局部晚期和復(fù)發(fā)性直腸癌手術(shù)治療新進(jìn)展*

嚴(yán)力，王志剛

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院普外科胃腸外科 上海 200233

近年來(lái)，結(jié)直腸癌的綜合治療有了突破性進(jìn)展，但結(jié)直腸癌仍位居美國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率第三位[1]。在我國(guó)，結(jié)直腸癌位于男性惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第五位，位居女性發(fā)病率第四位、死亡率第五位[2]。因直腸位于狹小的骨盆腔內(nèi)，周圍毗鄰膀胱、前列腺、精囊腺、子宮、陰道、骶尾骨等結(jié)構(gòu)，解剖關(guān)系復(fù)雜，局部空間狹小，手術(shù)操作困難，易引起手術(shù)副損傷，歷來(lái)是普通外科手術(shù)的難點(diǎn)。同時(shí)，由于我國(guó)結(jié)直腸癌具有“三高”（直腸癌占比高、直腸癌中低位直腸癌占比高、年輕患者占比高）等特點(diǎn)，對(duì)患者器官功能及自主神經(jīng)保護(hù)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，也對(duì)廣大普通外科醫(yī)師的手術(shù)質(zhì)量提出了更高的要求。

對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌和復(fù)發(fā)性直腸癌的治療，仍是目前的難點(diǎn)問(wèn)題。臨床上對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌多采取以手術(shù)為主的綜合治療，在無(wú)梗阻、出血、穿孔等情況下應(yīng)積極先行新輔助放化療，以期實(shí)現(xiàn)腫瘤退縮、保證安全切緣；對(duì)復(fù)發(fā)性直腸癌，應(yīng)在MDT 討論基礎(chǔ)上，根據(jù)患者是否伴有轉(zhuǎn)移等情況采取術(shù)前放化療、全身化療聯(lián)合靶向治療、新輔助免疫治療等綜合治療，待腫瘤有效緩解或降期后再行手術(shù)切除。筆者結(jié)合最近文獻(xiàn)研究和本中心經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于局部晚期及復(fù)發(fā)性直腸癌的手術(shù)治療做一述評(píng)，以供臨床參考。

1 直腸癌的相關(guān)概念

ESMO《直腸癌診斷、治療及隨訪臨床實(shí)踐指南(2017)》[3]中將距肛緣15 cm末段大腸定義為直腸，將距肛緣5 cm 內(nèi)、5～10 cm、10～15 cm 分別定義為低、中、高位直腸。根據(jù)AJCC/UICC（美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟）第八版《惡性腫瘤的TNM分期》[4]定義，T3定義為腫瘤侵透固有肌層，在低位直腸癌中，特別是肛管直腸環(huán)附近的直腸癌，T3定義腫瘤為侵犯肛門外括約肌。根據(jù)MRI 上直腸腫瘤侵透固有肌層＜1 mm、1～5 mm、6～15 mm、＞15 mm將T3亞分類為cT3a、cT3b、cT3c、cT3d。同時(shí)，ESMO 專家組根據(jù)局部組織侵犯程度（T）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（N）、直腸系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）侵犯情況、壁外血管浸潤(rùn)（extramural vascular invasion，EMVI）等情況將原發(fā)直腸癌按照預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分為極早期、早期、中期、局部進(jìn)展期、局部晚期[3]，傳統(tǒng)意義上的局部進(jìn)展期涵蓋了ESMO 2017指南的后四類。

2 局部晚期直腸癌手術(shù)策略

2.1 局部晚期直腸癌定義

傳統(tǒng)上，局部晚期直腸癌定義為T3/N+的直腸癌，根據(jù)德國(guó)的CAO/ARO/AIO-94 研究，此類患者推薦采取術(shù)前新輔助放化療續(xù)行TME 及術(shù)后輔助治療的方案[5]。

