中藥方劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)

劉洪武，黎麗群，龔瀟坤，岑前麗，謝宜春，余 良，譚金晶，黃曉燕，劉 倩，謝 勝

(1．廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西 南寧 530001；2．廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530001)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種慢性復(fù)發(fā)性結(jié)腸炎癥[1]。據(jù)流行病學(xué)報(bào)道，近20年來，中國大陸的炎癥性腸病的發(fā)病率急劇上升，其中UC發(fā)病率占1.33[2]。UC對(duì)患者的生活質(zhì)量包括身體、心理、家庭、社交等層面造成嚴(yán)重影響，也增加了患者的焦慮、抑郁指數(shù)[3]。目前西藥主要采用5-氨基水楊酸鹽、免疫抑制劑、生物抑制劑、皮質(zhì)類固醇等藥物或者手術(shù)治療。雖然取得一定療效，但因藥物使用不足可能導(dǎo)致疾病控制不良，易誘發(fā)嚴(yán)重感染和惡性腫瘤的發(fā)生[4]，且可能并發(fā)深靜脈血栓和肺栓塞等靜脈血栓栓塞事件，病死率極高[5]。而中藥方劑治療UC具有一定優(yōu)勢，臨床應(yīng)用取得較為滿意的療效[6]。迄今為止，已有多個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果表明，中藥方劑治療UC有著良好的療效和安全性，但中藥方劑治療UC的療效的證據(jù)質(zhì)量有待考究。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)作為指導(dǎo)臨床的重要證據(jù)來源之一[7]，為指南制定者、臨床醫(yī)生和其他決策者提供有價(jià)值的信息發(fā)揮著重要作用。系統(tǒng)評(píng)價(jià)的再評(píng)價(jià)是對(duì)同一健康或同一疾病問題相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行再評(píng)價(jià)的一種方法，可為證據(jù)使用者提供更為整合的可靠證據(jù)[8-9]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)具有研究設(shè)計(jì)缺陷、發(fā)表偏倚等因素，均可降低證據(jù)級(jí)別[10]，從而誤導(dǎo)證據(jù)使用者。因此，進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)，明確證據(jù)質(zhì)量等級(jí)，對(duì)于循證決策有著重要意義。本研究擬通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具2(a measure tool to assess systematic reviews 2，AMSTAR2)的聲明[11]及證據(jù)級(jí)別系統(tǒng)(GRADE)[12]對(duì)中藥方劑治療UC的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，以明確相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)級(jí)別，從而為證據(jù)使用者提供可靠的參考證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 公開發(fā)表的所有關(guān)于中藥方劑治療UC的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (randomized controlled trials，RCTs)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析。

1.1.2 研究對(duì)象 診斷為UC的患者，無性別、年齡、種族、職業(yè)、起病時(shí)間、病程長短、病情輕重和病例來源的限制。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組干預(yù)措施：中藥方劑治療；對(duì)照組干預(yù)措施: 常規(guī)西藥治療。兩組均為治療時(shí)間、藥物來源、給藥途徑等限制。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 總治愈率、治愈率、最佳結(jié)局、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)情況、臨床療效、臨床癥狀積分、安全性、中醫(yī)證候療效、腸黏膜病變的療效、中醫(yī)證候積分、內(nèi)鏡指數(shù)變化、主要癥狀改善時(shí)間、腸鏡下黏膜病變療效、近期治愈率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①系統(tǒng)評(píng)價(jià)的計(jì)劃書；②重復(fù)發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)；③系統(tǒng)評(píng)價(jià)未對(duì)納入的原始研究進(jìn)行定量分析；④非中文、英文文獻(xiàn)；⑤數(shù)據(jù)不全且無法聯(lián)系到原作者的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 在線檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和PubMed數(shù)據(jù)庫，收集公開發(fā)表的關(guān)于中藥方劑治療UC的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析，并在廣西中醫(yī)藥大學(xué)及廣西醫(yī)科大學(xué)圖書館手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞包括潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)綜述、薈萃分析、系統(tǒng)評(píng)價(jià)。英文檢索詞包括ulcer、ulcerative colitis、Meta-analysis、systematic review，檢索日期均為自建庫至2019年2月1日。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2名評(píng)價(jià)員分別獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并按預(yù)先設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，如遇分歧，則通過協(xié)商解決，或咨詢第三方。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表(或更新)年份、系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)數(shù)及樣本量、研究類型、干預(yù)和對(duì)照措施、方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具、Meta分析結(jié)局指標(biāo)及主要結(jié)論。

