平山病的診療進(jìn)展

居家寶，張培訓(xùn)，2，寇玉輝，2，姜保國(guó)，2，張殿英，2，3*

1.北京大學(xué)人民醫(yī)院創(chuàng)傷骨科（國(guó)家創(chuàng)傷醫(yī)學(xué)中心），北京 100044

2.創(chuàng)傷救治與神經(jīng)再生教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100044

3.北京大學(xué)濱海醫(yī)院骨科，天津 300450

平山病于1959年由日本學(xué)者Hirayama等［1］首次報(bào)道，以不對(duì)稱的上肢遠(yuǎn)端肌力減弱和肌肉萎縮為首發(fā)癥狀，常累及手腕和手指并以骨間肌、小魚(yú)際肌及前臂尺側(cè)肌肉萎縮為著，主要見(jiàn)于亞裔青年男性［2］。Singh等［3］的研究發(fā)現(xiàn)，平山病患者以第一骨間背側(cè)肌和小指展肌受累最為常見(jiàn)。發(fā)病年齡一般為20 ～ 30歲，男性多于女性，但也有兒童及中年發(fā)病的報(bào)道［4］。平山病癥狀常為單側(cè)，約10%的患者出現(xiàn)雙側(cè)對(duì)稱受累，且臨床癥狀較重［5］。超過(guò)95%的患者可自覺(jué)寒冷環(huán)境中力弱加重［6］。臨床體征為C7～ T1脊髓節(jié)段支配的前臂、手部肌肉進(jìn)行性萎縮，手、前臂肌力減弱，但肱橈肌不受累，可勾勒出典型的掌側(cè)及背側(cè)前臂肌肉萎縮的斜行邊界，較少伴有感覺(jué)異?；蝈F體束征［2，7］，受累肌肉收縮時(shí)可出現(xiàn)收縮震顫?；颊呒∪鉅繌埛瓷湔?，錐體束征陰性，不伴有排尿異常及顱神經(jīng)麻痹。Holla等［8］報(bào)道了1例罕見(jiàn)的肩胛帶肌受累病例，患者肌無(wú)力從雙上肢遠(yuǎn)端逐漸發(fā)展至近端，出現(xiàn)無(wú)法穿衣、梳頭等癥狀，查體可見(jiàn)翼狀肩胛和菱形肌、岡上肌、岡下肌、胸大肌及前鋸肌肌肉萎縮。平山病起病隱匿，與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病相似，但預(yù)后不同，提高對(duì)此病的診斷和治療水平尤為重要。MRI檢查及神經(jīng)電生理檢測(cè)技術(shù)有助于平山病的診斷和評(píng)估。目前平山病的治療根據(jù)病情決定：病程短、癥狀輕的一般選擇非手術(shù)治療（頸托）；反之，則選擇手術(shù)治療。本文通過(guò)查閱近年平山病相關(guān)文獻(xiàn)，分析其診斷及治療方法，以期為平山病的診治提供參考，現(xiàn)綜述如下。

1 發(fā)生機(jī)制

平山病發(fā)生機(jī)制尚未確定，假說(shuō)之一是椎管與椎管內(nèi)容物發(fā)育不平衡。唐沖等［9］通過(guò)測(cè)量平山病患者頸椎鉤突基底寬度、鉤突高度及鉤突間距等，發(fā)現(xiàn)平山病患者鉤突較矮、下終板傾角較小，提示平山病患者可能存在鉤椎關(guān)節(jié)發(fā)育異常；此外，該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)平山病患者椎間盤關(guān)節(jié)突角顯著大于非平山病患者，導(dǎo)致關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)面凸向水平位。發(fā)育異常導(dǎo)致頸椎不穩(wěn)定，是平山病病理生理機(jī)制的解剖學(xué)基礎(chǔ)［10］。病理情況下，硬膜囊松弛地附著在枕骨大孔及頸椎椎體后緣，發(fā)育的不匹配導(dǎo)致椎體長(zhǎng)于硬膜囊，脊髓和軟腦膜在頸部屈曲位時(shí)緊張，這種弓弦效應(yīng)導(dǎo)致頸部屈曲時(shí)前索和脊髓前動(dòng)脈受壓，造成下段頸髓前角細(xì)胞局部缺血和脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元壞死［11］。

