肥胖與發(fā)生絕經(jīng)后乳腺癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

程曉晗 綜述；張杰 審校

（1.安徽省蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，蚌埠 233000；2.安徽省蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腫瘤外科，蚌埠 233000）

乳腺是多種內(nèi)分泌激素的靶器官，如雌激素、孕激素及泌乳素等， 其中雌酮和雌二醇與乳腺癌的發(fā)病直接相關(guān)；而超重、肥胖、脂肪飲食可通過(guò)加強(qiáng)或延長(zhǎng)雌激素對(duì)乳腺上皮細(xì)胞的刺激， 增加發(fā)病機(jī)會(huì)。 肥胖已成為困擾全球的健康問(wèn)題，2011年中國(guó)成人的肥胖率為11.3%，超重合并肥胖率為42.3%，分別是 1991 年的 3.27 倍和 2.84 倍[1]。 同時(shí)， 流行病學(xué)資料顯示肥胖與絕經(jīng)后乳腺癌有明顯的相關(guān)性。 目前肥胖如何對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌產(chǎn)生影響仍是研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。

1 絕經(jīng)后乳腺癌BMI 分布

國(guó)際上通用體質(zhì)指數(shù) （body mass index，BMI）來(lái)衡量肥胖程度，我國(guó)按照《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南》規(guī)定：BMI= 28 為中國(guó)成人肥胖的界限；男性腰圍≥85cm、女性腰圍≥80cm 為腹部脂肪蓄積的界限[2]。 研究證明絕經(jīng)前女性肥胖與乳腺癌呈負(fù)相關(guān)， 而絕經(jīng)后肥胖與乳腺癌呈明顯正相關(guān)[3]。 潘彬等[4]一項(xiàng)納入15 項(xiàng)前瞻研究的meta 分析，包括445453 參與者，進(jìn)行成年后體質(zhì)量增加（adult weight gain，AWG）與絕經(jīng)后乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的分析， 最高AWG 組與對(duì)照組相比，絕經(jīng)后乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加（RR=1.24，95%CI：1.33-1.51，P＜0.05)，AWG 與絕經(jīng)后乳腺癌的發(fā)生呈非線性關(guān)系（P＜0.05），且劑量-反應(yīng)趨勢(shì)圖顯示當(dāng)AWG超過(guò)12kg 時(shí)，發(fā)生絕經(jīng)后乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)始升高（P＜0.05），從而得出 AWG 是發(fā)生絕經(jīng)后乳腺癌的重要危險(xiǎn)因素。

在一項(xiàng)針對(duì)亞洲女性肥胖與乳腺癌發(fā)病率的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性BMI 每增加5，患乳腺癌的概率顯著增加 （HR 1.902, 95% CI：1.202-3.009）[5]。 世界癌癥研究基金會(huì)近年的一項(xiàng)Meta 分析表明, 肥胖和診斷前體重超標(biāo)與乳腺癌死亡率增加有關(guān)[6]，但專家小組認(rèn)為，正常范圍內(nèi)的BMI 與較高的生存率之間關(guān)聯(lián)的證據(jù)有限，因此需要進(jìn)一步細(xì)化證明肥胖類型對(duì)于乳腺癌的影響。

2 腰圍和腰臀圍比與絕經(jīng)后乳腺癌關(guān)系

腰圍（WC）和腰臀圍比（WHR）是了解腹部皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪的指標(biāo)。 高BMI、較高的WC 和WHR 增加了一些惡性腫瘤、 心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[7]。 現(xiàn)已公認(rèn)高BMI 是絕經(jīng)后乳腺癌的危險(xiǎn)因素。 在一項(xiàng)納入50884 名女性的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)：體重、BMI、WC 和 WHR 與總體乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)， 且絕經(jīng)后女性比絕經(jīng)前女性的多變量危險(xiǎn)比（HRS）更大，證明WC 是絕經(jīng)后乳腺癌的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[8]。 Mia M.Gaudet 等[9]發(fā)現(xiàn)，在不調(diào)整 BMI 的基礎(chǔ)上，WC 每增加10 厘米，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加1.13 倍，Harding JL 等[10]則提出 WC 可能比 BMI 能更好預(yù)測(cè)絕經(jīng)后乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