1.5 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.5.1 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用AMSTAR2量表[11]對(duì)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。AMSTAR2量表是在第一版的基礎(chǔ)上刪除了“不清楚”和“不適應(yīng)”評(píng)價(jià)選項(xiàng)，該量表共有16個(gè)條目，根據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的滿足程度評(píng)價(jià)為“是”“部分是”“否”。根據(jù)AMSTAR2量表進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法學(xué)質(zhì)量等級(jí)的分級(jí)原則分為：

①高質(zhì)量：無或僅1個(gè)非關(guān)鍵條目不符合；②中等質(zhì)量：超過1個(gè)非關(guān)鍵條目不符合，若多個(gè)非關(guān)鍵條目不符合時(shí)，可從中等降級(jí)至低等質(zhì)量；③低質(zhì)量：1個(gè)關(guān)鍵條目不符合并且伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合；④極低質(zhì)量：超過1個(gè)關(guān)鍵條目不符合，伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合。

1.5.2 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用GRADE工具[12]對(duì)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)定。GRADE系統(tǒng)包括5個(gè)降級(jí)因素(偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不直接性、不精確性、不一致性和發(fā)表偏倚)和3個(gè)升級(jí)因素(大效應(yīng)量、劑量效應(yīng)關(guān)系、負(fù)偏倚)。由GRADE評(píng)價(jià)系統(tǒng)中的升級(jí)和降級(jí)因素進(jìn)行證據(jù)級(jí)別評(píng)定，證據(jù)級(jí)別可分為“高”“中”“低”“極低”4個(gè)等級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 根據(jù)檢索策略檢索了PubMed數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)，分別獲得763、1 564、314、233篇文獻(xiàn)，手工檢索獲得0篇文獻(xiàn)，共獲得相關(guān)文獻(xiàn)2 874篇。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，排除2 100篇，包括對(duì)照組采用中西醫(yī)結(jié)合治療的9篇，干預(yù)措施未采用中醫(yī)藥治療的2 091篇。通過閱讀文題再排除766篇，包括重復(fù)發(fā)表314篇，非系統(tǒng)評(píng)價(jià)450篇，數(shù)據(jù)無法提取2篇。最終納入8篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)[13-20]。

2.2 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)基本特征 納入的8篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[13-20]均為中文文獻(xiàn)，1篇[13]為學(xué)位論文，7篇[14-20]為期刊論文。所有文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間均為2011—2018年，納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量大多為3～23篇。治療組干預(yù)措施為中藥方劑；對(duì)照組干預(yù)措施為西藥常規(guī)治療。見表1。

2.3 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用AMSTAR2量表對(duì)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示4篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[13，16，18-19]屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)，4篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[14-15,17，20]為極低質(zhì)量文獻(xiàn)。見表2。

2.4 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)主要結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量分級(jí) 納入的8個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)共有37個(gè)結(jié)局指標(biāo)。因本研究主要評(píng)價(jià)中藥方劑治療UC的療效和安全性，故將中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療UC的結(jié)局指標(biāo)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)中僅有1個(gè)原始研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行排除，故只對(duì)最終納入32個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析。結(jié)局指標(biāo)多以“有效率”進(jìn)行描述，本研究所納入文獻(xiàn)采用的療效判定標(biāo)準(zhǔn)各有差異。運(yùn)用GRADE工具對(duì)納入的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)級(jí)，結(jié)果顯示所納入的結(jié)局指標(biāo)中8個(gè)為高等級(jí)，11個(gè)為中等級(jí)，11個(gè)為低級(jí)別，2個(gè)為極低級(jí)別。見表3。

