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    帕金森病認(rèn)知障礙與海馬改變的研究進(jìn)展

    2020-02-11 21:48:44鄭昱潔姜祺瀾伍麗娜成都醫(yī)學(xué)院06級(jí)臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)本科四川成都60500成都醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)教研室四川成都60500
    局解手術(shù)學(xué)雜志 2020年4期
    關(guān)鍵詞:認(rèn)知障礙多巴胺海馬

    封 霞,李 葉,鄭昱潔,蒲 敏,羅 娜,姜祺瀾,伍麗娜 (.成都醫(yī)學(xué)院06級(jí)臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)本科,四川 成都 60500;.成都醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)教研室,四川 成都 60500)

    帕金森病(parkinson’s disease,PD)是一種以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性和缺失為病理特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,除了典型的運(yùn)動(dòng)癥狀之外,常伴發(fā)多種非運(yùn)動(dòng)癥狀。其中,認(rèn)知功能障礙是PD最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一,根據(jù)嚴(yán)重程度分為帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment in PD,PD-MCI)和帕金森病癡呆(dementia in PD,PD-D)兩類(lèi)。PD認(rèn)知障礙表現(xiàn)為注意力、記憶、語(yǔ)言、視覺(jué)空間和執(zhí)行功能等多個(gè)領(lǐng)域的功能異常,給患者家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān),已成為人們?nèi)找骊P(guān)注的社會(huì)問(wèn)題。既往神經(jīng)學(xué)研究提示,海馬在人類(lèi)學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮著重要作用[1-3]。目前也有很多證據(jù)表明海馬結(jié)構(gòu)和功能改變與神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的認(rèn)知功能障礙有著密切聯(lián)系[4-6],尤其是海馬結(jié)構(gòu)和功能受損可能導(dǎo)致PD患者出現(xiàn)認(rèn)知情感障礙以及記憶力受損[7]。本文將從海馬結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo)、遺傳易感基因、治療手段方面多角度闡述海馬改變與PD認(rèn)知障礙的研究熱點(diǎn)和最新進(jìn)展,以期對(duì)PD認(rèn)知障礙獲得更深入的認(rèn)識(shí)。

    1 PD認(rèn)知障礙與海馬體積改變

    神經(jīng)影像學(xué)研究可以為PD認(rèn)知功能障礙提供有力的病理生理學(xué)依據(jù),利用MRI掃描測(cè)量海馬體積是研究PD患者海馬體積變化的常用手段。Mihaescu等[8]指出PD-MCI和PD-D患者腦結(jié)構(gòu)中均可發(fā)現(xiàn)海馬萎縮現(xiàn)象。也有研究表明,盡管老年P(guān)D-D患者在癡呆發(fā)生前即存在海馬萎縮,但是其萎縮程度明顯低于癡呆發(fā)生后的PD-D患者,且癡呆發(fā)生后PD-D患者海馬體積下降極為明顯[9]。還有研究認(rèn)為存在海馬萎縮的PD患者即使不伴隨癡呆癥狀,仍然常常存在某些特殊的非運(yùn)動(dòng)功能障礙,即執(zhí)行功能、記憶功能、視覺(jué)空間的辨別能力等障礙[10-11]。Kandiah等[12]對(duì)輕度PD患者采用MRI腦檢查和認(rèn)知評(píng)估發(fā)現(xiàn),海馬體積是其在超過(guò)2年后進(jìn)展為PD-MCI和PD-D的重要預(yù)測(cè)因子,代謝減退與腦萎縮存在重要關(guān)聯(lián)。González-Redondo等[13]在PD-MCI和PD-D患者中觀察到的海馬代謝減退區(qū)域被海馬萎縮區(qū)域所取代也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。除了常規(guī)MRI掃描,一些研究采用液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery,F(xiàn)LAIR)序列掃描、快速自旋回波T1加權(quán)成像(fast spin echo T1 weighted imaging,F(xiàn)SE T1WI)及快速自旋回波T2加權(quán)成像(fast spin echo T2 weighted imaging,F(xiàn)SE T2WI)序列掃描成像等更直觀地顯示了認(rèn)知障礙患者的海馬結(jié)構(gòu)變化區(qū)域,指出PD、癲癇等神經(jīng)退行性疾病伴認(rèn)知障礙患者的海馬體積均出現(xiàn)萎縮,且單側(cè)/雙側(cè)海馬病變側(cè)顯示信號(hào)增強(qiáng)[14-16]。Wang等[17]采用MRI序列檢測(cè)情緒障礙和精神病患者的不同腦區(qū),發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)呈T2加權(quán)和FLAIR異常高信號(hào),并伴有海馬萎縮。因此,通過(guò)MRI對(duì)海馬區(qū)域結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行檢測(cè)將是評(píng)估PD患者認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。

