顱腦創(chuàng)傷后抑郁癥發(fā)生機制的研究進展*

呂群玉 陳明明 劉 剛 高聰聰 廖 紅

世界衛(wèi)生組織(WHO)數(shù)據(jù)顯示全球范圍內，每年因創(chuàng)傷性傷害死亡的人數(shù)高達500多萬，其中顱腦創(chuàng)傷(Traumatic Brain Injury，TBI)是導致患者發(fā)生殘疾、死亡的最主要原因。臨床上可將TBI劃分為輕度、中度和重度，其中80%以上的患者屬于輕度，稱為輕度創(chuàng)傷性腦損傷(mildTBI，mTBI)或腦震蕩[1]。

TBI后除了出現(xiàn)一般的腦功能障礙，如頭痛、意識障礙、認知行為改變外，更重要的是，損傷后造成腦部結構功能的長期改變增加了精神類疾病的發(fā)生率，如抑郁、焦慮和創(chuàng)傷后應激障礙。其中，抑郁癥是TBI后最普遍的精神病并發(fā)癥，患病率高達30%～40%[2]。在TBI患者康復的第一年，創(chuàng)傷后抑郁(Post Traumatic Depression，PTD)的發(fā)生率可能是普通人群的10倍[3]。更為重要的是全球每年因抑郁而自殺死亡的人數(shù)高達100萬人。

因此，探究TBI后引發(fā)抑郁可能的機制有助于對患者實行早期干預，合理制定診療方案，提高患者的生活質量。但兩種疾病又有多種模型構建方法，且造模后急慢性期的損傷程度差異大，增加了實驗結果的不確定性，使得PTD的機制研究存在部分矛盾性和局限性。本文對PTD的機制研究將從以下三方面進行綜述：(1)炎癥因子和補體免疫應激；(2)下丘腦HPA軸功能異常；(3)突觸可塑性改變。

1 炎癥因子和補體免疫應激

研究表明實驗小鼠進行控制性皮層撞擊(Controlled Cortical Impact, CCI)造模后，小膠質細胞高度活化，分泌大量細胞炎癥因子，如IL-1，IL-6和TNF-α，募集炎癥細胞并在造模1周后達到炎癥峰值，且保持長期的反應活性[4]。即使在顱腦損傷后的數(shù)月甚至數(shù)年后，患者的炎性細胞因子仍略高于生理水平，更易受感染或社會心理壓力的刺激。研究表明，經(jīng)歷社交挫敗應激的小鼠，單核細胞浸潤抑郁、焦慮相關腦區(qū)，分化成小膠質樣細胞，促進局部炎癥的發(fā)展[5]。實驗和臨床研究均表明TBI后，皮層的活性氧家族的NADPH氧化酶2(NOX2)顯著增加，并參與了小膠質細胞的長期活化過程[6，7]。膠質細胞的慢性激活具有神經(jīng)毒性，增加炎癥物質的分泌，導致了神經(jīng)變性和精神疾病的發(fā)展。炎癥因子還通過減少囊泡釋放并增加轉運體功能來減少突觸間隙的單胺類遞質水平，或激活吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)以減少單胺單體，分解得到的犬尿氨酸產(chǎn)生的次級代謝物影響谷氨酸系統(tǒng)，通過破壞腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子-酪氨酸蛋白激酶受體B(BDNF-TrkB)信號通路，對神經(jīng)可塑性和神經(jīng)再生造成影響，從而誘發(fā)或加重抑郁癥狀[8，9]。

據(jù)文獻報道，TBI后受損傷的大腦皮層中，NLRP3炎性小體形成增加，誘導繼發(fā)性腦損傷[10]。同樣，NLRP3炎性小體在抑郁癥中的作用也被廣泛報道，神經(jīng)連接蛋白3(NLGN3)缺陷小鼠通過抑制NLRP3炎性小體，減少炎癥級聯(lián)和膠質細胞過度激活，從而逆轉由慢性不可預知溫和刺激(CUMS)模型誘導的抑郁樣癥狀[11]。補體活化引起的小膠質細胞異常激活被認為是抑郁患者認知功能損害的可能原因。研究顯示老年鼠經(jīng)TBI后，補體C1q、C3水平增加，激活小膠質細胞表面補體C3受體C3R，導致補體依賴的突觸丟失和記憶功能障礙[12]。

2 下丘腦HPA軸功能異常

人體受到外界壓力或物理傷害刺激時，會立即激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，產(chǎn)生對刺激的應答反應，從而減少對機體的過度傷害。然而，異常激活的HPA軸及負反饋調節(jié)敏感性下降，血漿皮質醇濃度升高常見于重度抑郁癥(MDD)患者中。高水平的皮質醇會損害包括海馬在內的邊緣系統(tǒng)，海馬鹽/糖皮質激素受體(MR/GR)的失衡，導致其形成陳述記憶、識別事件的功能受損[13]。文獻指出過量的糖皮質激素或行為應激導致海馬錐體細胞頂端樹突萎縮，抑制海馬神經(jīng)發(fā)生，可能影響海馬投射至下丘腦負性調節(jié)HPA的功能[14]。Klengel T等[15]發(fā)現(xiàn)兒童時期經(jīng)歷創(chuàng)傷，F(xiàn)K-506結合蛋白(FKBP5)功能性糖皮質激素應答元件DNA去甲基化，增加了成年后發(fā)生壓力相關精神疾病的風險。