3 討論

循證醫(yī)學(xué)以充分的證據(jù)作為核心，而系統(tǒng)評(píng)價(jià)也一直被視為最可靠、最科學(xué)、高級(jí)別的信息來源之一[21-22]，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐、醫(yī)學(xué)教育[23]。但是，系統(tǒng)評(píng)價(jià)并非都是可靠的[24-25]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)的再評(píng)價(jià)則能全面地對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量及證據(jù)級(jí)別重新進(jìn)行評(píng)定，為臨床決策提供更為可靠的證據(jù)[26]。

本研究共納入8篇有關(guān)中藥方劑治療UC的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。所有納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)主要發(fā)表于2012-2018年，其中2016-2018年共發(fā)表6篇，說明中藥方劑治療UC的研究熱度呈上升趨勢。本研究采用AMSTAR2量表對(duì)所納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，當(dāng)前系統(tǒng)評(píng)價(jià)總體方法學(xué)質(zhì)量偏低，所納入的文獻(xiàn)均為低或極低質(zhì)量。所有的系統(tǒng)評(píng)價(jià)均未提供前期設(shè)計(jì)方案、報(bào)告研究中潛在的資助來源，也未考慮到相關(guān)利益沖突，從而可能會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)評(píng)價(jià)缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性及降低證據(jù)的可靠性。大部分的系統(tǒng)評(píng)價(jià)僅總結(jié)納入文獻(xiàn)的部分研究特點(diǎn)，或未提供排除文獻(xiàn)的清單或未對(duì)發(fā)表偏倚做充分的調(diào)查，這種原始數(shù)據(jù)的缺失可能是潛在的臨床異質(zhì)性的來源，以上問題都可能會(huì)影響系統(tǒng)評(píng)價(jià)制定的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性。

表1 8篇中藥方劑治療UC的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)基本特征

表2 8篇中藥方劑治療UC的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的AMSTAR2評(píng)分結(jié)果

注：條目1.研究問題和納入標(biāo)準(zhǔn)是否包括對(duì)象、干預(yù)措施、對(duì)照、結(jié)果(patient，intervention，comparison，outcome，PICO)部分；條目2.是否聲明在系統(tǒng)評(píng)價(jià)實(shí)施前確定了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究方法，對(duì)于與研究方案不一致處是否進(jìn)行說明；條目3.在納入文獻(xiàn)時(shí)是否納入研究的類型；條目4.是否采用全面的檢索策略；條目5.是否采用雙人重復(fù)式文獻(xiàn)選擇；條目6.是否采用雙人重復(fù)式數(shù)據(jù)提取；條目7.是否提供排除文獻(xiàn)清單并說明其原因；條目8.是否詳細(xì)描述納入的研究；條目9.是否采用合適工具評(píng)估每個(gè)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；條目10.是否報(bào)告納入各個(gè)研究的資助來源；條目11.作Meta分析時(shí)，是否采用合適的設(shè)計(jì)方法合并研究結(jié)果；條目12.作Meta分析時(shí)，是否評(píng)估每個(gè)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)對(duì)Meta分析結(jié)果或其他證據(jù)綜合結(jié)果潛在的影響；條目13.解釋或討論每個(gè)研究結(jié)果時(shí)是否考慮納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；條目14.是否對(duì)研究結(jié)果的任何異質(zhì)性進(jìn)行合理的解釋和討論；條目15.如果進(jìn)行定量合并，是否對(duì)發(fā)表偏倚(小樣本研究偏倚)進(jìn)行充分的調(diào)查，并討論其對(duì)結(jié)果可能的影響；條目16.是否報(bào)告所有潛在利益沖突的來源，包括所接受的任何用于制作系統(tǒng)評(píng)價(jià)的資助；“+”“±”“一”分別代表“是”“部分是”“否”

表3 8篇中藥方劑治療UC的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的GRADE質(zhì)量分級(jí)