3 肥胖增加絕經(jīng)后乳腺癌發(fā)病的機(jī)制

目前， 越來(lái)越多的證據(jù)強(qiáng)調(diào)乳腺癌中肥胖、胰島素抵抗和脂肪因子三位一體的作用，特別是在絕經(jīng)后女性中。 絕經(jīng)后，脂肪組織成為合成雌激素的主要部位，肥胖意味著擁有更多的脂肪組織，對(duì)于雌激素敏感的乳腺組織將獲得更多雌激素的刺激。而脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素等細(xì)胞脂肪因子與乳腺癌的關(guān)系已得到大部分學(xué)者的認(rèn)可。與肥胖相關(guān)的激素水平異常，如胰島素抵抗、磷酸腺苷活化蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase，AMPK)等也都與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

3.1 雌激素水平 體內(nèi)高水平的雌激素是影響絕經(jīng)后乳腺癌的重要因素，但高水平雌激素的致癌作用機(jī)制尚未完全清楚,目前最廣泛的理論認(rèn)為,雌二醇（E2）通過(guò)雌激素受體的作用，刺激細(xì)胞增殖,并引發(fā)在有絲分裂過(guò)程中發(fā)生復(fù)制錯(cuò)誤引起突變[11]。Saha T 等[12]研究者認(rèn)為在乳腺腫瘤的發(fā)展更多的是因?yàn)榇萍に剡^(guò)多，而不是雄激素的驅(qū)動(dòng)，過(guò)量的脂肪導(dǎo)致雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化形成體內(nèi)高水平雌激素。 而脂肪過(guò)度堆積， 脂肪細(xì)胞生物學(xué)急劇變化， 肥胖女性乳房中發(fā)現(xiàn)的炎癥因子主要是通過(guò)芳香化酶表達(dá)的變化來(lái)促進(jìn)雌激素的產(chǎn)生， 從而促進(jìn)腫瘤的形成和發(fā)展[13]。

3.2 細(xì)胞脂肪因子

3.2.1 視黃醇結(jié)合蛋白4 視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein 4)是一種近年發(fā)現(xiàn)的新型脂肪因子,其與肥胖及胰島素抵抗密切相關(guān)[14]。 在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中， 研究者收集400 名受試者采集血樣， 評(píng)估RBP4 水平與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，結(jié)果表明，較高循環(huán)水平的RBP4 和乳腺癌的發(fā)展是相關(guān)的，且獨(dú)立與BMI、血脂等其他潛在危險(xiǎn)因素[15]。Liu Y 等[16]分析 RBP4 在乳腺癌患者和乳腺癌小鼠中腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用， 乳腺腫瘤轉(zhuǎn)移的患者血漿RBP4 水平高于健康女性和非轉(zhuǎn)移性腫瘤患者，證明RBP4 通過(guò)對(duì)癌細(xì)胞的直接影響以及腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血管損傷的增加，增強(qiáng)了乳腺癌腫瘤的轉(zhuǎn)移能力。 目前，血清RBP4 與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的證據(jù)尚未得到更好的研究。

3.2.2 脂鈣蛋白2 脂鈣蛋白2(LCN-2)是脂鈣蛋白高度異質(zhì)性家族中的成員,也是天然免疫系統(tǒng)的組成部分,在感染的急性反應(yīng)階段以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中具有重要作用[17]。 目前對(duì)LCN-2 在癌癥中的研究主要集中在其作為生物標(biāo)記物的特征上， 高表達(dá)往往提示惡性腫瘤,在一項(xiàng)包含207 例乳腺癌的病例研究中發(fā)現(xiàn)，LCN-2 在乳腺癌腫瘤中表達(dá)增加,并且與腫瘤的分級(jí)呈正相關(guān)[18]。 Rehwald C 等[19]在研究中發(fā)現(xiàn), 在腫瘤組織中LCN-2 過(guò)度表達(dá)，LCN-2 通過(guò)促進(jìn)上皮向間質(zhì)過(guò)渡， 促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移，以及鐵的鞏固，從而促進(jìn)細(xì)胞的存活和腫瘤的發(fā)生。 Kurozumi S 等[20]分析 LCN-2 表達(dá)和亞細(xì)胞定位與臨床病理因素及患者預(yù)后的關(guān)系， 發(fā)現(xiàn)LCN-2 表達(dá)缺失或減少與侵襲力有關(guān)。 由此看來(lái)，LCN-2 在乳腺癌的進(jìn)展中起著重要的作用。