    2 PD認(rèn)知障礙與海馬電生理的變化

    海馬突觸可塑性被認(rèn)為是海馬依賴(lài)的學(xué)習(xí)記憶的基礎(chǔ),海馬的突觸可塑性包括長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)、長(zhǎng)時(shí)程抑制、短時(shí)程增強(qiáng)、突觸去長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)等。短時(shí)程的突觸可塑性被認(rèn)為在短時(shí)記憶中起著重要作用,長(zhǎng)時(shí)程的突觸可塑性被認(rèn)為在長(zhǎng)時(shí)記憶中發(fā)揮著重要作用。有研究通過(guò)PD模型小鼠發(fā)現(xiàn),海馬突觸可塑性不足可導(dǎo)致記憶缺失、嗅覺(jué)喪失、情緒異常等,這些認(rèn)知功能障礙同時(shí)伴有海馬持續(xù)性長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的作用[18]。也有研究指出,給予PD模型大鼠重復(fù)腦電刺激能誘導(dǎo)短時(shí)程增強(qiáng)、突觸去長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng),可有效促進(jìn)大鼠的空間認(rèn)知和突觸可塑性,提高腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和突觸蛋白水平[19],提示突觸可塑性表現(xiàn)形式也可以是短時(shí)程增強(qiáng)和突觸去長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。

    3 PD認(rèn)知障礙與海馬神經(jīng)遞質(zhì)改變

    3.1 多巴胺系統(tǒng)

    目前普遍認(rèn)為PD認(rèn)知障礙與其導(dǎo)致的多巴胺分泌不足顯著相關(guān),給予多巴胺類(lèi)抗PD藥物不僅可以提高PD患者的運(yùn)動(dòng)能力,也可以改善其認(rèn)知功能。然而近年來(lái)也有研究指出,多巴胺類(lèi)藥物也可能加重PD患者的認(rèn)知功能障礙,且該機(jī)制與海馬改變有密切的關(guān)聯(lián)[20]。Gyorfi等[20]指出即使在PD的早期階段,海馬的結(jié)構(gòu)和功能也有可能發(fā)生改變,輕微的認(rèn)知損傷也可發(fā)生在早期階段,多巴胺類(lèi)藥物能在改善運(yùn)動(dòng)的同時(shí),通過(guò)改變海馬多巴胺能水平的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)而對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響,從腹側(cè)被蓋區(qū)上行的多巴胺通路也支配海馬結(jié)構(gòu)并調(diào)節(jié)海馬依賴(lài)功能,如空間記憶。Thurm等[21]利用虛擬空間導(dǎo)航任務(wù),在交叉藥物開(kāi)/關(guān)設(shè)計(jì)中研究了PD患者空間記憶的多巴胺能調(diào)制。Bonato等[22]研究PD大鼠模型抑郁表型發(fā)現(xiàn),吡格列酮可通過(guò)減弱6-羥基多巴胺(6-OHDA)對(duì)大鼠海馬神經(jīng)發(fā)生的損傷而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,這可能與其抗抑郁作用有關(guān)。這些研究為多巴胺類(lèi)藥物在PD中對(duì)海馬-紋狀體功能的調(diào)節(jié)提供了新的線(xiàn)索。

    3.2 5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)

    國(guó)內(nèi)外許多實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)海馬中5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)系統(tǒng)可以參與PD認(rèn)知障礙的調(diào)節(jié)。Han等[23]測(cè)定大鼠抑郁樣反應(yīng)發(fā)現(xiàn),激活或阻斷海馬中5-HT7受體可以改變海馬谷氨酸神經(jīng)元的活性,進(jìn)而降低或增加邊緣和邊緣相關(guān)腦區(qū)的多巴胺和5-HT水平。Liu等[24]發(fā)現(xiàn)5-HT6受體在PD相關(guān)抑郁中的作用可能由不同的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制介導(dǎo),海馬背側(cè)是參與這些作用的重要部位。Lee等[25]指出6-OHDA損傷大鼠由于多巴胺能系統(tǒng)的破壞可導(dǎo)致海馬5-HT減少,從而產(chǎn)生抑郁表現(xiàn)。因此,海馬中5-HT系統(tǒng)的改變可能在PD認(rèn)知障礙的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