2.2 局部晚期直腸癌手術(shù)治療原則

對(duì)于早期直腸癌（中高位cT3a/bN0，高位cT3a/bN1、MRF-、EMVI-），單獨(dú)行全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectum excision，TME）被視作標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療。對(duì)于中期直腸癌【低位cT3a/b、肛提肌-、MRF-；中高位cT3a/b、cN1～2（非結(jié)外種植）、EMVI-】只有在保障能獲得高質(zhì)量的TME 標(biāo)本基礎(chǔ)上，才能將單獨(dú)行手術(shù)切除考慮為標(biāo)準(zhǔn)治療。否則，應(yīng)該考慮術(shù)前長(zhǎng)程同步放化療（chemoradiation therapy，CRT）或短程CRT 序貫TME 手術(shù)。ESMO 分類中將cT3c/d，極低位、肛提肌-、MRF-，中位cT3c/d、cN1～2（結(jié)外種植）、EMVI+和局限性cT4aN0分類為局部進(jìn)展期，此類患者需要考慮先行短程術(shù)前放療（short-course preoperative radiotherapy，SCPRT） 或CRT 然 后 行TME 手術(shù)。MRF+的cT3或cT4a/b、側(cè)方淋巴結(jié)陽(yáng)性則被視作局部晚期，此類患者更需要行CRT序貫TME[3]。

ESMO《直腸癌診斷、治療及隨訪臨床實(shí)踐指南(2017)》[3]較2013版[6]及NCCN《直腸癌臨床實(shí)踐指南第二版(2018)》[7]更為細(xì)化，有助于臨床推廣應(yīng)用。但此指南對(duì)于側(cè)方淋巴結(jié)清掃、直腸癌擴(kuò)大切除、聯(lián)合臟器切除等問(wèn)題尚缺乏充足的臨床證據(jù)做進(jìn)一步推薦。

2.3 側(cè)方淋巴結(jié)清掃

多個(gè)研究關(guān)于中低位直腸癌發(fā)生側(cè)方淋巴結(jié)（lateral lymph nodes，LLDs） 轉(zhuǎn)移的概率報(bào)道不一，范圍在8.6%～49.0%[8-10]。歐美專家通常將LLDs轉(zhuǎn)移視作遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不主張對(duì)其進(jìn)行預(yù)防性清掃。而日本通常對(duì)Ⅱ/Ⅲ期直腸癌積極進(jìn)行側(cè)方淋巴結(jié)清掃（lateral lymph node dissection，LLND）。根據(jù)JCOG 0212研究結(jié)果顯示[11]，TME+LLND與單純TME比較，兩組在5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）方面分別為73.4%與73.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但兩組的局部復(fù)發(fā)率分別為7.4%與12.6%，TME 聯(lián)合側(cè)方淋巴結(jié)清掃組的局部復(fù)發(fā)率更低。另一項(xiàng)國(guó)際多中心研究表明，對(duì)于術(shù)前MRI 顯示LLDs 短徑＞7 mm 的直腸癌，在行新輔助同步放化療后，施行LLND可以將手術(shù)后5 年的側(cè)方局部復(fù)發(fā)率從19.5%降低至5.7%[12]。以上研究顯示LLND雖然未能改善直腸癌患者的5年RFS，但在減少側(cè)方局部復(fù)發(fā)方面仍具有一席之地。對(duì)于術(shù)前MRI 顯示LLDs 短徑＞7 mm 的側(cè)方淋巴結(jié)，術(shù)前新輔助放化療可能對(duì)其作用有限。

就側(cè)方清掃的手術(shù)入路而言，隨著腹腔鏡及機(jī)器人手術(shù)逐步應(yīng)用于臨床，一項(xiàng)日本的多中心回顧性研究顯示，雖然腹腔鏡組較開(kāi)腹組手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)，但術(shù)中失血較少，腹腔鏡與開(kāi)腹手術(shù)進(jìn)行側(cè)方淋巴結(jié)清掃在術(shù)后并發(fā)癥和3年RFS方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

按照《中國(guó)直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移清掃診療專家共識(shí)(2019 版)》[14]，LLND 的推薦范圍應(yīng)常規(guī) 包括：髂內(nèi)血管遠(yuǎn)端（No.263d）、髂內(nèi)血管近端（No.263p）和閉孔（No.283）淋巴結(jié)（A 級(jí)推薦）。對(duì)于髂總、髂外及腹主動(dòng)脈旁周圍淋巴結(jié)存在寡轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)≤3枚）的患者，在聯(lián)合放化療基礎(chǔ)上，結(jié)合腫瘤的生物學(xué)特性，可考慮增加相應(yīng)區(qū)域的淋巴結(jié)清掃。不推薦常規(guī)行雙側(cè)LLND。

LLND在盆腔狹小空間內(nèi)進(jìn)行，對(duì)術(shù)者具有較高的技術(shù)要求，操作不慎還可能傷及自主神經(jīng)、輸尿管等，需要一定的學(xué)習(xí)曲線。因此，目前國(guó)內(nèi)的LLND建議在大的臨床中心由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師施行。