3.2.3 Apelin Apelin 是種由位于人染色體上的APLN 基因產(chǎn)生的多肽， 在1998 年被證實(shí)為孤兒G 蛋白偶聯(lián)受體APJ 的配體， 在體內(nèi)多種器官細(xì)胞上表達(dá)，通過(guò)激活ERK 和PI3K/Akt 通路發(fā)揮作用[21]。 在乳腺癌細(xì)胞中，Apelin 通過(guò) actiTS1/2 途徑誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生血管[22]。在Salman 等[23]的一項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)， 絕經(jīng)后乳腺癌患者循環(huán)血清Apelin 水平升高， 芳香化酶抑制劑治療后顯著降低。 最近一項(xiàng)研究表明，Apelin 不僅在乳腺癌中高表達(dá)，而且與腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移和TNM 分期呈正相關(guān)， 證明Apelin 可成為評(píng)估乳腺癌預(yù)后的有效指標(biāo)[24]。

3.3 炎癥因子 脂肪因子和炎癥可能是肥胖和絕經(jīng)后乳腺癌之間的聯(lián)系機(jī)制,但是關(guān)于他們與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)目前較少。 在一項(xiàng)隊(duì)列病例分析中[25]，研究者取參與者血漿樣本檢測(cè)多種脂肪因子和炎癥標(biāo)記物C 反應(yīng)蛋白（CRP），證明血漿CRP 水平與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系取決于是否進(jìn)行激素治療（HT），在控制多個(gè)乳腺癌危險(xiǎn)因素模型中，CRP 水平與HT 非使用者的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。 這表明在不適用HT 的女性中，較高水平的CRP 與絕經(jīng)后乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)， 且獨(dú)立于其他肥胖相關(guān)途徑，如高胰島素血癥、雌激素等影響。 Amy L.Gross 等[26]在研究炎癥與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)現(xiàn)人可溶性腫瘤壞死因子2（sTNF-R2），這種炎性標(biāo)志物水平與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性很強(qiáng)。 如在治療上能有降低CRP 等炎癥指標(biāo)的干預(yù)措施,或許能有效降低絕經(jīng)后乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 胰島素抵抗 肥胖人群通常都伴有胰島素抵抗， 胰島素抵抗被認(rèn)為是絕經(jīng)后乳腺癌的危險(xiǎn)因素。 Sabina Sieri 等[27]為進(jìn)一步了解高血糖、胰島素抵抗、肥胖與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，選取了356 名女性進(jìn)行了為期13.5 年的隨訪。 其研究結(jié)果增加了現(xiàn)有的流行病學(xué)證據(jù)， 即高血糖和胰島素抵抗增加了乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。 若血液中存在大量胰島素可促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1( insulin-like growth factor 1，IGF-1)合成，IGF-1 具有抗凋亡的作用，可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，IGF-1 可刺激乳腺癌細(xì)胞MCF-7 誘導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮因子生成， 從而促進(jìn)血管生成[28]。 胰島素樣生長(zhǎng)因子-I 受體（IGF-IR）是一種酪氨酸激酶細(xì)胞的表面受體， 參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和代謝，RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 是 IGFIR 下游的主要信號(hào)通路，激活I(lǐng)GF-IR 信號(hào)通路可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、存活和轉(zhuǎn)移[29]，這些途徑或許可以作為治療癌癥的靶點(diǎn)。

4 總結(jié)與展望

如今，肥胖人群日益增多，與肥胖相關(guān)的全身性代謝疾病及腫瘤問(wèn)題逐漸受到人們的重視。 肥胖導(dǎo)致體內(nèi)的雌激素增多是引發(fā)絕經(jīng)后乳腺癌的重要因素， 利用可體現(xiàn)雌激素活性的生物標(biāo)記物可以更好的闡述肥胖、 絕經(jīng)后乳腺癌及雌激素的關(guān)系。 肥胖將產(chǎn)生更多的脂肪因子，在未來(lái)，利用蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)的新型脂肪因子在判斷乳腺癌的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸中能發(fā)揮獨(dú)特的作用，且過(guò)量的脂肪可造成慢性炎癥環(huán)境， 炎性指標(biāo)聯(lián)合脂肪因子或許也能為判斷患者預(yù)后提供依據(jù)。