多種實驗性TBI模型會引起HPA的急性激活，皮質激素釋放水平升高。而根據(jù)TBI造模的輕重和檢測時間點的不同，壓力刺激誘導的HPA軸活動是動態(tài)變化的。調控下丘腦HPA軸的一些皮層區(qū)域在TBI后異常變化，導致對情緒壓力的應答受損。同時，腦震蕩綜合征常見的疲勞、虛弱或體質量下降，也出現(xiàn)在某些抑郁癥患者中，可能是由于皮質醇的減少[16]。因此，保證HPA軸的正常功能是減少顱腦損傷后精神障礙的途徑之一。

3 突觸可塑性改變

TBI后出現(xiàn)精神類癥狀可能的機制也與神經(jīng)可塑性發(fā)生的改變有關，其中包括長時程增強效應、樹突棘數(shù)目和功能改變，突觸遞質傳遞異常等。TBI后會引起突觸結構或功能連接的破壞，此外，顱腦損傷后樹突呈串珠樣損傷，并減少了樹突分支數(shù)目、降低蘑菇型成熟的樹突棘密度，引起樹突棘發(fā)生退行性病變，這可能是導致TBI后神經(jīng)功能障礙的主要原因。下面將從以下三個方面介紹TBI后抑郁有關突觸可塑性的機制。

3.1 神經(jīng)營養(yǎng)因子的變化 神經(jīng)營養(yǎng)因子包括神經(jīng)生長因子(NGF)、腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子3(NT3)、神經(jīng)營養(yǎng)因子4(NT4)，其通過結合特定受體如酪氨酸蛋白激酶受體B(TrkB)或p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體(p75NTR)，發(fā)揮調節(jié)細胞生長和存活、分化、凋亡和細胞骨架重構方面的作用。BDNF可增加絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活性，誘導多種形式的長時程增強(LTP)，起到突觸強化的作用；其前體pro-BDNF與p75NTR受體結合則促進神經(jīng)元死亡[17]。抑郁癥患者的血清BDNF水平總體較低，抑郁自殺患者海馬和前額皮層中的BDNF和受體TrkB表達降低[18]。同樣地，在束縛應激或給予外源性皮質酮誘導的抑郁模型小鼠中也得到了一致的結論。此外，慢性社交挫敗模型增加BDNF啟動子IV和VI的組蛋白甲基化，抑制該位點轉錄活性。顱腦創(chuàng)傷后BDNF的改變也受到研究的關注。Failla MD等[3]檢測了患者創(chuàng)傷后第0～7 d的腦脊液和血清中BDNF的水平，發(fā)現(xiàn)只在血清中有明顯的下降，認為BDNF水平與PTD的關聯(lián)度不強，而與PTD的嚴重程度相關。

BDNF基因最常見的單核苷酸多態(tài)性(SNP)是rs6265，即纈氨酸在第66密碼子上取代了蛋氨酸(Val66Met)，影響了依賴BDNF活性的分泌。文獻報道氯胺酮的抗抑郁、增加突觸數(shù)量和功能的效應在BDNF Val66Met小鼠中被逆轉[19]。一項臨床報告指出，當BDNF多態(tài)性(Val66Met)與5-羥色胺(5-HT)轉運蛋白的S等位基因結合時，增加了兒童暴露于PTD的風險[20]。多數(shù)研究可能更加關注BDNF分子的上游靶點，如糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)抑制劑：鋰鹽、辛伐他汀等，可激活下游的環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)，增加BDNF的表達[21]，或通過其他途徑起到神經(jīng)保護作用并改善TBI后的抑郁樣行為。

3.2 谷氨酸系統(tǒng)異常 谷氨酸在TBI損傷后急性和慢性期的釋放是有差異的。TBI急性期，受損的軸突會即刻引起膜的去極化，釋放大量興奮性氨基酸，興奮性氨基酸轉運體EAAT2亞型改變，導致谷氨酸再攝取減少[22]。此外，TBI后激活后膜上離子型受體α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPAR)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)，Ca2+通道打開激活胞內蛋白，引起線粒體功能障礙，最終導致神經(jīng)元凋亡。TBI慢性期，出現(xiàn)谷氨酸信號的持續(xù)性抑制，同時突觸后膜的受體組成改變，數(shù)量減少。突觸功能受到谷氨酸緩沖和再攝取的調節(jié)，這一功能失調將導致學習和記憶的神經(jīng)可塑性改變。

