原發(fā)灶切除在無(wú)癥狀的、同時(shí)性的、轉(zhuǎn)移灶不可切除的結(jié)直腸癌患者中的作用：一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

評(píng)論：卓長(zhǎng)華（福建省腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤外科，福建福州，350014；E-mail：czhuo12@outlook.com）

審閱：陳功（中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科，廣東廣州，510060；E-mail：chengong@sysucc.org.cn）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2020.05.020

［文獻(xiàn)來(lái)源］PARK E J,BAEK J H,CHOI G S,et al.The role of primary tumor resection in colorectal cancer patients with asymptomatic,synchronous,unresectable metastasis:a multicenterrandomized controlled trial[J].Cancers(Basel),2020,12(8):2306.

目的：我們?cè)谕瑫r(shí)性的、轉(zhuǎn)移灶不可切除的無(wú)癥狀Ⅳ期結(jié)直腸癌患者中，評(píng)估接受原發(fā)灶切除術(shù)（primary tumor resection，PTR）續(xù)貫化療的患者相比接受單純化療的患者的生存優(yōu)勢(shì)。

方法：這是一項(xiàng)開(kāi)放的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（ClnicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)：NCT01978249）。從2013年5月至2016年4月，在12所三級(jí)醫(yī)院中將48例診斷為轉(zhuǎn)移灶不可切除的、原發(fā)灶無(wú)癥狀的結(jié)直腸癌患者按1:1比例進(jìn)行隨機(jī)化分組，其中PTR組26例、化療組22例。主要終點(diǎn)是兩年總生存率，次要終點(diǎn)為與原發(fā)灶、PTR相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率以及轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐隣顟B(tài)的轉(zhuǎn)化率。

結(jié)果：PTR組的兩年癌癥特異性生存率顯著高于化療組（72.3%vs.47.1%，P=0.049）。但是，PTR組和化療組的兩年總生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（69.5%vs.44.8%，P=0.058）?；熃M原發(fā)灶相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率為22.7%。PTR相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率為19.2%，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為3.8%。在PTR組和化療組中，轉(zhuǎn)化為可切除狀態(tài)的占比分別為15.3%和18.2%。

結(jié)論：PTR續(xù)貫化療組雖然能比接受單純化療組帶來(lái)更高的兩年癌癥特異性生存率，但其并未顯著提高兩年總生存率。

【評(píng)論】關(guān)于原發(fā)灶無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌是否需行PTR，目前國(guó)內(nèi)外主流指南（包括NCCN、ESMO、CSCO、中國(guó)衛(wèi)生部結(jié)直腸癌診療規(guī)范等）均不做常規(guī)推薦，而是建議應(yīng)該予以全身治療，但業(yè)界對(duì)此一直存在爭(zhēng)議。支持者認(rèn)為PTR的主要優(yōu)勢(shì)有[1-2]：降低治療過(guò)程中發(fā)生原發(fā)灶出血、梗阻或穿孔等并發(fā)癥的概率；對(duì)接受貝伐珠單抗治療者，解除可能發(fā)生出血、穿孔等腫瘤急癥的后顧之憂；原發(fā)瘤切除后，腫瘤負(fù)荷減少，可能增強(qiáng)殘余腫瘤對(duì)后續(xù)全身化療等治療的應(yīng)答，帶來(lái)額外的生存獲益；原發(fā)灶切除后會(huì)對(duì)患者的心理產(chǎn)生正面的影響，增強(qiáng)治療的信心。

數(shù)項(xiàng)回顧性研究和Meta分析顯示，原發(fā)灶切除有助于延長(zhǎng)總生存（OS）和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）時(shí)間。2008年Galizia等[3]對(duì)65例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶不可切除患者進(jìn)行回顧性分析，其中42例行化療及PTR，23例僅行單純化療，多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移灶所占肝體積（＜50%）及初始治療手段（化療或手術(shù)）是患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；生存分析顯示，PTR組的生存期長(zhǎng)于單純化療組（15.2個(gè)月vs.12.3個(gè)月，P＜0.03）；隨后對(duì)43例肝轉(zhuǎn)移灶占肝體積＜50%的患者進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)對(duì)于肝轉(zhuǎn)移病灶局限的患者，手術(shù)較化療的生存優(yōu)勢(shì)更明顯（P＜0.006）。2010年Aslam等[4]報(bào)道了一組920例轉(zhuǎn)移灶無(wú)法切除的Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的10年隨訪資料，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶切除組中位生存期14.5個(gè)月，明顯長(zhǎng)于原發(fā)灶未切除組的5.83個(gè)月。在2014年Tarantino等[5]的一項(xiàng)回顧性研究中共納入來(lái)自美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的37 793例病例，發(fā)現(xiàn)自1998至2009年所有的轉(zhuǎn)移灶不可切除的Ⅳ期結(jié)直腸癌中共有60.9%的患者接受了姑息性PTR，相比未手術(shù)者，PTR組患者有OS獲益（P＜0.001，HR=0.40，95%CI：0.39～0.42），腫瘤相關(guān)生存也有獲益（P＜0.001，HR=0.39，95%CI：0.38～0.40）。2015 年 Faron 等[6]的一份包含4項(xiàng)臨床研究（ACCORD13、NIL16987、FFCD9601和FFCD2000-05）、有效納入810例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的Meta分析顯示，所有患者均接受一線化療±貝伐珠單抗的系統(tǒng)治療，其中478例（59%）患者在系統(tǒng)治療后行PTR，此研究發(fā)現(xiàn)，PTR組患者的OS獲益大于僅接全身受化療的患者（獲益增加10%～22%，HR=0.63，P＜0.001）。該韓國(guó)研究（NCT01978249）也發(fā)現(xiàn)PTR組的2年P(guān)FS高于單純化療組（72.3%vs.47.1%，P=0.049），但兩組2年OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（69.5%vs.44.8%，P=0.058），考慮和樣本量較小有關(guān)。

