黃葵膠囊聯(lián)合纈沙坦治療臨床期糖尿病腎病的療效及機制

李雪俠 王鋒 陳剛 陳芳 李金民 周玉 張明 徐春榮

(徐州市第三人民醫(yī)院，江蘇 徐州 221002)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見而難治的微血管慢性并發(fā)癥，其發(fā)病率高達20%～40%，已成為發(fā)達國家終末期腎病的首要病因，并且是糖尿病患者死亡的主要原因之一〔1〕。

臨床期DN是DN的中晚期階段，患者已出現(xiàn)腎小球濾過率(GFR)降低，腎小球動脈硬化等癥狀，部分臨床期DN給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物治療后效果不佳，患者病情往往呈進行性發(fā)展，2～3年內(nèi)即出現(xiàn)腎病綜合征〔2〕。

目前臨床上已有黃葵膠囊聯(lián)合ARB類藥物治療DN的報道，多注重該方案對DN的有效性，本研究主要以老年DN患者作為研究對象，觀察黃葵膠囊聯(lián)合纈沙坦對老年臨床期DN患者腎功能和炎癥因子相關(guān)指標的影響及對臨床期DN患者腎小管損害的保護作用，旨在揭示本方案治療臨床期DN的療效及作用機制。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集2017年7月至2018年4月徐州市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院糖尿病腎病患者112例，其中男62例，女50例，年齡38～80歲，平均(61.1±8.8)歲，平均病程(9.4±5.2)年。診斷標準：患者診斷符合2014年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組制定的DN標準〔3〕，同時符合DN診斷分期標準，屬臨床期DN。納入標準：①血壓≤150 mmHg/95 mmHg；②空腹血糖≤8.0 mmol/L，糖化血紅蛋白≤7.5 %；③糖尿病腎?、羝?，24 h尿白蛋白排泄量≥300 mg，無腎衰竭表現(xiàn)；④近1個月未服用本研究所用藥物；⑤患者已簽署知情同意書。排除標準：①惡性腫瘤患者；②原發(fā)性高血壓及急性肝腎功能損害所致的腎病患者；③腎盂腎炎及泌尿系感染、結(jié)石等因素所致的繼發(fā)性腎損害患者；④藥物過敏者。將患者數(shù)字抽簽隨機分為兩組，一組為纈沙坦組(對照組)54例，其中男30例，女24例，平均年齡(61.6±8.0)歲；另一組為黃葵膠囊組(黃葵組)58例，其中男30例，女28例，平均年齡(61.3±9.5)歲。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究已征得患者知情同意，并通過醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2治療方法 所有患者接受糖尿病飲食、運動、降糖治療，對照組口服纈沙坦(常州四藥制藥有限公司)，40 mg/次，1次/d；黃葵組在服用纈沙坦同時口服黃葵膠囊(蘇中藥業(yè)集團股份有限公司)，2.5 g/次，3次/d；兩組療程均為6個月。

1.3觀察指標

1.3.1一般指標檢測 患者治療前后均利用臺式水銀柱血壓計測量血壓(收縮壓、舒張壓)，共測量3次，取其平均值。收集所有研究對象的身高、體質(zhì)量，檢測體重。

1.3.2血液生化指標檢測 患者禁食12 h后于次日清晨抽取周圍靜脈血5 ml，采用深圳普門H9糖化血紅蛋白(HbA1c)分析儀測定HbA1c，OLYMPUS AU640全自動生化分析儀檢測、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血清胱抑素(Cys)-C等生化指標；利用Bender Medsystem公司酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒檢測血清白細胞介素(IL)-6。

1.3.3尿液檢測 患者留尿前一天及留尿過程中避免劇烈運動,禁止高蛋白飲食，留取24 h尿液定量檢測24 h尿蛋白以計算尿白蛋白排泄率(UAER)〔UAER=24 h排出尿蛋白量(μg)/24 h尿量(L)〕；留取晨尿，測定尿β2微球蛋白(MG)、尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)，均用全自動生化分析儀檢測。

1.3.4其他指標的檢測 利用Inifina VC Hawkeye Ⅳ型ECT測定雙腎GFR。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用Graphpad Prism5.0軟件進行t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后體重及血糖、血脂及血壓的比較 治療前兩組體重、收縮壓、舒張壓、HbA1c、FPG、2 h PG及TC相比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P均>0.05)。與治療前相比，對照組治療后收縮壓、舒張壓及TG均明顯降低(均P<0.01)，黃葵組治療后，血壓、HbA1c、FPG、2 h PG及TC明顯下降(均P<0.01)，但TG水平無明顯降低(P>0.05)。另外，與對照組相比，黃葵組收縮壓的降低效果更明顯(P<0.01)，見表1。