    4 PD認(rèn)知障礙與海馬內(nèi)遺傳易感基因

    4.1 α-突觸核蛋白

    α-突觸核蛋白是由核蛋白基因編碼的一種突觸前神經(jīng)元蛋白,與PD密切相關(guān)。有研究認(rèn)為,α-突觸核蛋白沉積和海馬膽堿能系統(tǒng)退化相互作用可能導(dǎo)致PD患者發(fā)生癡呆[26]。細(xì)胞外α-突觸核蛋白的積累可能通過(guò)形成“孔狀結(jié)構(gòu)”改變神經(jīng)元膜,這將導(dǎo)致離子穩(wěn)態(tài)的改變。也有研究顯示,α-突觸核蛋白可快速與海馬膜結(jié)合,導(dǎo)致膜電導(dǎo)增加以及鈣離子的流入,細(xì)胞內(nèi)鈣離子的增加促進(jìn)突觸小泡大量釋放,引起鈣離子穩(wěn)態(tài)的破壞和突觸小泡的耗竭,進(jìn)一步促進(jìn)海馬神經(jīng)元質(zhì)膜的穿孔及突觸毒性的形成[27]。綜上,α-突觸核蛋白的這一作用途徑也可能是其損傷PD患者海馬神經(jīng)元及突觸,促進(jìn)PD認(rèn)知障礙發(fā)生的關(guān)鍵步驟。

    4.2 富含亮氨酸重復(fù)激酶2

    富含亮氨酸重復(fù)激酶2(leucine-rich repeat kinase 2,LRRK2)突變是遺傳性PD最常見(jiàn)的原因,通常與路易氏體病理有關(guān),大多數(shù)的LRRK2敲除和過(guò)表達(dá)模型證實(shí)了LRRK2可調(diào)節(jié)軸突生長(zhǎng),在調(diào)節(jié)突觸囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮作用[28]。LRRK2的第一個(gè)鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子可以通過(guò)調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白聚合來(lái)影響突起生長(zhǎng),使用LRRK2敲除動(dòng)物的原代海馬神經(jīng)元顯示增強(qiáng)的突起分支[29]。Sweet等[30]通過(guò)對(duì)小鼠PD模型海馬CA1區(qū)突觸的電生理分析發(fā)現(xiàn),LRRK2的過(guò)度表達(dá)通過(guò)突觸后機(jī)制提高了基底突觸的效率,并干擾抑郁,且海馬參與PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀形成是由LRRK2所介導(dǎo)的。

    4.3 PTEN誘導(dǎo)激酶1

    PTEN誘導(dǎo)激酶1(PTEN induced putative kinase 1,PINK 1)基因的純合或雜合突變與早發(fā)性PD有關(guān)。有研究用電生理學(xué)方法證明,PINK 1功能喪失導(dǎo)致海馬內(nèi)自發(fā)谷氨酸介導(dǎo)的突觸事件逐漸增加,但不影響長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)[31]。也有研究通過(guò)電生理和熒光技術(shù)證明了缺乏PINK 1可導(dǎo)致海馬興奮性傳遞和神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加[32],這可能是導(dǎo)致PD患者認(rèn)知功能下降的原因。

    5 PD認(rèn)知障礙治療的研究

    PD-MCI在PD早期即可出現(xiàn),極大地降低了患者的生活質(zhì)量,并給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。應(yīng)用多種干預(yù)措施治療PD認(rèn)知障礙,可以延緩其發(fā)展為PD-D的進(jìn)程,改善PD的預(yù)后。

    5.1 提高海馬中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平

    Wang等[33]通過(guò)對(duì)97例PD患者和102名健康對(duì)照者的血清BDNF腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的檢測(cè)和重復(fù)性神經(jīng)心理測(cè)查發(fā)現(xiàn),PD患者存在廣泛的認(rèn)知障礙和BDNF減少,得出BDNF的減少與PD認(rèn)知障礙有關(guān)的結(jié)論。Ledreux等[34]指出,抗PD藥物雷沙吉蘭及其主要代謝物氨基吲哚可以通過(guò)提高PD大鼠模型海馬中的BDNF水平來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,且能夠使大鼠認(rèn)知方面的行為缺陷明顯減少。有研究表明,PD患者的黑質(zhì)區(qū)域存在過(guò)量的鐵沉積[35-36]。Lei等[37]用鐵螯合劑CQ治療PD,提高了海馬BDNF水平,同時(shí)減輕了腦萎縮,降低了腦內(nèi)鐵含量,獲得了認(rèn)知障礙逆轉(zhuǎn)。Paillard等[38]報(bào)道有氧體育鍛煉能激活神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放,同時(shí)誘導(dǎo)一些細(xì)胞因子產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用,促進(jìn)血管生成,從而促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和突觸生成,改善記憶和認(rèn)知功能。

