與結直腸癌相關的糞菌移植研究現(xiàn)狀*

崔曼曼，馬曉飛，胡家麗，胡麗霞，張磊昌

1 江西中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院 江西南昌 330004

2 江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院肛腸科 江西南昌 330006

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）為常見惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤中發(fā)病率及死亡率均較高[1]。CRC的發(fā)生、發(fā)展與多種因素相關，包括遺傳因素、精神壓力、飲食結構等[2]。也有研究表明，結直腸癌患者腸道菌群的數(shù)量及種類均發(fā)生了變化[3-6]。正常情況下，腸道菌群對維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)有重要作用，對機體進行正常生命活動具有重要的影響，腸道菌群失調(diào)可能引發(fā)一系列的不適或疾病，而糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）可以通過將健康供體的糞便作用于受體消化道來達到治療目的，是調(diào)節(jié)腸道菌群失衡的方法之一。本文圍繞與CRC相關的FMT研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 FMT的應用與發(fā)展

在東晉醫(yī)學家葛洪編寫的《肘后備急方》中已有“野葛芋毒、山中毒菌欲死者：并飲糞汁一升，即活”的描述[7]，這是我國醫(yī)學史上對糞汁應用的已知的最早記載。1958年Eiseman等報道，對4例偽膜性腸炎患者進行治療時將患者各自健康家屬的糞便制成糞水用來灌腸[8]，此為現(xiàn)代早期報道FMT參與治療獲得成功的案例。2013年，Van Nood等[9]的研究證實，F(xiàn)MT對復發(fā)性艱難梭菌腸炎的治療效果優(yōu)于萬古霉素，這一研究結果使得FMT得到了醫(yī)學界更為廣泛的關注[10]。經(jīng)過多年的發(fā)展與臨床應用，目前復發(fā)性艱難梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）成為其公認適應證，F(xiàn)MT已經(jīng)被列入CDI的治療指南[11]。FMT還被應用于炎性腸病、肝性腦病、慢性便秘、肥胖癥等的治療[12-15]。此外，2018年NatureMedicine雜志發(fā)表的一篇病例報告顯示，經(jīng)糞菌移植后，兩名癌癥患者因免疫治療引起的結腸炎得到顯著緩解[16]，這一現(xiàn)象也增進了人們對于將FMT應用于癌癥相關研究的興趣。

2 腸道菌群、FMT與CRC的相關性

Cao等[17]將經(jīng)過脫氧膽酸（一種可致癌的次級膽汁酸）處理Apcmin/+小鼠的糞便腸道菌群移植到另一組受體Apcmin/+小鼠，結果顯示FMT增加了受體小鼠腸道菌群多樣性，激活了與腫瘤發(fā)生有密切關系的Wnt/β-catenin信號通路。Wong等[18]將結直腸癌患者和健康供體的糞便樣本移植到無菌小鼠和常規(guī)小鼠（經(jīng)抗生素干預后，用偶氮甲烷處理以誘發(fā)結腸癌），發(fā)現(xiàn)移植結直腸癌患者糞便的小鼠結腸息肉數(shù)量、腸道異型增生程度和增殖細胞（Ki-67陽性）水平增加，炎性標志物水平、結腸Th1細胞和Th17細胞的比例升高，提示移植結直腸癌患者的糞便對無菌小鼠與經(jīng)誘癌處理的小鼠均存在促進結腸癌發(fā)生的作用。此外，腸道菌群失衡可能通過誘發(fā)異常的炎性反應、改變結腸局部免疫微環(huán)境來發(fā)揮其致癌作用，而炎癥可能與CRC的進展有關[19-21]。Rosshart等[22]將野生小鼠腸道菌群移植到實驗小鼠，發(fā)現(xiàn)重組后的實驗小鼠對突變或炎性作用誘發(fā)的結腸癌變有較好的抵御作用。