2.4 盆腔自主神經(jīng)保護(hù)

正常人的性功能及排尿功能受交感、副交感和體神經(jīng)協(xié)調(diào)控制，前兩者合稱為盆腔自主神經(jīng)，其主要由上腹下神經(jīng)叢、腹下神經(jīng)和下腹下神經(jīng)叢（盆叢）三部分組成。上腹下叢由T10～L2發(fā)出的內(nèi)臟神經(jīng)構(gòu)成，是交感干的延續(xù)，位于L5椎體前、髂總動(dòng)脈間。該神經(jīng)叢走行于臟層筋膜的背側(cè)（臟層筋膜腹側(cè)是腸系膜下動(dòng)脈），損傷此神經(jīng)叢可導(dǎo)致射精功能障礙。在骶岬前方，上腹下神經(jīng)叢向兩側(cè)發(fā)出腹下神經(jīng)，可在骶岬距離盆腔中線大約1 cm 或距輸尿管內(nèi)側(cè)約2 cm 處探及。腹下神經(jīng)緊貼盆壁沿輸尿管、髂內(nèi)動(dòng)脈向側(cè)方、尾側(cè)走行，在骶岬水平解剖直腸后間隙時(shí)，因臟壁層筋膜間隙較窄，易損傷此神經(jīng)，造成射精功能障礙。腹下神經(jīng)和盆腔副交感神經(jīng)（即盆腔內(nèi)臟神經(jīng)，起自S2～S4或S3～S4的前角神經(jīng)根）于直腸兩側(cè)側(cè)韌帶內(nèi)、接近坐骨棘處匯合成盆叢。

自Heald[15]提出TME術(shù)后，直腸癌的術(shù)后局部復(fù)發(fā)率降到了一個(gè)較低的水平。然而，TME 較傳統(tǒng)的直腸癌手術(shù)并不能顯著降低術(shù)后泌尿及性功能障礙的發(fā)生率[16]。1983 年，日本學(xué)者土屋周二首次提出保留盆腔自主神經(jīng)的直腸癌根治術(shù)（pelvic autonomic nerve preservation，PANP），在一定程度上改善了患者術(shù)后的泌尿生殖功能[17]。

《日本大腸癌研究會(huì)結(jié)直腸癌治療指南(2019)》提出基于腫瘤進(jìn)展程度以及是否存在肉眼可見(jiàn)的神經(jīng)侵犯，在不影響手術(shù)根治性的前提下，為了盡可能保留泌尿功能及性功能，可嘗試保留自主神經(jīng)。保留單側(cè)骨盆神經(jīng)叢能維持一定的排尿功能。腹下神經(jīng)支配射精功能，盆腔內(nèi)臟神經(jīng)掌管勃起功能，男性性功能的維持需要保留兩側(cè)的自主神經(jīng)系統(tǒng)。需注意，側(cè)方淋巴結(jié)清掃即使保留了所有自主神經(jīng)系統(tǒng)，也會(huì)對(duì)排尿功能和男性性功能產(chǎn)生影響[18]。

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院的衛(wèi)洪波等[19]提出了一種保留Denonvilliers 筋膜（即在Denonvilliers 筋膜后方進(jìn)行切除）的TME 術(shù)式，以改善患者術(shù)后的性功能障礙，并牽頭進(jìn)行了“中山大學(xué)5010臨床研究”，以期評(píng)價(jià)此種術(shù)式對(duì)直腸癌患者泌尿生殖功能及遠(yuǎn)期腫瘤學(xué)效果的影響。一項(xiàng)德國(guó)的大宗回顧性研究揭示，在盆腔手術(shù)中仔細(xì)分離保護(hù)自主神經(jīng)比僅僅做到保留血管神經(jīng)束（neurovascular bundles，NVBs）可以更好地降低患者術(shù)后出現(xiàn)尿失禁的概率[20]。隨著生物醫(yī)學(xué)材料的日新月異，熒光導(dǎo)向的神經(jīng)探針有助于外科醫(yī)師在盆腔手術(shù)中更好地識(shí)別自主神經(jīng)，在將來(lái)有望實(shí)現(xiàn)更好的神經(jīng)保護(hù)[21]。