    5.2 干細(xì)胞治療

    有研究指出,通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞或利用外源性干細(xì)胞促進(jìn)PD模型大鼠海馬突觸重塑,或?qū)⒊蔀楦纳芇D認(rèn)知障礙的有效手段[39]。Schwerk等[40]通過(guò)對(duì)PD模型大鼠行骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植,發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可保護(hù)多巴胺水平,上調(diào)外周抗炎細(xì)胞因子,增加海馬和室下區(qū)的神經(jīng)發(fā)生,并增強(qiáng)記憶功能。

    5.3 腦深部電刺激

    腦深部電刺激(deep brain stimulation,DBS)是一項(xiàng)經(jīng)顱發(fā)送電脈沖到特定目標(biāo)進(jìn)行干預(yù)的神經(jīng)外科術(shù)式,目前已成為治療PD運(yùn)動(dòng)障礙的公認(rèn)辦法,然而應(yīng)用DBS治療PD在認(rèn)知和情緒等相關(guān)問(wèn)題中發(fā)揮的作用尚無(wú)定論。近來(lái)一些研究表明,對(duì)于PD患者而言,DBS僅對(duì)DBS術(shù)后輕度認(rèn)知問(wèn)題的發(fā)生有一定作用,對(duì)抑郁、癡呆等認(rèn)知障礙的發(fā)生沒(méi)有非常明顯的作用,但報(bào)道一致認(rèn)為DBS確實(shí)會(huì)造成患者語(yǔ)言流利性的缺陷[41-43]。DBS對(duì)PD的最常見(jiàn)治療靶點(diǎn)是底丘腦核(subthalamic nucleus,STN),Aybek等[44]發(fā)現(xiàn)STN-DBS術(shù)后轉(zhuǎn)化為PD-D的患者術(shù)前就已經(jīng)出現(xiàn)了比未轉(zhuǎn)化為PD-D的患者更為明顯的海馬萎縮,由此推測(cè)STN-DBS后癡呆的發(fā)展與疾病自身的進(jìn)程相關(guān),而與STN-DBS無(wú)關(guān)。甚至有研究指出DBS有效抑制了海馬DA神經(jīng)元丟失,不僅有益于改善運(yùn)動(dòng)癥狀,還可以減少PD-D的發(fā)生[45]。由此可見(jiàn),DBS在有效治療PD運(yùn)動(dòng)障礙的同時(shí),盡管可能導(dǎo)致患者語(yǔ)言流利性缺陷等輕度認(rèn)知問(wèn)題,但不會(huì)導(dǎo)致PD-D等嚴(yán)重認(rèn)知障礙,并且可能通過(guò)發(fā)揮對(duì)海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用而抑制PD-D的發(fā)生。

    6 展望

    目前,PD認(rèn)知障礙已越來(lái)越引起人們的重視,臨床醫(yī)生不僅要控制PD患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙,還要關(guān)注其非運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生,及早識(shí)別出PD患者的認(rèn)知障礙癥狀,認(rèn)識(shí)其發(fā)生發(fā)展的具體過(guò)程,并進(jìn)行積極的干預(yù),以提高PD患者的生活質(zhì)量,改善預(yù)后。早期的PD認(rèn)知障礙患者中海馬結(jié)構(gòu)及與海馬相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo)、遺傳易感基因已開(kāi)始發(fā)生變化,研究這些變化對(duì)早期識(shí)別PD認(rèn)知障礙及探究其在PD認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展中的具體機(jī)制具有重要的意義。盡管對(duì)“PD認(rèn)知障礙治療”的研究仍處于摸索階段,但是關(guān)于海馬及其重要作用的研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展,整合這些研究成果,必將為PD認(rèn)知障礙的研究提供新的實(shí)驗(yàn)方向和理論參考依據(jù)。

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