桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消膠囊對(duì)子宮肌瘤患者細(xì)胞因子和性激素水平的影響

閻紅衛(wèi)，寇小平

（西安高新醫(yī)院 婦產(chǎn)科，陜西 西安 710000）

子宮肌瘤是一種婦科常見(jiàn)病、多發(fā)病，是性激素依賴性的腫瘤，癥狀多樣，具有個(gè)體差異，好發(fā)于30 ～50 歲女性，育齡婦女發(fā)病率高達(dá)20%～30%，且臨床發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)[1-2]。子宮肌瘤的病因及其發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展與雌二醇（Estradiol, E2）、孕酮（Progesterone, P）等變化有關(guān)，且各激素水平隨子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展情況而不斷變化[3]。目前尚無(wú)有效的藥物根治子宮肌瘤,手術(shù)為治療子宮肌瘤為主要手段[4]。但對(duì)于有生育要求的患者而言，藥物治療通常是首選方法[5]。目前采用藥物治療子宮肌瘤日益受到重視，包括中醫(yī)中藥的治療[6]。桂枝茯苓膠囊是古方桂枝茯苓丸的現(xiàn)代劑型，出自《金匱要略》，應(yīng)用已有數(shù)千年歷史，由桂枝、茯苓、丹皮、桃仁、芍藥等組成，具有活血祛瘀、行氣消腫的作用，用于治療痛經(jīng)、治療盆腔炎癥及子宮肌瘤等[7]。宮瘤消膠囊主要成分為莪術(shù)、大黃、三棱、香附等，具有破瘀消癥，補(bǔ)氣調(diào)經(jīng)之功能，用于治療子宮肌瘤等。

本研究擬采用桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消膠囊治療子宮肌瘤，臨床觀察聯(lián)合用藥對(duì)子宮肌瘤患者細(xì)胞因子和性激素水平的影響，為臨床決策提供研究依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月—2018年6月西安高新醫(yī)院診斷為子宮肌瘤的患者200 例。治療前告知患者本研究的具體內(nèi)容及目的，并隨機(jī)分為對(duì)照組、桂枝茯苓組、宮瘤消組及桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組，每組50 例。服藥前后行B 超，血、尿常規(guī)，肝、腎功能檢查。對(duì)照組：肌壁間肌瘤33 例，漿膜下肌瘤17 例；桂枝茯苓組：肌壁間肌瘤34 例，漿膜下肌瘤16 例；宮瘤消組：肌壁間肌瘤31 例，漿膜下肌瘤19 例；桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組：肌壁間肌瘤32 例，漿膜下肌瘤18 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合第7 版《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]子宮肌瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《中醫(yī)婦產(chǎn)科》[8]氣滯血瘀型子宮肌瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)：下腹包塊、月經(jīng)量多、經(jīng)質(zhì)黏稠有塊、舌質(zhì)紫黯或有瘀斑等癥狀；③所有入選患者簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重心肝腎不全等疾病的患者；②內(nèi)分泌系統(tǒng)性疾病的患者；③治療前3 個(gè)月內(nèi)服用過(guò)激素類藥物者。4 組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 藥物及試劑

桂枝茯苓膠囊（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：Z10950005，規(guī)格：0.31 g/片），口服米非司酮片(上海醫(yī)藥集團(tuán)有限公司華聯(lián)制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20000629，規(guī)格：0.25 mg/片)，宮瘤消膠囊（山東神州制藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：Z20055636；規(guī)格：0.5 g/粒）；腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細(xì)胞介素-2（IL-2）試劑盒（武漢博士德生物有限公司）。

1.3 治療方法

對(duì)照組：口服米非司酮片，1 次/d，1 片/次，療程3 個(gè)月；桂枝茯苓組：口服桂枝茯苓膠囊3 次/d，3 粒/次，療程3 個(gè)月；宮瘤消組：口服宮瘤消膠囊1 次/d，4 粒/次，療程3 個(gè)月；桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組：服藥與宮瘤消組+桂枝茯苓組一致，療程3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