2.5 直腸癌侵犯盆壁的處理

此節(jié)內(nèi)容參見(jiàn)下文復(fù)發(fā)性直腸癌手術(shù)治療方案，兩者處理相同。

3 復(fù)發(fā)性直腸癌

近年來(lái)，隨著術(shù)前新輔助治療、TME 手術(shù)的推廣及術(shù)后輔助治療的廣泛應(yīng)用，直腸癌術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率已從既往的20%～40%降低到目前的4%～8%[22]。大部分復(fù)發(fā)性直腸癌于首次手術(shù)后兩年內(nèi)發(fā)生[23]。

3.1 復(fù)發(fā)性直腸癌的分類

直腸癌的復(fù)發(fā)根據(jù)英國(guó)Leeds分型可以分為中央型、側(cè)壁型、骶側(cè)型、混合型。中央型指病變局限于盆腔內(nèi)器官或結(jié)締組織，未累及骨性盆腔；側(cè)壁型指病變主要累及盆腔側(cè)壁結(jié)構(gòu)，包括坐骨大孔、穿過(guò)此處支配梨狀肌和臀部的坐骨神經(jīng)；骶側(cè)型指病變位于骶前間隙，與骶骨粘連或侵犯骶骨；混合型指骶側(cè)型和側(cè)壁型混合復(fù)發(fā)[24]。

斯隆·凱特琳紀(jì)念醫(yī)院根據(jù)成功接受二次手術(shù)的101例復(fù)發(fā)直腸癌再手術(shù)病例分析，將直腸癌復(fù)發(fā)分為中軸型（吻合口、會(huì)陰部）、前方型（膀胱、前列腺、精囊腺、子宮、陰道）、后方型（骶骨、尾骨）及側(cè)方型（側(cè)方骨盆、髂血管、側(cè)方淋巴結(jié)、輸尿管、盆腔自主神經(jīng)及側(cè)方肌肉組織）[25]。

3.2 復(fù)發(fā)性直腸癌的手術(shù)治療

對(duì)于復(fù)發(fā)直腸癌的治療，強(qiáng)烈推薦多學(xué)科模式（multidiscipline team，MDT）進(jìn)行討論，這一團(tuán)隊(duì)除了納入常規(guī)的結(jié)直腸癌MDT 團(tuán)隊(duì)外，尚應(yīng)根據(jù)需要納入泌尿外科、婦科、血管外科、骨腫瘤科、介入科等學(xué)科成員。術(shù)前通過(guò)MDT 討論確立患者的治療目標(biāo)為可切除、潛在可切除或不可切除。對(duì)于可切除患者，應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層，低危患者可以直接行原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶切除或復(fù)發(fā)灶切除，高?；颊邞?yīng)進(jìn)行積極的術(shù)前新輔助治療。對(duì)于潛在可切除患者，應(yīng)該采用患者所能耐受的強(qiáng)效治療方案，力爭(zhēng)實(shí)現(xiàn)最大程度降期。積極進(jìn)行術(shù)前放化療，不僅可以評(píng)估患者的生物學(xué)特性，更是為后續(xù)可能的手術(shù)創(chuàng)造條件。直腸癌復(fù)發(fā)后仍有相當(dāng)高的概率可以實(shí)現(xiàn)R0切除，完整切除后患者可以獲得較好的生存機(jī)會(huì)。

對(duì)于經(jīng)過(guò)MDT 討論為不可切除的復(fù)發(fā)直腸癌患者可以考慮嘗試個(gè)體化治療，不應(yīng)該盲目地手術(shù)探查，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)并發(fā)癥的管理，兼顧安全性和患者生活質(zhì)量，避免過(guò)度治療?？蛇M(jìn)行相關(guān)基因、MSI、PD-L1 等檢測(cè)，尋找可能的治療靶點(diǎn)。近年來(lái)，免疫治療在諸多實(shí)體瘤中取得了突破性進(jìn)展，既往被視為非常晚期的結(jié)直腸癌經(jīng)過(guò)免疫或免疫聯(lián)合分子靶向治療后取得了很好的效果。在一項(xiàng)將納武單抗與伊匹姆單抗聯(lián)合應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性直腸癌一線治療的研究中，顯示對(duì)于MSI-H 的轉(zhuǎn)移性直腸癌實(shí)現(xiàn)了高達(dá)55%的pCR[26]，而對(duì)于大部分表現(xiàn)為MSS 的患者，NIVO/REGO 方案也實(shí)現(xiàn)了33%的ORR[27]，從而為手術(shù)創(chuàng)造了條件。

