探秘大腦深處的精神和情感——訪上海市精神衛(wèi)生中心張琪博士

精神衛(wèi)生，神秘卻又牽動人心。公眾對這個領域的認知多少帶著回避與禁忌的成分，每每把它和鎮(zhèn)靜藥物、隔離措施等關聯(lián)起來。然而，每到諸如世界預防自殺日、國際禁毒日等特殊的日子，每有與抑郁有關的新聞發(fā)生時，媒體的宣傳與討論還是會將精神衛(wèi)生領域帶回大眾的視野，也使得越來越多的人意識到精神健康的重要。實際上，精神衛(wèi)生與人們的生活息息相關。就像其他的軀體疾病一樣，人們的精神也可能發(fā)生或大或小的健康問題，這些問題都是可以被規(guī)范化地診斷、治療和控制的。精神衛(wèi)生領域的從業(yè)者除專業(yè)的診療以及對公共的宣傳之外，也更多地將目光投向了精神疾病的起源——大腦深處。隨著國際趨勢推動，精神衛(wèi)生領域越來越重視精神疾病的基礎研究，并與神經(jīng)科學領域產(chǎn)生了更多的交集。在探究影響神經(jīng)活動的科學機理的過程中，其研究范圍已經(jīng)深及探究人的意識和情緒（喜怒哀樂）的物質(zhì)基礎等當今腦科學前沿。這也是上海市科委支持的啟明星等人才項目這些年來對精神衛(wèi)生領域的優(yōu)秀年輕人給予支持的原因。

本期“今日啟明星”專欄推出的采訪對象——2019年入選啟明星計劃的張琪就是來自這個領域的代表。張琪所供職的上海市精神衛(wèi)生中心閔行院區(qū)地處滬閔路3210號，步入院區(qū)完全就是環(huán)境優(yōu)美的科研單位的感覺。張琪說：“承擔日常診療任務的區(qū)域和科研區(qū)域是有所劃分的，而大家對精神衛(wèi)生的認知主要來自診療這一塊。其實目前診療正越來越多地應用了最新的科研的成果，心理治療也被應用于輔助治療。如今手段更多了，國家和社會也都越來越重視，但是因為社會轉(zhuǎn)型變革等原因，患者或需要關注的人群及需求越來越多也是事實。這也讓我們更意識到自己的任務和責任。”以下就是張琪的成長經(jīng)歷，她現(xiàn)在做的和想做的事。

人生選擇，自己做主

張琪1984年出生于湖南邵陽，爸爸是一名中學老師，從小就熱衷于給張琪講故事，陪著她一起學習一起成長。張琪的成績一直都很不錯，民主的家庭氛圍和良好的教育方式培養(yǎng)了她獨立思考的習慣。這也就不難理解，張琪后面說起的很多重大的人生抉擇都是她自己做出的。

由于從小讀書多，高中時，張琪的文科比理科更有優(yōu)勢，因此同學師長們都建議她選擇文科，但她卻有自己的想法。因為受到一些科學故事的啟蒙影響，張琪從小就有科學夢，并執(zhí)著于做一些跟科學有關的事情，因此她堅定地選擇了理科，父母也尊重她的選擇?！凹彝ァW校和老師的培養(yǎng)以及父母的尊重造就了我的性格。這是我人生中第一次重大的選擇?！?/p>

高考時，張琪報考了華東師范大學資源與環(huán)境專業(yè)并如愿以償。雖然學習的專業(yè)是環(huán)境科學，但張琪在做本科畢業(yè)論文時更多的是和毒理學、微生物打交道，研究各種可能會對健康產(chǎn)生危害的環(huán)境因素及其作用機理，如研究電磁場對小鼠鉛代謝的影響等。她所在課題組組長翁恩琪教授是毒理學方向的帶頭人，也是張琪在科研道路上的第一個領路人。翁教授讓她了解了真正的科研生活是怎樣的，應該用什么思路去做科研?！拔汤蠋熥屛铱吹搅诉@個方向，也讓我憧憬著未來要朝這個方向前進！”