青少年時(shí)期井噴式的生長(zhǎng)模式可部分解釋該病在青少年高發(fā)這一現(xiàn)象；男女生長(zhǎng)速度的差異可部分解釋平山病主要見(jiàn)于男性這一流行病學(xué)特點(diǎn)。脊髓前動(dòng)脈和脊髓前索受壓是平山病主要的病理生理機(jī)制，血液瘀滯在受壓的脊髓節(jié)段，導(dǎo)致血小板聚集并釋放組胺，引起動(dòng)脈痙攣和微循環(huán)損傷［12］。脊髓前角對(duì)缺血最為敏感，脊髓前動(dòng)脈受壓導(dǎo)致的局部微循環(huán)紊亂也主要影響此區(qū)域，這與平山病主要累及運(yùn)動(dòng)功能，而感覺(jué)功能較少受影響的臨床特點(diǎn)相吻合。但在頸椎椎間盤突出、后縱韌帶骨化和骨贅增生造成的脊髓壓迫中，患者并不表現(xiàn)出平山病所特有的上肢無(wú)力癥狀。因此，除了機(jī)械壓迫之外，其他機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

Beppu等［13］通過(guò)分析11例平山病患者血清細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，與過(guò)敏性炎性反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子表達(dá)顯著升高，如嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子，調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子及血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），且MCP-1水平與患肢握力相關(guān)，提示過(guò)敏性炎性反應(yīng)參與了平山病的發(fā)生過(guò)程，慢性炎癥導(dǎo)致的硬膜囊過(guò)度纖維化可能是椎管與椎管內(nèi)容物發(fā)育不匹配的病理基礎(chǔ)。

平山病以散發(fā)病例為主，但部分患者存在家族史，提示與遺傳因素存在關(guān)聯(lián)［5］。Hommel等［14］報(bào)道了1例平山病合并X染色體連鎖腦室旁灰質(zhì)異位伴有Ehlers-Danlos綜合征（XLPH-EDS）特點(diǎn)的病例，患者除了表現(xiàn)出不對(duì)稱的進(jìn)行性上肢遠(yuǎn)端肌力減弱之外，還存在多器官發(fā)育畸形、腦室旁灰質(zhì)異位及關(guān)節(jié)過(guò)度活動(dòng)。位于Xq28的FLNA基因編碼Filamin-A蛋白參與細(xì)胞黏附和遷移，是與XLPHEDS相關(guān)的唯一基因。FLNA基因突變導(dǎo)致關(guān)節(jié)韌帶發(fā)育異常，當(dāng)累及頸椎韌帶時(shí)，椎體過(guò)度活動(dòng)所致脊髓壓迫就會(huì)表現(xiàn)出平山病所特有的肌肉無(wú)力及肌肉萎縮［15］。

由于平山病是一種主要累及青年人的非致命性疾病，因此，僅有少數(shù)來(lái)自老年患者的尸檢結(jié)果。大體病理示頸段脊髓變扁，顯微鏡下可見(jiàn)脊髓前角直徑減小、神經(jīng)元數(shù)量減少、輕度膠質(zhì)增生和中央壞死，神經(jīng)元出現(xiàn)不同程度的退行性變［16］。Zheng等［17］通過(guò)小指展肌和拇展短肌的活檢染色發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)單元數(shù)目減少與平山病進(jìn)程密切相關(guān)，即使發(fā)病4年后，運(yùn)動(dòng)單元仍在緩慢進(jìn)行性丟失。

2 診 斷

2.1 影像學(xué)

X線檢查可作為平山病的初篩手段。李杰等［18］通過(guò)對(duì)比平山病患者與健康志愿者頸椎過(guò)屈側(cè)位X線片上屈曲活動(dòng)度及角度位移發(fā)現(xiàn)，平山病患者頸椎屈曲活動(dòng)度增大，存在頸椎不穩(wěn)定和頸椎曲度改變，其頸椎不穩(wěn)定與頸椎曲度變直或反弓存在相關(guān)性。X線脊髓造影和CT脊髓造影均可表現(xiàn)出硬膜囊前移和硬膜囊矢狀位前后徑減小的間接征象，且CT脊髓造影還可顯示橫斷面脊髓非對(duì)稱性變扁受壓，相較X線檢查，CT對(duì)平山病診斷更為可靠［19］，但由于CT對(duì)軟組織的分辨能力欠佳，其對(duì)平山病診斷仍存在局限性。