研究發(fā)現(xiàn)嚙齒類抑郁模型額葉和海馬的谷氨酸水平下降[23]，這一變化會導致突觸后膜上的谷氨酸受體的數(shù)量和亞基構成發(fā)生改變。長期遭受社會壓力的小鼠，其齒狀回和海馬CA1區(qū)域的AMPA受體亞基GluR1的mRNA表達量較壓力抗性的小鼠低，且抗性小鼠的谷氨酸水平是升高的[24]。

3.3 樹突棘回縮和突觸丟失 上一級神經(jīng)元軸突形成的突觸小體與下級神經(jīng)元的胞體或樹突形成的突觸結構是神經(jīng)元活動的基本單元。TBI后將誘導突觸網(wǎng)絡的破壞，而樹突棘和樹突分支穩(wěn)定性的喪失是精神分裂癥和MDD、神經(jīng)退行性疾病和中風的主要誘因[25]。

TBI后導致谷氨酸釋放增加，鈣內流超載引發(fā)興奮性毒性，造成氧化應激、線粒體功能障礙、炎癥級聯(lián)等，進而出現(xiàn)彌漫性軸突損傷[26]。此外，TBI也可以通過樹突棘重塑，減少樹突棘和突觸密度實現(xiàn)對認知、運動功能的損傷。Ca2+大量內流進胞內，激活鈣敏感的鈣調磷酸酶CaN，或通過激活小G蛋白超家族亞家族成員Rho的一類RhoA蛋白及其下游的效應分子Rho相關卷曲螺旋形成的蛋白激酶(RhoA-Rock)信號通路、抑制Ras信號通路，使得下游肌動蛋白結合因子Cofilin激活，肌動蛋白解聚，引起樹突棘回縮或丟失[27]。抑郁后相關腦區(qū)的可塑性也發(fā)生改變，如慢性壓力應激導致背側眶額皮質錐體細胞II/III層的體積、遠端樹突棘減少；壓力導致海馬抑制性神經(jīng)元丟失，興奮性毒性造成突觸丟失，樹突棘減少[28]；慢性應激小鼠杏仁核的突觸連接增強，樹突棘分支明顯、密度增加。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在樹突棘發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。長期暴露在壓力環(huán)境下的小鼠，mTORC1信號減少，其活性是增加突觸蛋白所必要的[29]。同樣，在TBI、腦卒中、癲癇等疾病中，興奮性氨基酸大量釋放，發(fā)生興奮性毒性，抑制磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(PI3K-Akt-mTOR)通路，影響軸突再生、神經(jīng)修復[30]。Rho家族A(RhoA)、Ras相關C3肉毒毒素底物1(Rac1)是主要的樹突生長調節(jié)因子，也是細胞骨架和細胞粘附動力學的關鍵調控因子。多種顱腦損害模型[如液壓沖擊損傷模型(FPI)、脊髓損傷模型(SCI)等]的研究表明：顱腦損傷后，RhoA在較長時間內均處于高活性的狀態(tài)。激活的RhoA-ROCK信號，進而磷酸化下游激酶，將誘導神經(jīng)元死亡、樹突回縮和突觸丟失，而抑制該通路中的Rho相關卷曲螺旋形成的蛋白激酶(ROCK)，可防止樹突棘重塑和成熟突觸丟失[31，32]。在抑郁癥動物模型中，樹突棘損傷可能與細胞粘附分子(如N-鈣粘蛋白)之間的相互作用減弱相關。此外，壓力應激小鼠也可能激活RhoA-ROCK通路，使肌球蛋白輕鏈磷酸酶自身亞基(MYPT1)磷酸化失活，并間接增加肌球蛋白輕鏈(MLC)的磷酸化，產(chǎn)生肌動蛋白收縮，進而導致樹突棘回縮[33]。García-Rojo G等[34]研究表明ROCK抑制劑Fasudil可預防慢性束縛應激誘導的抑郁樣行為和樹突棘丟失。因此，骨架蛋白功能障礙引起的樹突棘丟失與TBI后抑郁癥的關聯(lián)值得深入研究。

4 小結與展望

雖然嚙齒類創(chuàng)傷性模型并不能完全模擬人類在創(chuàng)傷性事件，如車禍、自然災害、家庭暴力中遭受的心理性創(chuàng)傷，但隨著創(chuàng)傷后高發(fā)精神障礙的機制研究進一步深入，相信能彌補上述缺陷?？偨Y顱腦損傷與抑郁癥的一致性改變，提出幾條完善臨床創(chuàng)傷性診療的建議：(1)TBI康復階段進行外周血炎癥細胞因子檢測，選擇性地恢復細胞因子的生理平衡，而非采取免疫抑制手段，使炎癥因子回落至生理水平；(2)TBI后HPA功能障礙可能長期存在，因此建議在創(chuàng)傷治療后3個月或康復后1～2年內復診，檢測內分泌各項指標；(3)適當增加神經(jīng)營養(yǎng)因子水平增強TrkB信號通路和維持樹突棘骨架穩(wěn)定的藥物治療，可能對PTD有良好的預防作用；(4)TBI后在藥物治療的同時，大力開展對患者的心理咨詢和疏導。