取患者靜脈血3 ml，3 000 r/min 離心10 min，取上清采用免疫化學(xué)發(fā)光法嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)檢測(cè)血清中卵泡生成激素（FSH）、P、黃體生成素（LH）、E2 等性激素水平；采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法測(cè)定血清中TNF-α 及IL-2；采用超聲儀測(cè)定治療前后子宮體積和子宮肌瘤體積的大小變化。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照文獻(xiàn)[9-10]。①治愈：癥狀消失；②顯效：癥狀大部分改善，即瘤體縮小超過(guò)一半；③有效：癥狀略有改善，即瘤體縮小不足一半；④無(wú)效：癥狀無(wú)變化甚至加重；總有效率=治愈率+顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，同組治療前后的比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用χ2分割法（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.008），P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4 組患者療效比較

4 組患者總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.684，P=0.001）；桂枝茯苓組、宮瘤消組及桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組總有效率高于對(duì)照組（χ2=10.287、10.305 和13.096，P=0.002、0.002 和0.001）。見(jiàn)表1。

2.2 4 組患者子宮及肌瘤體積比較

治療后，4 組患者子宮及肌瘤體積與治療前相比減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.147、8.472、12.347、9.449、12.547、9.527、15.651 和10.843，P=0.001、0.007、0.001、0.004、0.001、0.004、0.001 和0.003）；治療后，4 組間患者子宮及肌瘤體積大小經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中桂枝茯苓組、宮瘤消組及桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組子宮及肌瘤體積小于對(duì)照組（P＜0.05），桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組子宮及肌瘤體積小于桂枝茯苓組、宮瘤消組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 4 組患者治療前后血清中TNF-α、IL-2 表達(dá)水平比較

與治療前比較，治療后4 組患者血清中TNF-α水平降低、IL-2 水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.139、5.342、7.625、6.749、7.569、6.257、8.247 和7.843，P=0.015、0.022、0.013、0.016、0.013、0.017、0.011和0.013）；治療后，4 組患者血清中TNF-α、IL-2的表達(dá)水平，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中桂枝茯苓組、宮瘤消組及桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組血清中TNF-α 含量低于對(duì)照組、IL-2 含量高于對(duì)照組（P＜0.05），桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組血清中TNF-α 含量低于桂枝茯苓組、宮瘤消組、IL-2含量高于桂枝茯苓組、宮瘤消組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 4 組患者性激素水平比較

與治療前比較，治療后4 組患者血清中FSH、LH、E2、P 含量降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.147、6.347、6.547、7.651、4.652、6.437、6.647、7.751、15.527、21.347、22.547、25.651、9.147、9.347、9.452和10.561，P=0.023、0.017、0.017、0.013、0.024、0.017、0.017、0.013、0.001、0.001、0.001、0.001、0.006、0.005、0.005 和0.003）；治療后，4 組患者血清中FSH、LH、E2、P 的表達(dá)水平，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中桂枝茯苓組、宮瘤消組及桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組血清中FSH、LH、E2、P 含量低于對(duì)照組（P＜0.05），桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組血清中FSH、LH、E2、P 含量低于桂枝茯苓組、宮瘤消組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表1 4 組患者療效比較 [n =50，例（%）]

表2 4 組患者治療前后子宮及肌瘤體積情況 （n =50，cm3，±s）

表2 4 組患者治療前后子宮及肌瘤體積情況 （n =50，cm3，±s）

注：①與治療前比較，P ＜0.05；②與對(duì)照組比較，P ＜0.05；③與桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組比較，P ＜0.05。

組別子宮體積 肌瘤體積治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 278.49±15.45 186.23±13.28① 62.36±8.21 45.91±4.21①桂枝茯苓組 277.78±18.37 165.37±13.47①②③ 61.79±8.13 36.24±4.35①②③宮瘤消組 278.31±16.47 162.37±14.22①②③ 62.27±7.68 35.31±3.12①②③桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組 276.27±18.14 141.87±11.54①② 62.19±6.81 26.28±3.26①②F 值 1.028 35.579 1.108 25.358 P 值 0.281 0.000 0.264 0.000