頸椎MRI是診斷平山病的最佳影像學(xué)方法。部分患者中立位MRI有細(xì)微的陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，如輕度頸髓下段萎縮。然而，大多數(shù)患者常規(guī)中立位頸椎MRI檢查無(wú)明顯異常，須完善頸椎屈曲位檢查［20］。屈曲位頸椎MRI提示后方硬膜前移，形成硬膜外腔間隙，這一動(dòng)態(tài)變化導(dǎo)致硬膜腔直徑減小及脊髓受壓。雖然硬膜囊前移是平山病的典型征象，但Lai等［21］發(fā)現(xiàn)，健康人群屈曲位頸椎MRI也存在頸部后方硬膜囊前移，移動(dòng)距離為1.0 ～ 4.2 mm，而平山病患者前移距離為6.1 ～ 7.8 mm。此外，該研究提出測(cè)量屈曲位背側(cè)硬膜前移距離與水平椎管矢狀徑比值及局部脊髓矢狀徑與水平脊髓橫徑比值來(lái)定量觀察，促進(jìn)了平山病的精準(zhǔn)診斷。在一項(xiàng)前瞻性研究中，Boruah等［22］報(bào)道的44例平山病患者屈曲位MRI檢查均顯示硬膜囊分離，后方硬膜囊前移伴強(qiáng)化及顯著的硬膜外靜脈叢擴(kuò)張，后方硬膜囊前移最大的斷面上椎板硬膜囊間距平均為5.99 mm。盡管硬膜囊前移可見(jiàn)于健康人群，但椎板硬膜囊間距與椎管直徑的比值、脊髓前后徑與橫徑的比值等數(shù)值的變化有助于診斷平山病。綜上所述，屈曲位MRI檢查可顯示椎體硬膜間隙增加及脊髓受壓變扁，對(duì)平山病診斷具有重要意義。

2.2 神經(jīng)電生理

大多數(shù)患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，但部分患者尺神經(jīng)及正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度輕度減慢，復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（CMAP）波幅降低。Singh等［3］的研究發(fā)現(xiàn)，平山病患者中小指展肌及第一骨間肌CMAP明顯降低，且二者比值顯著增高，而脊髓側(cè)索硬化癥的患者中拇短展肌CMAP比小指展肌降低更為明顯。肌電圖檢查表現(xiàn)為典型的肌肉萎縮失神經(jīng)支配，并且＞ 90%患者對(duì)側(cè)同一肌肉也會(huì)出現(xiàn)失神經(jīng)支配表現(xiàn)；即使沒(méi)有肌肉萎縮，近一半的患者肱三頭肌可出現(xiàn)失神經(jīng)支配，肌肉萎縮可見(jiàn)CMAP波幅降低；部分患者可表現(xiàn)為多節(jié)段脊髓受累，最常累及的節(jié)段為延髓段，其次為腰骶段［23-24］。寒冷環(huán)境可導(dǎo)致高頻重復(fù)電刺激后CMAP波幅降低，F(xiàn)波表現(xiàn)為輕度的潛伏期延長(zhǎng)，持續(xù)性降低，出現(xiàn)失神經(jīng)或與神經(jīng)再支配相一致的波形。通常在疾病進(jìn)展期，頸部屈曲位時(shí)F波持續(xù)性降低［25］，體感誘發(fā)電位常表現(xiàn)出異常的脊髓傳導(dǎo)，動(dòng)作誘發(fā)電位可表現(xiàn)出暫時(shí)性地潛伏期延長(zhǎng)和波幅降低。Park等［26］通過(guò)分析體感誘發(fā)電位參數(shù)發(fā)現(xiàn)，平山病患者在頸部屈曲位時(shí)N13-N20峰間潛伏期較中立位時(shí)顯著延長(zhǎng)，這一結(jié)果提示神經(jīng)電生理檢查在平山病診斷中具有重要價(jià)值。