2005年考研時，張琪了解到蘇州大學的蔡平教授在農(nóng)業(yè)抗蟲方面有很深的造詣，于是報考了蘇州大學園藝系農(nóng)業(yè)昆蟲與害蟲防治專業(yè)的碩士研究生。三年研究下來，張琪發(fā)現(xiàn)自己并不是很喜歡這方面的研究，接下來的路應該怎么走她有些迷茫?！凹热贿€沒有想好，不如索性先工作看看，也讓自己靜下心來想一想?！?/p>

但是，就連找工作，張琪都沒有明確目標。“我在網(wǎng)上看到有公務員的報考通知，就想去試試唄?！睕]想到這一試，居然就通過了，這是江蘇一家地級市的公務員崗位。就在張琪懵懵懂懂地拿著入職前體檢通知單去體檢時事情發(fā)生了轉(zhuǎn)折。在排隊體檢的過程中，張琪聽到也許是未來同事的兩個人的對話：“這輩子的路基本上就定下來了，也許就是在這個單位平平安安、本本分分地度過……”聽到這句話的時候，張琪仿佛被刺了一下，這不是她想要的生活，她也不應該在這個陌生的城市這樣終此一生，她的理想不是這樣的。最后的時刻，她反悔了，她毅然決然地拒絕了這份工作，而且是在當時并沒有其他工作“兜底”的情況下?！凹热粵Q定了，就義無反顧地來上海找工作吧。”

重回上海，找到方向

一到上海，張琪就開始找工作。很快她看到了中科院神經(jīng)科學研究所胡海嵐博士團隊擬招一名科研助理的信息。當時（2008年），畢業(yè)于加州大學伯克利分校，在神經(jīng)科學領域的“圣地”之一，冷泉港研究所從事博士后研究的胡博士計劃回國加入中科院神經(jīng)科學研究所，這個時候相當于“白手起家”，從實驗室的裝修到儀器設備的購買等都亟需一個工作人員幫助她。張琪恰在這時應聘了這份科研助理的工作。事實上，在實驗室籌建過程中，胡老師還沒有完全回國，所以基本上是張琪一個人在張羅。但是當時的工資非常低，除了維持每個月最基本的生活開銷外，還要留出1 000元還本科時借的助學貸款，所以每個月都要精打細算。雖然錢少，但是那段時間卻是張琪人生非常重要的一個階段。

實驗室成立后，張琪的主要職責本應是實驗室管理，包括人員、經(jīng)費的管理等。其中的工作量并不少，但張琪不滿足于此，她希望自己能夠向著科研夢想更進一步。她主動提出，希望能夠和課題組的博士研究生一樣，參與課題組的文獻和工作匯報，并且希望在參與他人課題之余，也能有自己的小課題。胡老師對此也很支持。對張琪來說，完全是跨專業(yè)領域的研究。胡老師主要從事情緒和情感行為的神經(jīng)生物學研究，轉(zhuǎn)向這些以前從未涉獵的領域難度之大不難想見，而且管理的工作并沒有減少。那段時間她在實驗室里備了一個睡袋，如果晚上來不及回去就會在實驗室里過一晚。張琪就這樣持續(xù)了三年“累并快樂著”的難忘時光。三年的積累讓她知道自己努力的方向在哪里了。同時，她也在思考自己是否達到了胡老師博士入門的標準，能否向胡老師提出讀博的申請。學生有這樣的上進心而且已有三年的行動，胡老師自然是很支持的，特意幫她爭取到了一個博士的名額。

賞罰各有道，定位關鍵區(qū)

2011年，經(jīng)考試后張琪正式成為胡老師的博士研究生。攻讀博士學位的5年期間，她的研究主要圍繞情感的神經(jīng)編碼展開。張琪說，我們的生活中充滿了七情六欲，喜樂哀愁。情緒使生命多姿多彩，也幫助人們趨利避害。但是，大腦如何讓人歡喜或悲傷？人們又怎樣被情緒的風暴席卷而無法自拔？牽動人的情緒變化的神經(jīng)活動機制，也就是大腦如何編碼情緒卻一直是個謎。