注：①試驗(yàn)的設(shè)計(jì)在隨機(jī)、分配隱藏或盲法方面存在較大偏倚；②漏斗圖不對(duì)稱；③可信區(qū)間重疊較少，異質(zhì)性檢驗(yàn)P值很小，合并結(jié)果的I2值較大；④研究納入的患者和觀察事件相對(duì)較少而致可信區(qū)間不夠窄；⑤納入研究較少，可能存在較大發(fā)表偏倚；⑥大效應(yīng)量大于2或小于0.5；⑦大效應(yīng)量>5或<0.2

應(yīng)用GRADE系統(tǒng)對(duì)所納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)，結(jié)果顯示，所納入的結(jié)局指標(biāo)中8個(gè)為高等級(jí)，11個(gè)為中等級(jí)，11個(gè)為低級(jí)別，2個(gè)為極低級(jí)別，說明本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果可能與納入文獻(xiàn)的真實(shí)數(shù)據(jù)存在明顯差別。證據(jù)升級(jí)的主要原因是大效應(yīng)量，而降級(jí)主要是受局限性影響。納入研究產(chǎn)生的局限性包括未描述具體的隨機(jī)方法，以及未做到分配隱藏，多數(shù)研究對(duì)盲法未進(jìn)行描述等方面。綜合本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果來看，大部分系統(tǒng)評(píng)價(jià)均對(duì)中藥方劑治療UC的療效給予了肯定，且高、中等質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)占多數(shù)。GRADE評(píng)級(jí)為8個(gè)高等級(jí)的結(jié)局指標(biāo)，分別提示烏梅方治療UC在安全性、低復(fù)發(fā)率方面均優(yōu)于西藥[15]；中藥方劑口服治療UC在總有效率、中醫(yī)證候療效、中醫(yī)證候積分、安全性方面均優(yōu)于西藥[17]。附子理中湯加減治療UC在有效率、安全性方面優(yōu)于西藥[19]。GRADE指南對(duì)于高等級(jí)別結(jié)局指標(biāo)的定義：我們非常確定真實(shí)的效應(yīng)值接近效應(yīng)估計(jì)值，推薦等級(jí)為強(qiáng)推薦。故以上證據(jù)強(qiáng)度高，可供指南撰寫者和臨床證據(jù)使用者參考。

隨著循證醫(yī)學(xué)在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的投入，中藥方劑治療UC的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析也逐漸增多。然而從AMSTAR2量表和GRADE系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出的結(jié)果來看，本研究針對(duì)中藥方劑治療UC的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)評(píng)價(jià)和部分結(jié)局指標(biāo)的質(zhì)量評(píng)級(jí)均存在較多缺陷。雖然高、中等級(jí)的結(jié)局指標(biāo)數(shù)量較多，但主觀性結(jié)局指標(biāo)(如有效率)占多數(shù)，客觀性指標(biāo)(如腸鏡下黏膜療效)仍占少數(shù)，低或極低級(jí)別的結(jié)局指標(biāo)也不少。因此，為使以上證據(jù)更真實(shí)，建議系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究者在今后需要在AMSTAR2量表和GRADE指南的基礎(chǔ)上對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行更加規(guī)范、合理的設(shè)計(jì)。同時(shí)，導(dǎo)致研究方法學(xué)及其他證據(jù)級(jí)別較低的部分原因可能與中藥方劑的加減、劑型、劑量等多樣性均有關(guān)，且中藥方劑的運(yùn)用注重四診合參、辨證論治，這對(duì)盲法的運(yùn)用造成困難。因此，為中藥方劑治療UC提供更科學(xué)、真實(shí)、可靠的臨床證據(jù)，研究人員要開展科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)，不僅要完善研究設(shè)計(jì)方案，還要在RCTs中考慮中醫(yī)臨床辨證論治、四診合參、整體觀念、個(gè)體差異等中醫(yī)臨床特色。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)局限性有：①僅檢索中英文文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，可能存在其他語言的數(shù)據(jù)缺失；②檢索時(shí)間截至2019年2月1日，證據(jù)的更新可能會(huì)影響評(píng)價(jià)結(jié)果；③系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)研究存在不可避免的主觀性，可能造成評(píng)價(jià)結(jié)果的偏倚；④原始研究納入的患者和觀察事件相對(duì)較少，可能影響結(jié)果的穩(wěn)定性。