2.3 鑒別診斷

需要與平山病鑒別診斷的疾病主要為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病和脊髓肌肉萎縮。鑒別要點(diǎn)包括非進(jìn)行性斜形肌肉萎縮及屈曲位頸椎MRI表現(xiàn)［27］。值得注意的是，平山病很難與上肢起病的脊髓側(cè)索硬化癥相鑒別。部分平山病患者下肢可出現(xiàn)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的輕微癥狀，可能是頸髓水平皮質(zhì)脊髓束受累所致［28］。平山病與脊髓側(cè)索硬化癥鑒別的關(guān)鍵在于前者起病更早，疾病進(jìn)展后出現(xiàn)平臺(tái)期，以及無(wú)低位運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷的肌電圖表現(xiàn)和頸部屈曲位時(shí)特有的MRI征象［29］。Jin等［30］的研究發(fā)現(xiàn)，大魚(yú)際與小魚(yú)際側(cè)CMAP波幅比值在平山病中降低，而在脊髓側(cè)索硬化癥中升高，該差異有助于鑒別診斷平山病。

脊髓梗死的發(fā)生機(jī)制為脊髓前動(dòng)脈梗死伴痙攣，其起病迅速，患者疼痛明顯，常出現(xiàn)二便失禁及痛溫覺(jué)喪失，但脊髓后索的震動(dòng)覺(jué)及本體感覺(jué)不受累。兩者鑒別的要點(diǎn)是平山病并非由大血管堵塞所致，而是累及髓內(nèi)小血管［12］。另外，較少見(jiàn)的是灰質(zhì)軟化癥由多血管梗死引起的下段頸髓前角病理性軟化導(dǎo)致，表現(xiàn)為上肢遠(yuǎn)端肌肉萎縮，主要發(fā)生于中老年人。發(fā)病年齡和頸椎屈曲變化時(shí)對(duì)下段脊髓的影響是與平山病相鑒別的要點(diǎn)。遠(yuǎn)端型肌肉萎縮型頸椎病也可以表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)上肢肌肉萎縮，是頸椎病的特殊類型，發(fā)生率低，MRI檢查可發(fā)現(xiàn)頸椎椎間盤突出等退行性變征象。

3 治 療

3.1 非手術(shù)

硬膜囊移位導(dǎo)致脊髓受壓是平山病出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的根本原因，預(yù)防患者頸部屈曲是有效的治療方法。佩戴頸托是一種經(jīng)濟(jì)且并發(fā)癥較少的治療方法，可阻斷疾病進(jìn)展，改善部分癥狀，通?？色@得良好的效果。Tokumaru等［31］報(bào)道了38例平山病患者在起病5年內(nèi)采用頸托治療的臨床效果，所有患者在使用頸托后癥狀得到控制，頸托治療組的疾病進(jìn)展持續(xù)時(shí)間為1.8年，而對(duì)照組為3.2年。頸托治療組的患者癥狀穩(wěn)定，且肌肉力量有所加強(qiáng)，寒冷麻痹趨于緩解。但頸托治療常因影響外觀，生活工作不便等因素造成患者依從性差。傅瑜等［32］調(diào)查了63例平山病患者行頸托治療的依從性，頸托平均佩戴時(shí)間為7個(gè)月，77.8%的患者佩戴時(shí)間＜ 6個(gè)月，僅8例患者佩戴時(shí)間≥1年，而平山病推薦頸托佩戴時(shí)間至少為2 ～ 3年。綜上，早期確診并采用頸托治療對(duì)于病程短、癥狀輕的平山病患者可縮短病程、減少功能障礙，但須有較好的依從性；當(dāng)依從性不佳且疾病持續(xù)進(jìn)展時(shí)應(yīng)及時(shí)考慮手術(shù)治療。

3.2 手術(shù)

手術(shù)治療適用于病程長(zhǎng)、肌力差、脊髓萎縮癥狀嚴(yán)重且快速進(jìn)展及非手術(shù)治療依從性差或效果不佳的患者［33］。手術(shù)治療可阻止神經(jīng)癥狀進(jìn)一步發(fā)展，常用術(shù)式包括前后路減壓融合術(shù)、單純前路內(nèi)固定術(shù)、硬膜成形術(shù)等［34-35］。