情緒有多種分類方式：從效價上來區(qū)分，情緒可分正負，即喜歡和厭惡的；從強度上來區(qū)分，可分強弱。大腦劃分為不同的腦區(qū)，不同腦區(qū)之間相互聯(lián)系，協(xié)同執(zhí)行大腦功能。而大腦功能執(zhí)行的最小單位之一，也是大腦中的主要細胞類型之一，被稱為神經(jīng)元。大腦中和情緒關系最為密切的是前腦邊緣系統(tǒng)，包括伏隔核、杏仁核、海馬等系列皮層下腦區(qū)。這些腦區(qū)會被動物的喜歡或者厭惡的情緒刺激所激活。然而，在這些腦區(qū)，是同一群神經(jīng)元同時對正性和負性刺激起反應，還是不同的神經(jīng)元分別編碼不同的正負情緒呢？前人的方法由于分辨率不夠等原因，無法給出確切的答案。這也成為神經(jīng)科學領域中亟待解決的問題之一。

為此，張琪與合作者在胡老師的指導下，發(fā)明了一種酪胺增強的免疫熒光與熒光原位雜交共染技術(shù)（TAI-FISH）。該技術(shù)巧妙地利用了神經(jīng)元活性標記分子c-fos的信使核糖核酸（mRNA）和蛋白雙染色來對不同的刺激進行區(qū)分。c-fos是一種可以快速響應外界刺激的基因，在動物受到刺激后迅速在大腦中表達，可以用于標記刺激所激活的神經(jīng)元。通過先后給予動物兩個不同的情緒刺激（正性的欣快情緒，如給予巧克力、嗎啡刺激；負性的厭惡情緒，如給予足底電擊、束縛刺激），間以恰當?shù)臅r間間隔，則可以利用c-fos蛋白標記第一個刺激激活的神經(jīng)元，c-fos 信使核糖核酸標記第二個刺激激活的神經(jīng)元。同時引入酪氨酸信號放大系統(tǒng)放大蛋白信號，使得兩種刺激的信號分離更為清晰。改進的TAI-FISH技術(shù)研究成果張琪以共同第一作者的身份發(fā)表在了《自然?實驗手冊》（Nature Protocols）上。

2015年，受邀參加日本第11屆“希望會議”。圖為張琪與諾貝爾物理學獎獲得者梶田隆章教授的合照

利用TAI-FISH技術(shù)，張琪通過分別給予小鼠嗎啡和足底電擊刺激，發(fā)現(xiàn)在小鼠的前腦邊緣系統(tǒng)中存在著三種對相反情緒的編碼模式：重合、分離及錯合。在中央杏仁核腦區(qū)，神

經(jīng)元呈現(xiàn)欣快和厭惡的分離模式；在下丘腦室旁核，同一群的神經(jīng)元同時應答欣快和厭惡刺激，呈現(xiàn)重合模式；而伏隔核對相反情緒的編碼呈現(xiàn)出有趣的錯合模式，即由兩群相互混雜但不重合的神經(jīng)元分別應答欣快和厭惡的情緒刺激。在使用刺激對伏隔核的錯合模式進行驗證時，欣快-欣快（或厭惡-厭惡）的刺激組合會呈現(xiàn)很大程度的神經(jīng)元重合模式，而欣快-厭惡的刺激組合則保持交錯的應答模式。這表示伏隔核可能是編碼情緒效價（正和負）的關鍵腦區(qū)，而下丘腦室旁核可能編碼情緒的強度信息（強和弱）。這項研究成果張琪以共同一作發(fā)表在了《自然?神經(jīng)科學》（Nature Neuroscience）上。

這項博士研究對已有的認知有兩項重要貢獻：首先，之前由于技術(shù)所限無法深入研究不同刺激對應神經(jīng)環(huán)路的相互關系，TAI-FISH技術(shù)可在單細胞層面和全腦范圍同時考察兩種不同刺激在同一動物腦中的編碼模式，使同時考察多個神經(jīng)環(huán)路成為可能，這對腦研究領域的發(fā)展有促進作用。其次，研究首次揭示了多個腦區(qū)神經(jīng)元對于欣快或者厭惡刺激的應答模式，提示了編碼情緒效價和強度的關鍵腦區(qū)。這對于研究腦神經(jīng)環(huán)路和腦疾病的深入研究乃至相關的藥物研發(fā)都非常有用，如以不同方式對大腦進行刺激，特定性地激活對應正性情緒的神經(jīng)元，從而改善抑郁等疾病。

