正電解質和酸堿平衡紊亂。趙平等[20]采取重復測量法研究黑地黃丸對于血液透析患者生存質量的影響，將60 名患者隨機分為對照組與實驗組，實驗組在常規(guī)治療上予以黑地黃丸口服，分別測量血液透析前后不同時間段的QLSHPCRF 評分。該實驗表明，黑地黃丸在血液透析后的2周開始發(fā)揮藥物作用，血透后的4 周作用明顯增強（P＜0.05），具有統(tǒng)計學意義，是維持血液透析患者生存質量的有效藥物。

3 主要單味藥研究

3.1 熟地黃 宋·蘇頌《本草圖經》指出，熟地黃入肝、腎經，味甘，性微溫，能夠治療肝腎陰虛、精血不足等?，F代藥理研究表明[21]，熟地黃多糖能夠拮抗不同血虛模型小鼠外周血象、骨髓有核細胞的下降，促進造血干細胞的增殖、分化。苗明三等[22]探討熟地黃多糖補血作用機制時，發(fā)現其能夠提高促紅細胞生成素的水平以促進造血功能，具有改善貧血的作用。而在免疫細胞研究中發(fā)現，熟地黃內含的多糖物質可增強白細胞活性的增殖并能提高淋巴細胞的擴展釋放，其效應與熟地黃的用量成正相關[23]，說明在免疫調節(jié)方面上，熟地黃可產生積極作用。另一方面在抗疲勞實驗中，服用熟地黃水煎劑的小鼠在游泳體力完全消耗時間比常規(guī)小鼠要長，并通過疲勞指標尿素氮和血乳酸的對比中，發(fā)現熟地黃能夠抑制血乳酸與尿素氮的生成，運用于臨床則能夠改善患者疲憊、乏力等癥狀，提高患者的生活質量。

3.2 蒼術 蒼術及其提取物具有燥濕健脾、消炎抗腫瘤、免疫調節(jié)的作用。現代藥理研究表明，蒼術不僅能夠提高脾虛動物代謝的功能還能對脾虛動物小腸的推動起拮抗作用，抑制泄瀉[24]。另外，在巴豆油致小鼠耳腫脹實驗中發(fā)現，蒼術水煎劑有著明顯的抗炎作用。蒼術主要內含蒼術素、蒼術醇及微量蒼術酮等有效成分，對于四氯化碳引起的鼠肝細胞損傷的預防作用也很顯著，在抗腫瘤方面，蒼術飲片提取物可抑制小鼠淋巴肉瘤細胞L-5187y 細胞、Lewis 肺癌細胞、食管癌細胞等，其作用原理與細胞分裂的終止，致核固縮促使細胞脫落等有關[25]。另一方面，蒼術在免疫調節(jié)的作用上，葉紅平[26]將生品和麩炒品蒼術95%乙醇提取物125 g 生藥/kg 連續(xù)8 d 給小鼠灌胃，均可提高免疫低下小鼠的血清溶血素含量，且麩炒蒼術后較生品具有更強的免疫作用。

3.3 干姜 干姜具有保護胃黏膜、抗胃潰瘍的功能，且內含芳香性揮發(fā)油，可輕度刺激胃腸道，使腸蠕動增強，促進胃腸的消化功能。實驗顯示[27]，在胃潰瘍小鼠模型中，干姜醇提取物能夠明顯降低小鼠的潰瘍指數，保護已損傷的胃黏膜。蔣蘇貞等[28]研究干姜醇提取物對小鼠胃排空的影響，以胃殘留率為實驗指標，結果顯示干姜醇提取物能夠較好的促進胃排空。另外，干姜中的姜酚類化合物具有明顯的解熱消炎的作用，其脂溶性成分，包括揮發(fā)油和姜辣素為干姜解熱功能的突出因素?，F代藥理研究表明，姜辣素還可改善心腦血管系統(tǒng)的功能，其中姜酚起到主要作用。沈云輝等[29]通過建立心律失常模型，觀察到干姜的醋酸乙酯提取物能夠顯著抑制心律失常。周靜[30]采用氣管夾閉窒息法制作大鼠心臟驟?！姆螐吞K后造成心衰模型，結果顯示干姜水煎液對急性心肌缺血大鼠Ang Ⅱ，TNF-α，MDA，NO 起到一定的調控作用。該實驗為干姜的“回陽通脈”功效提供了科學依據。除此，干姜還具有抑制血小板的聚集、降脂、降糖、抗癌等作用。

3.4 大棗 大棗為藥食同源的中藥，具有健脾養(yǎng)胃、養(yǎng)血安神的功效，可治療乏力食少、脾虛便溏、婦人臟躁等癥[31]。現代藥理研究發(fā)現，大棗及其化學成分大棗多糖還可降低血脂、調整血糖、抗炎、抗腫瘤、抗疲勞、提高免疫力等[32]。

4 小結

黑地黃丸組方嚴謹，用藥巧妙，熟地黃補腎滋陰、填精益髓，蒼術燥濕健脾，兩藥配伍，剛柔并濟，燥脾濕而不傷腎，滋腎燥而不礙脾；大棗補脾養(yǎng)血，與蒼術配伍共入脾胃經，大棗得蒼術滋而不膩，蒼術得大棗溫而不燥，潤燥兼施，可脾氣復運，陰精充足，濕邪得去；干姜味辛性熱，具有溫陽散寒之功，熟地黃滋陰補水屬陰柔之品，凡藥過猶不及，腎水盛則濕，兩藥配伍，干姜可溫中焦助運化以制水，熟地黃涼潤干姜防止辛熱太過，滋腎溫脾恰到好處；大棗甘溫，干姜辛熱，二者配伍，寓有“辛熱復甘溫”之意，干姜散中焦寒邪，使脾運健旺，大棗補益脾氣以助中陽溫運，補中有散，散中有補，干姜得大棗化之有源，大棗得干姜滋而能化[33]。除此，姜棗合用亦是調理脾胃的常用組合，如《本草從新》曰：“凡和中止嘔，生姜得與大棗并用，取其和脾胃之津液而和營衛(wèi)，最為平安?！逼楹筇熘荆溥\化功能正常有利于藥物的吸收。黑地黃丸藥少效專，吳俊燕等[34]采取成本效應分析方法，認為黑地黃丸具有不錯的經濟學價值，有利于開展臨床治療的普及。