2013年，Lu等［36］報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，48例平山病患者隨機(jī)分為2組，分別采取頸椎前路椎間盤切除融合術(shù)和頸椎前路椎體次全切除融合術(shù)治療，平均隨訪25.9個(gè)月，改善率分別為64.6%和60.0%，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮到手術(shù)的難易程度及風(fēng)險(xiǎn)，頸椎前路椎體次全切除融合術(shù)可作為治療平山病的優(yōu)先術(shù)式。2014年，Ito等［34］報(bào)道了6例平山病患者行硬膜成形術(shù)的治療效果，所有患者術(shù)后椎管直徑增大，雙側(cè)上肢肌力顯著改善，術(shù)后相應(yīng)節(jié)段頸椎屈曲活動(dòng)度無(wú)明顯受限且頸椎徑線穩(wěn)定，術(shù)后患者生活質(zhì)量明顯提高。2017年，孫宇等［37］回顧性分析了36例平山病患者行頸椎前路融合術(shù)治療的效果，絕大多數(shù)患者力弱及肌肉萎縮無(wú)繼續(xù)進(jìn)展，術(shù)后2年85.7%的患者自覺(jué)肌力增加，35.8%的患者肌肉萎縮好轉(zhuǎn)，頸椎活動(dòng)度較術(shù)前明顯減小，屈曲位MRI提示脊髓受壓緩解，頸髓各節(jié)段橫截面積增加。Zheng等［38］報(bào)道了69例平山病患者行單純頸椎前路融合術(shù)治療的效果，術(shù)后動(dòng)態(tài)F波和頸椎屈曲位MRI異常的患者較術(shù)前明顯減少，這一結(jié)果提示內(nèi)固定手術(shù)不僅可以糾正解剖異常，也可以緩解繼發(fā)的神經(jīng)電生理?yè)p傷。然而，也有部分患者接受手術(shù)治療后癥狀緩解不明顯。Song等［39］在一項(xiàng)納入210例平山病患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，起病年齡小、病程短、生理反射存在且無(wú)病理反射等是患者術(shù)后取得良好效果的預(yù)測(cè)因素。周非非等［40］發(fā)現(xiàn)起病年齡晚和手部大動(dòng)作差是手術(shù)效果不佳的預(yù)測(cè)因素。Zou等［41］通過(guò)分析患者術(shù)前MRI發(fā)現(xiàn)，脊髓萎縮程度及可恢復(fù)性與手術(shù)效果具有相關(guān)性。此外，手術(shù)治療不僅費(fèi)用高，具有一定創(chuàng)傷性，且存在圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)并發(fā)癥，需要慎重選擇。目前沒(méi)有證據(jù)表明抗凝、抗組胺或神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物可以改善患者臨床癥狀。綜上所述，對(duì)于頸托治療依從性不佳及非手術(shù)治療后癥狀持續(xù)進(jìn)展的患者，應(yīng)盡早選擇手術(shù)治療。頸椎前路融合術(shù)及硬膜成形術(shù)均可改善臨床癥狀，但硬膜成形術(shù)對(duì)頸椎活動(dòng)度限制不佳，長(zhǎng)期效果不肯定，應(yīng)首選頸椎前路融合術(shù)。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，平山病為自限性疾病，起病后3 ～ 4年內(nèi)逐漸進(jìn)展，隨后病情趨于平穩(wěn)。超過(guò)60%的患者起病3年內(nèi)自發(fā)緩解，85%的患者在確診5年后緩解［2］。頸部屈曲位MRI示硬膜囊前移和脊髓受壓隨時(shí)間推移逐漸減輕，疾病癥狀逐漸緩解。頸托固定限制頸部屈曲后，大多數(shù)患者癥狀不再進(jìn)展，部分患者上肢肌肉力量得到改善，寒冷麻痹也逐漸減輕。部分頸托治療依從性不佳或非手術(shù)治療無(wú)效的患者需行手術(shù)治療，前路融合術(shù)效果肯定，并發(fā)癥較少，是主流的手術(shù)方式，但部分患者預(yù)后不佳。隨著影像組學(xué)概念的提出，頸椎MRI不僅能輔助診斷平山病，而且能整合來(lái)自大數(shù)據(jù)的影像特征，為疾病預(yù)后提供可靠預(yù)測(cè)。平山病臨床表現(xiàn)各異，起因復(fù)雜，探索平山病驅(qū)動(dòng)基因，尋找潛在治療靶點(diǎn)，將會(huì)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大時(shí)代背景下的研究熱點(diǎn)。