解救癮君子也有賴情感密碼破解

五年博士研究，張琪對自己未來的發(fā)展和研究方向有了更明晰的認識——今后將延續(xù)情緒編碼方面的研究，并希望進一步與腦精神疾病研究結(jié)合。這時，與張琪之前有過合作的上海精神衛(wèi)生研究中心的袁逖飛研究員課題組正在招人，張琪希望研究的方向與袁老師課題組的需求正好一致。就這樣，張琪加入了上海市精神衛(wèi)生中心，從治療藥物成癮的角度開展情感編碼和神經(jīng)環(huán)路方面的研究，藥物成癮也是重大精神疾病之一。

藥物為什么會成癮？通常認為與兩個誘因有關：一是由欣快感驅(qū)動的，即用藥后人會感覺到快樂、興奮；二是由戒藥癥狀引發(fā)的，即藥停了以后會非常痛苦，從而導致復吸。目前除了人們通過媒體報道知道的嗎啡、冰毒、搖頭丸等以外，還出現(xiàn)了一些新型藥物，如芬太尼、笑氣等。由于監(jiān)管程序及法規(guī)更新流程等原因，這類藥物很多未能及時作為毒品進行管制（2019年5月1日起，芬太尼類物質(zhì)列入《非藥用類麻醉藥品和精神藥品管制品種增補目錄》），但是引起的危害不容忽視。如最早用于手術(shù)麻醉，后用于奶油發(fā)泡等食品的笑氣，并未列入麻醉藥品或者精神藥品的管制目錄，而是作為普通化學品進行管制（列入《危險化學品目錄》），一些青少年可以在網(wǎng)上購買，最后導致了藥物成癮。目前這類新型藥物成癮的數(shù)量還在增長。一方面可能是因為人們的意識薄弱，不知道這些是會造成藥物成癮的隱形殺手；另一方面是因為新型藥物出現(xiàn)得快，相關的監(jiān)管和法律沒有及時跟上（如一些新型藥物的分子結(jié)構(gòu)、藥效尚在檢測中，還沒有列在監(jiān)管清單上）。張琪也借此機會呼吁，社會應該對新型藥物成癮問題給予更多的關注和重視。

在藥物成癮研究中，有一個假設認為藥物成癮就是大腦的獎賞神經(jīng)環(huán)

路被藥物“劫持”了。如上所述，伏隔核可能是編碼情緒效價的關鍵腦區(qū)，張琪進一步發(fā)現(xiàn)伏隔核中有一小群神經(jīng)元會特異性被嗎啡等獎賞所激活，而且激活強度可能與獎賞強度有關。如嗎啡、可卡因可以強烈激活這群神經(jīng)元，而巧克力激活神經(jīng)元的程度則大大減少。她推測，也許這群神經(jīng)元在藥物成癮及獎賞編碼中有著重要作用。如果能夠?qū)@群神經(jīng)元進行標記，那么是否可以在攝取藥物時抑制欣快感對應的神經(jīng)元，或在戒斷癥狀發(fā)生時抑制對應的神經(jīng)元，從而抑制成癮形成和防止復吸。張琪目前正在動物模型中研究成癮藥物作用的神經(jīng)環(huán)路，未來也希望能夠建立前腦邊緣系統(tǒng)情緒效價的圖譜，從而更有效地為治療腦精神疾病提供思路。

張琪說，研究腦精神活動的科學家都相信，沒有無緣無故的情感和精神活動，所有的意識、精神活動都是有物質(zhì)基礎的，而這個物質(zhì)基礎為何物就是科學家希望能夠解答的。正是這份篤信在支撐著這些科學家。“這也是我們做腦科學研究的意義。我們離這個目標還很遠，也許窮我畢生之力都未能達到，但是它就像一個燈塔，指引著我朝這個方向前進，希望有朝一日能夠解鎖人類大腦中的情感密碼?！?/p>