反對(duì)PTR者則認(rèn)為，隨著更有效的新型化療藥物、靶向藥物及免疫藥物的應(yīng)用，明顯增強(qiáng)了原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的治療應(yīng)答，生存期的明顯改善與是否PTR關(guān)系不大。2015年，一項(xiàng)共包含64 157例來(lái)自美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者資料的分析結(jié)果顯示，原發(fā)灶切除率由1988年的74.5%下降至2010年的57.4%（P＜0.01），進(jìn)入21世紀(jì)后每年的原發(fā)灶切除率下降幅度為2.39%，較前顯著加快（P＜0.001），而相對(duì)地，生存率卻從8.6%升至17.8%[7]，提示原發(fā)灶切除手術(shù)對(duì)于Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的治療可能已并非常規(guī)和必要。

上述支持或反對(duì)的爭(zhēng)論焦點(diǎn)之一：原發(fā)灶的切除能否帶來(lái)額外的生存獲益？迄今為止的相關(guān)RCT研究中，有關(guān)于生存優(yōu)勢(shì)結(jié)論的包括該韓國(guó)研究和日本iPACS研究 （JOCG1007，UMIN000008147）。兩者有著相似的發(fā)現(xiàn)，如該韓國(guó)研究發(fā)現(xiàn)PTR并未給患者帶來(lái)2年OS獲益。iPACS研究甚至發(fā)現(xiàn)PTR序貫化療組的中位PFS有著比單純化療組更短的趨勢(shì) （10.4個(gè)月vs.12.1個(gè)月，HR=1.08，95%CI：0.77～1.50）；亞組分析顯示，PS=1分的15例患者完全顯示了PTR的劣效性（HR=7.62，95%CI：1.50～38.72）[8]，提示對(duì)于體力狀況欠佳的患者，手術(shù)不但不能帶來(lái)獲益，機(jī)體損傷反而更大。

爭(zhēng)論的焦點(diǎn)之二：原發(fā)灶的存在是否會(huì)增加后續(xù)治療中發(fā)生出血、梗阻等相關(guān)腫瘤急癥的風(fēng)險(xiǎn)？多項(xiàng)研究表明，僅接受全身化療及貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生急診外科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)并不高。在Poultsides等[9]的回顧性研究中，所有Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的初始治療為三藥化療±貝伐珠單抗治療，7%的患者因原發(fā)灶梗阻或穿孔而需要緊急手術(shù)，而另外4%的患者僅需其它的治療性干預(yù)。美國(guó)NSABPC-10Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)道，接受mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗治療而未行PTR的患者24個(gè)月的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率累計(jì)為16.3%（95%CI：7.6%～25.1%）[10]。iPACS研究也報(bào)道了在單純化療組后續(xù)治療過(guò)程中，需要行PTR的概率僅為13%[8]。在該韓國(guó)研究中，5例（22.7%）的患者在化療期間發(fā)生了原發(fā)灶梗阻，其中3例接受了結(jié)腸支架置入術(shù)治療，2例接受了急診手術(shù)。由此提示即便治療方案中含貝伐珠單抗的這種風(fēng)險(xiǎn)較高藥物的全身治療，在總體上對(duì)此類(lèi)患者的安全性仍是很高的，從而使得多數(shù)的PTR變得并無(wú)意義[1]。

PTR是一種創(chuàng)傷較大（特別是對(duì)于中低位直腸癌患者）而獲益尚不明確的治療手段，很難說(shuō)服患者獲得知情同意而隨機(jī)分配入組[2]。iPACS研究也曾于2017年出現(xiàn)中途變更研究計(jì)劃、大幅度減少樣本量的困境[11]。該韓國(guó)研究和目前尚在進(jìn)行中的德國(guó)的SYNCHRONOUS研究（ISRCTN30964555）[12]、荷蘭的CAIRO-4研究（NCT01606098）[13]、法國(guó)的CLIMAT研究（NCT02363049）、中山大學(xué)腫瘤防治中心的308研究（NCT02149784）[14]以及復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院郭偉劍、李心翔教授的研究（NCT04416854）等一樣，也面臨著入組困難和緩慢等問(wèn)題。

結(jié)合上述循證依據(jù)，對(duì)于轉(zhuǎn)移灶不可切除的、原發(fā)灶無(wú)癥狀的Ⅳ期同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，在臨床實(shí)踐中筆者不建議貿(mào)然行PTR。若需行PTR，選擇適當(dāng)?shù)氖中g(shù)時(shí)機(jī)顯得尤為重要，建議借鑒中山大學(xué)腫瘤防治中心和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的研究設(shè)計(jì)思路，結(jié)合患者的原發(fā)腫瘤部位和基因檢測(cè)結(jié)果，予行數(shù)個(gè)療程的全身化療+分子靶向藥物治療后再行PTR。