CRC患者腸道菌群數(shù)量及豐度表現(xiàn)出的差異提示結直腸癌的發(fā)生可能與腸道菌群失調(diào)有關，目前多關注于細菌方面的研究。Wang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，結直腸癌患者糞便的菌群構成及數(shù)量與患病前相比有明顯改變，如厚壁菌門占比上升、擬桿菌門占比下降等。另有研究顯示，鏈球菌屬的牛鏈球菌與結腸癌的發(fā)生有關[24-25]。趙瀏陽等[26]認為，核梭桿菌可以作為結直腸癌診斷的非侵入性生物標記物。Yu等[4]在對不同人種的糞便菌群進行分析后認為，結直腸癌相關微生物失調(diào)的特征可能具有普遍性。在健康腸道中，真菌和細菌之間存在著復雜的生態(tài)網(wǎng)，CRC患者的腸道真菌分布也表現(xiàn)出相應的特征。Coker等[27]觀察到，真菌類的酵母菌以及就物種水平而言的斯達氏油脂酵母、釀酒酵母在CRC患者糞便中大量減少。Wang等[28]檢測并分析了結腸炎相關性腸癌（colitis-associated cancer，CAC）模型小鼠在FMT治療前后糞便腸道菌群的變化，結果顯示FMT對CAC疾病進展中糞便腸道菌群的組成比例和多樣性有一定的調(diào)節(jié)作用。由此，在基礎研究層面推測FMT對CRC患者腸道菌群的調(diào)節(jié)可能存在積極影響。

3 FMT在CRC放化療/免疫治療患者中的應用前景

正常情況下，腸黏膜與腸道菌群共同作用，防止病原體、外來抗原及其他不利因素給機體帶來的影響。Chang等[29]向小鼠種植CT26細胞建立結腸癌模型，模型小鼠接受FOLFOX干預后誘發(fā)了結腸黏膜損傷，將健康的BALB/c小鼠供體的糞便經(jīng)處理后移植到模型小鼠，發(fā)現(xiàn)可減輕模型小鼠的腹瀉及結腸黏膜損傷，推測其中的作用機制可能涉及到與模型小鼠腸道菌群有關的TLR-MyD88-NF-κB信號通路。此外，放射治療可引起放射性腸炎，對CRC患者來說也是需要重點關注的問題。在已有的動物實驗中發(fā)現(xiàn)，將健康小鼠供體的糞便經(jīng)處理后移植到輻照后的小鼠中可提高其存活率，改善其腸上皮完整性及腸道功能，由此，在基礎研究層面認為FMT或可減輕因放療導致的腸道毒性反應并改善患者的預后[30]。

腫瘤免疫治療的發(fā)展給多種惡性腫瘤的患者帶來了福音。但在接受免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）治療的患者中，可發(fā)生ICI相關性結腸炎。而已有初步的研究報道顯示，F(xiàn)MT在緩解ICI相關性結腸炎癥狀方面獲得了臨床成功，重建了腸道菌群多樣性并提高結腸黏膜調(diào)節(jié)性T細胞的比例[16]，這可為發(fā)生ICI相關性結腸炎的CRC患者的治療提供新的思考方向。

4 與CRC相關的FMT研究面臨的挑戰(zhàn)

有報道顯示，F(xiàn)MT技術是安全的，應用前景可期[31]。但這項技術在實際應用當中仍存在不少問題有待進一步解決，諸如供體篩選、標準化生產(chǎn)、長期的療效追蹤及循證醫(yī)學證據(jù)的建立等[32]。近年來，雖然與CRC相關的FMT研究得到了一定的關注，其中涉及到疾病的發(fā)生與其相關的干預，但發(fā)表的研究報道仍然較少，且大部分的研究與初步探索僅停留在理論研究及動物實驗層面，臨床應用研究報道少。至于大規(guī)模的臨床試驗，除研究群體的入組問題外，還受到醫(yī)學倫理、人文、經(jīng)濟、流程管理等多方面的條件制約，F(xiàn)MT在CRC等疾病治療中的規(guī)范化、制度化以及安全性管理工作的進一步落實依舊任重道遠。

5 小結

CRC的發(fā)生可能與腸道菌群變化有關，而FMT是調(diào)節(jié)腸道菌群失衡的可利用方式，對于減輕CRC放射或藥物治療后所引發(fā)的不良反應也有一定的潛在效用。目前，已有的與CRC相關的FMT研究為更進一步的探索提供了新的思考方向，而付諸臨床的實際應用則仍舊面臨著不少挑戰(zhàn)。相信隨著人們對CRC發(fā)病機制的更全面探索與對腸道菌群作用的進一步認識，加之FMT技術的安全發(fā)展，將會為FMT應用于CRC患者治療的系列臨床實踐提供更多的有效性與安全性支持依據(jù)。