他汀類藥物抗甲狀腺未分化癌作用機制研究進展

張佳豐 綜述 于世鵬 審校

(濟寧醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，濟寧 272013；濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院，濟寧 272029)

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[1]，其發(fā)病率仍在持續(xù)上升。甲狀腺濾泡細胞的甲狀腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer,ATC)發(fā)病率占甲狀腺癌的1%～2%，其高侵襲性使ATC患者5年生存率僅為5%，是甲狀腺癌患者死亡的主要原因[2]。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(hydroxymethylglutaryl-CoA,HMG-CoA)還原酶抑制劑，在改善血脂譜，預防心血管疾病等方面效果良好[3]，有研究證實該藥物可抑制腫瘤細胞生長，促進腫瘤細胞凋亡，能用于ATC的預防和治療[4]。

1 他汀類藥物在ATC治療中的作用

ATC發(fā)病率雖低，但具有高度侵襲性特點，傳統(tǒng)手術(shù)、放療和化療患者不能較好的改善患者生存率[5]。他汀類藥物可作為非腫瘤藥物發(fā)揮抗腫瘤作用。

他汀類藥物對胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌和前列腺癌等多種腫瘤具有治療作用，其作用機制可能與抑制腫瘤細胞增殖及遷移、誘導腫瘤細胞凋亡及再分化等有關(guān)[6]。洛伐他汀與曲格列酮的聯(lián)合應(yīng)用可通過上調(diào)細胞周期素依賴性激酶抑制劑p21cip和p27kip的表達，使ATC細胞在G0/G1期細胞周期阻滯，還可抑制ATC細胞G1/S期進展，具有較強抗腫瘤細胞增殖作用，且該作用具可逆性[7]。洛伐他汀和曲格列酮聯(lián)合使用可抑制表皮細胞生長因子(epidermal growth factor,EGF)誘導的ATC細胞中富含半胱氨酸蛋白61(cysteine-rich protein 61,Cyr 61)的遷移，為轉(zhuǎn)移性ATC的治療提供了一種新的治療策略[8-9]。因此，他汀類藥物能抑制ATC細胞的增殖、遷移，可誘導ATC細胞的凋亡及再分化，對ATC具有一定治療作用。

2 他汀類藥物治療ATC作用機制

2.1 他汀類藥物與ATC細胞增殖

他汀類藥物能夠抑制腫瘤細胞增殖，主要通過調(diào)節(jié)細胞周期實現(xiàn)[6]。甲羥戊酸(mevalonic acid,MVA)是類固醇、輔酶Q、法呢酯生物合成的重要組成部分，他汀類藥物可阻斷MVA途徑使細胞信號傳導中斷，干擾腫瘤細胞G1期向S期過渡[10-11]；也可使Rho蛋白活性降低，將細胞周期停滯于G1-S期[12]。甲戊酸酯(mevalerate,MEV)通路也是ATC治療中不可或缺的藥物靶點。他汀類藥物可與HMG-CoA還原酶的功能位點結(jié)合，誘導其構(gòu)象改變，進而阻礙MEV與HMG-CoA還原酶的結(jié)合，從而阻止MEV轉(zhuǎn)化，最終導致其非甾醇和下游類異戊二烯中間體如焦磷酸法尼酯(farnesylpyrophosphate,FPP)、焦磷酸牛兒基牛兒酯(geranylgeranyl pyrophosphate,GGpp)的丟失，引起G0/G1期細胞周期阻滯[9,13]。p27kip蛋白是細胞周期素依賴性激酶抑制劑[7]，洛伐他汀和曲格列酮聯(lián)合作用于ATC細胞，可以抑制其G1/S期進展的信號傳導，引起p21cip和p27kip蛋白表達增加，G1/S期啟動子表達減少，使ATC細胞G0/G1期、G1-S期細胞周期阻滯，從而抑制細胞增殖[7]。

p27kip的豐度主要受泛素介導Skp 2依賴蛋白水解控制[9]。辛伐他汀可通過抑制GGpp觸發(fā)的Skp 2依賴蛋白的水解使p27kip蛋白上調(diào)，從而抑制ATC細胞增殖。Rho A/Rac 1信號通路中Rho A底物蛋白Rho A激酶(Rho A kinase,ROCK)的失活可使細胞中p27kip蛋白水平升高。辛伐他汀可降低Rho GTP酶的活性，發(fā)揮抗ATC細胞增殖作用。