3.2.1 手術(shù)治療方案 對(duì)于中央型復(fù)發(fā)，可以考慮行全盆腔臟器切除（total pelvic exenteration，TPE）[28-29]，聯(lián)合泌尿外科行膀胱、前列腺、精囊腺切除并行輸尿管造瘺或者原位回腸代膀胱術(shù)[30]，或聯(lián)合婦科行子宮附件切除術(shù)[25]。由于經(jīng)常發(fā)生腫瘤包繞髂內(nèi)血管、輸尿管等情況，筆者單位常規(guī)于術(shù)前進(jìn)行盆腔三維重建，以明確腫瘤是否侵犯周圍重要脈管系統(tǒng)，對(duì)于制定手術(shù)預(yù)案和避免無(wú)意義的探查手術(shù)有良好的效果[31]，同時(shí)，為控制出血，可以于術(shù)前行髂內(nèi)動(dòng)脈主干或分支栓塞[32]。對(duì)于骶側(cè)型復(fù)發(fā)，聯(lián)合骨科可以安全地進(jìn)行骶尾骨切除[24,33]。筆者單位也進(jìn)行了多例復(fù)發(fā)直腸癌聯(lián)合骶尾骨切除，初步結(jié)果顯示此類手術(shù)安全可行。對(duì)于側(cè)壁型復(fù)發(fā)，施行徹底的挽救性側(cè)方清掃是一個(gè)較好的選擇[34]。有些高位的中央型復(fù)發(fā)，甚至可以施行肛提肌上全盆腔臟器切除達(dá)到保肛的目標(biāo)[35]。除了TPE，后盆腔臟器切除也適用于復(fù)發(fā)范圍相對(duì)局限的患者，可避免泌尿系統(tǒng)的改道[36-37]。

斯隆·凱特琳紀(jì)念醫(yī)院的研究顯示：101例復(fù)發(fā)性直腸癌患者中共有61例（51%）的患者獲得了R0切除，當(dāng)CT 或MRI 顯示存在側(cè)方復(fù)發(fā)時(shí)，取得R0切除的機(jī)會(huì)低于不存在側(cè)方型病灶；中軸型復(fù)發(fā)病

灶R0切除率高于其他三型；僅存在中軸型和前方型病灶時(shí)，R0切除率高于存在其他類型復(fù)發(fā)灶；當(dāng)髂血管受侵犯時(shí)，R0切除率降低；而遠(yuǎn)端尿道、陰道及骶骨侵犯不會(huì)明顯降低獲得R0 切除的機(jī)會(huì)[25]。澳洲一項(xiàng)納入160 例復(fù)發(fā)性直腸癌患者的研究結(jié)果顯示，有98 例（61%）患者獲得了R0 切除，其中1 例死亡，27 例發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，而術(shù)后無(wú)病生存率及總生存率分別為48個(gè)月和43個(gè)月[38]。

3.2.2 手術(shù)禁忌證 伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；髂外血管被腫瘤包繞；腫瘤超過(guò)坐骨切跡（即經(jīng)坐骨孔向外侵犯）；廣泛的盆腔側(cè)壁受累；存在因淋巴管、靜脈受壓而導(dǎo)致的下肢水腫；預(yù)計(jì)僅能行R1 或R2 切除；雙側(cè)輸尿管梗阻積液；S2～S3交界以上的骶骨受侵犯；一般狀況差。近年來(lái)，隨著對(duì)這一疾病的認(rèn)識(shí)不斷加深，一些中心嘗試更加積極的手術(shù)干預(yù)，使得原來(lái)的一些絕對(duì)禁忌證變?yōu)橄鄬?duì)禁忌證，比如采用聯(lián)合髂血管置換、骨盆環(huán)部分切除如恥骨聯(lián)合切除[39-40]、高位骶骨板切除[41]等，也取得了一定的療效。

4 小結(jié)

綜上所述，局部晚期和復(fù)發(fā)直腸癌的手術(shù)治療仍是目前患者獲得長(zhǎng)期生存甚至治愈的主要手段。在此類患者臨床決策的制定中，需要遵循多學(xué)科合作模式、兼顧個(gè)體化的治療方案。對(duì)于有希望實(shí)現(xiàn)R0 切除并能耐受手術(shù)的患者，實(shí)施積極的手術(shù)干預(yù)，常常帶來(lái)良好的預(yù)后。