2.2治療前后兩組腎功能相關(guān)指標的比較 治療后，對照組和黃葵組BUN、Cr、Cys-C、UAER水平均較治療前明顯下降(P<0.01或P<0.05)，而GFR水平較治療前明顯升高(均P<0.01)。與對照組比較，黃葵組治療后BUN、Cr、Cys-C、UAER水平降低幅度更為明顯(均P<0.01)，GFR增加幅度更明顯(P<0.01)，見表2。

2.3兩組炎癥因子及腎小管損傷相關(guān)指標比較 兩組治療后hs-CRP、IL-6、β2-MG及RBP水平均較治療前顯著降低(P均<0.01)；與對照組比較，黃葵組治療后hs-CRP、IL-6、β2-MG及RBP水平降低幅度更為明顯(P均<0.01)，見表3。

表1 兩組治療前后體重、血糖、血脂、血壓水平比較

與治療前比較:1)P<0.01；與對照組比較:2)P<0.01，表3同

表2 兩組治療前后腎功能指標水平比較

與治療前比較：1)P<0.01，2)P<0.05；與對照組比較：3)P<0.01

表3 兩組治療前后炎癥因子及腎小管損傷相關(guān)指標水平比較

3 討 論

DN是近年來糖尿病患者的主要致死、致殘原因。DN早期臨床表現(xiàn)為微量蛋白尿，若不及時治療，病情進展為臨床期(Ⅳ期)時患者可出現(xiàn)持續(xù)性尿蛋白，GFR降低及腎病綜合征等癥狀，其5年生存率僅為20%左右〔4,5〕。目前治療DN方法主要為嚴格控制患者血糖、血脂、血壓并加用ACEI或ARB類藥物〔6,7〕，有研究表明這種方法對于早期DN的治療效果較好，但對臨床期DN療效有限〔2,8〕。臨床實踐發(fā)現(xiàn)中藥制劑黃葵膠囊具有抗炎、抗氧化功能〔9〕，對早期DN有治療作用。將ARB類藥物纈沙坦與具有不同作用機制的中藥制劑黃葵膠囊聯(lián)用，或可發(fā)揮各自優(yōu)勢互補作用而增強對臨床期DN的治療效果。

黃葵膠囊是中藥黃蜀葵花的提取物制劑，主要活性成分包括黃酮類、多糖類、鞣酸類及長鏈烴類等，其性味甘寒，有清利濕熱，解毒消腫之功效〔10〕，適用于DN濕熱癥如水腫、蛋白尿、血尿、舌苔黃膩的治療，實驗研究及臨床實踐均證實黃葵膠囊可減少蛋白尿、保護腎功能，延緩DN的進展〔11,12〕。本研究表明黃葵膠囊與纈沙坦聯(lián)合應(yīng)用可有效降低患者尿蛋白排泄及保護腎功能，提示黃葵膠囊與纈沙坦聯(lián)合應(yīng)用治療臨床期DN的效果要優(yōu)于單用纈沙坦。

在DN中，高血糖、脂質(zhì)代謝紊亂不僅加重了腎臟組織損傷，也刺激了炎性因子的產(chǎn)生，進而引起腎小球硬化和間質(zhì)纖維化，因此炎性因子在DN的發(fā)生發(fā)展中具有重要意義〔13〕。hs-CRP和IL-6 都是體內(nèi)重要的炎性因子，hs-CRP參與氧化應(yīng)激等炎性反應(yīng)過程，IL-6可激活淋巴細胞，促進腎小球系膜細胞增生，兩者在促進DN從早期向臨床期的發(fā)展中都具有重要作用〔14,15〕。本研究表明黃葵膠囊可以減輕臨床期DN患者的炎癥反應(yīng)，這與以前的研究相一致〔16〕。

腎小管損害在DN的發(fā)生發(fā)展中也起著非常重要作用，DN早期腎小管損傷與腎小球病變同時發(fā)生甚至早于腎小球病變。β2-MG、RBP的分子量小，能自由通過腎小球濾過膜，正常情況下由腎近端小管重吸收和降解，當(dāng)腎近端小管上皮細胞受損時，尿β2-MG、U-RBP含量增加，因此尿中β2-MG，U-RBP等蛋白含量變化可反映近端小管重吸收功能狀態(tài)。本研究提示臨床期DN患者腎小管功能受損較嚴重。黃葵膠囊具有保護腎小管上皮細胞的作用。

綜上，與單用纈沙坦相比，黃葵膠囊與纈沙坦聯(lián)用能更有效減輕患者體重、血壓和血糖，降低患者蛋白尿，保護腎功能，延緩DN的進程，對臨床期DN有較好的治療效果，這種療效可能部分是通過減輕患者的炎癥反應(yīng)及保護腎小管上皮細胞來實現(xiàn)的。