因此，他汀類藥物對ATC細胞增殖具有抑制作用，對甲狀腺疾病具有治療作用，這與Demir等[14]研究結(jié)論是一致的。

2.2 他汀類藥物與ATC細胞遷移

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)可引起血管基底膜降解及細胞外基質(zhì)重塑，他汀類藥物可抑制MMP活性，使細胞無法黏附到基底膜，降低腫瘤細胞的侵襲性和腫瘤細胞轉(zhuǎn)移能力。上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的一個重要過程，腫瘤細胞可通過該過程獲得向細胞外基質(zhì)及周圍組織轉(zhuǎn)移能力。遷移性腫瘤細胞進行重塑及細胞基質(zhì)黏附，需要重塑肌動蛋白細胞骨架這一過程，肌動蛋白細胞骨架的重組也是調(diào)節(jié)細胞遷移的重要機制之一，如Rho A、Rho相關(guān)蛋白激酶等許多因素可促進肌動蛋白重組和細胞運動，從而促進腫瘤細胞遷移[15]。聯(lián)合應(yīng)用曲格列酮和洛伐他汀可抑制EGF誘導的細胞骨架重組使膜皺縮和抑制絲狀足形成，改變上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換相關(guān)標記蛋白的表達從而阻止細胞遷移[8]。曲格列酮和洛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用可減少參與遷移的絲狀足數(shù)量，并可通過下調(diào)ERK/CREB信號通路顯著抑制EGF誘導的Cyr 61 mRNA和蛋白的表達以及Cyr 61的分泌，從而有效抑制ATC細胞的遷移。因此，他汀類藥物可通過抑制血管基底膜降解及腫瘤細胞肌動蛋白聚合，破壞肌動蛋白細胞骨架完整性抑制腫瘤細胞運動及細胞外基質(zhì)的擴散。

2.3 他汀類藥物與腫瘤細胞凋亡

他汀類藥物可誘導急性髓系白血病、橫紋肌肉瘤、宮頸鱗狀細胞癌等多種腫瘤細胞凋亡，而對從正常骨髓或臍血中獲得的細胞不具有誘導凋亡作用[16-17]，這也為研究他汀類藥物誘導ATC腫瘤細胞凋亡機制提供更多理論依據(jù)。

HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成途徑中的關(guān)鍵酶，他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶途徑抑制FPP和GGpp的合成，從而抑制Ras和Rho通路激活[18]。GGpp的減少是他汀類藥物誘導細胞凋亡的原因，補充外源性GGpp可減少細胞凋亡；GGpp下游信號分子Rho A及其直接下游效應(yīng)物ROCK的抑制可負性調(diào)控細胞存活，誘導細胞凋亡[19]。因此，Rho/ROCK通路在他汀類藥物誘導的細胞凋亡中具有重要作用。此外，Bcl家族及Caspase家族成員在促進細胞凋亡中也具有重要作用 。他汀類藥物可通過調(diào)節(jié)促凋亡蛋白(Bax,Bad等)和抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-W等)比例增加線粒體膜通透性，從而促進細胞色素C釋放，誘導Apf-1變構(gòu)及結(jié)合形成凋亡小體(Apf-1和Caspase-9)，繼而激活Caspase-3降解蛋白，增加對Bcl-2等抗凋亡蛋白的裂解，從而促進凋亡[20-23]。Ras活化也可促進凋亡抑制基因Bcl-2的表達，他汀類藥物可使Ras通路受抑制從而Bcl-2表達水平減低，促進細胞凋亡。

2.4 他汀類藥物與ATC細胞再分化

他汀類藥物對ATC細胞的誘導作用可表現(xiàn)為DNA片段化、三維細胞形態(tài)學改變和甲狀腺球蛋白分泌增加[8]。其中微絨毛是甲狀腺細胞分化的三維細胞形態(tài)特征，不同類型甲狀腺癌微絨毛的豐度不同，在分化程度越低的甲狀腺腫瘤類型中微絨毛豐度越小。用低濃度洛伐他汀處理可使ATC細胞向良性表型轉(zhuǎn)變，表現(xiàn)為細胞增殖減少，細胞表面微絨毛增多，甲狀腺球蛋白分泌增加。此外，在單核細胞中加入他汀類藥物不僅顯著抑制炎性MMP、單核細胞趨化蛋白-1和腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，還可激活單核細胞過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)，并以劑量依賴性的方式抑制ATC細胞生長，其中PPARγ與ATC細胞形態(tài)分化具有相關(guān)性，對ATC細胞向高分化類型轉(zhuǎn)化具有一定作用[24]。Flotillin 1(FLOT 1)是一種脂筏相關(guān)的支架蛋白，對ATC細胞再分化起到十分重要的作用。用編碼FLOT 1的質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染甲狀腺癌細胞可上調(diào)甲狀腺分化相關(guān)標志物表達，誘導ATC再分化[25-26]。因此，他汀類藥物可誘導ATC細胞再分化，對ATC具有一定治療作用。

3 小結(jié)與展望

他汀類藥物在相關(guān)研究中能夠發(fā)揮非腫瘤藥物的抗腫瘤作用，用于癌癥的預防和化療增敏。他汀類藥物對ATC的治療作用及抑制癌細胞增殖及遷移等機制仍需進一步明確。他汀類藥物在治療過程中可引起肌肉痙攣、肝損傷等不良反應(yīng)也應(yīng)得到重視[27-28]，應(yīng)用到ATC患者的劑量、治療方案、療程及安全性值得進一步探究，以更好地發(fā)揮他汀類藥物對于甲狀腺腫瘤的治療、預防及化療增敏作用。