2.5 4 組患者不良反應(yīng)比較

4 組患者治療期間，桂枝茯苓組：出現(xiàn)潮熱4 例，惡心嘔吐3 例；宮瘤消組：潮熱5 例，惡心嘔吐4例；桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組：潮熱3 例，惡心嘔吐治療組2 例；對(duì)照組潮熱6 例，惡心嘔吐5 例，無(wú)其他不良反應(yīng)。4 組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)較輕，未對(duì)治療造成影響，治療結(jié)束后恢復(fù)，治療前后4 組患者均檢查血常規(guī)及肝腎功能，未發(fā)現(xiàn)異常，4 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.038，P=0.276）。

表3 4 組患者治療前后血清TNF-α、IL-2 表達(dá)水平比較 （n =50，±s）

表3 4 組患者治療前后血清TNF-α、IL-2 表達(dá)水平比較 （n =50，±s）

注：①與治療前比較，P ＜0.05；②與對(duì)照組比較，P ＜0.05；③與桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組比較，P ＜0.05。

組別TNF-α/（pg/ml） IL-2/（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 36.41±3.45 29.23±4.28① 12.49±2.45 16.23±3.28①桂枝茯苓組 35.89±3.17 24.17±4.37①②③ 11.78±1.37 20.37±3.47①②③宮瘤消組 36.11±2.87 25.28±3.34①②③ 12.31±2.47 20.38±3.22①②③桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組 36.32±3.04 19.81±3.15①② 11.27±1.14 24.87±2.54①②F 值 1.105 18.549 1.085 15.385 P 值 0.266 0.000 0.275 0.001

表4 4 組患者治療前后血清中FSH、LH、E2、P 表達(dá)水平比較 （n =50，±s）

表4 4 組患者治療前后血清中FSH、LH、E2、P 表達(dá)水平比較 （n =50，±s）

注：①與治療前比較，P ＜0.05；②與對(duì)照組比較，P ＜0.05；③與桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組比較，P ＜0.05。

組別FSH/（μg/L） LH/（μg/L） E2/（pmol/L） P/（nmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 24.12±1.85 19.89±2.02① 22.48±1.88 18.17±1.22① 318.21±11.25 218.15±13.12①③ 32.81±3.21 18.35±1.56①桂枝茯苓組 23.89±2.18 15.24±1.57①②③ 22.38±2.01 14.34±1.32①②③ 317.85±12.48 180.39±10.65①②③ 33.15±2.56 14.54±1.22①②③宮瘤消組 23.76±2.31 15.19±1.34①②③ 22.51±1.78 14.28±2.03①②③ 317.59±16.01 179.59±9.58①②③ 32.87±2.48 14.38±1.46①②③桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組 23.88±1.89 12.42±1.46①② 22.67±1.37 11.21±1.42①② 316.98±15.22 158.66±7.89①②③ 32.79±3.12 8.65±1.12①②F 值 1.005 11.257 1.018 15.2284 1.213 35.857 1.021 15.105 P 值 0.298 0.001 0.286 0.001 0.246 0.000 0.283 0.001

3 討論

子宮肌瘤是婦女中一種常見(jiàn)的腫瘤，患者可能會(huì)出現(xiàn)壓迫癥狀、陰道出血等不典型癥狀[11]。目前，子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制尚不明確，分子水平證實(shí)，子宮肌瘤與體內(nèi)性激素水平變化有一定的關(guān)系，炎癥因子（TNF-α、IL-2）的含量變化影響子宮肌瘤的發(fā)生及發(fā)展[12]。子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中存在吸煙、高血壓、月經(jīng)周期、肥胖、生理情況等多種危險(xiǎn)因素[13]。臨床采用子宮切除術(shù)是治療子宮肌瘤的常用手段，但會(huì)對(duì)患者造成一定的創(chuàng)傷[14]。隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，發(fā)現(xiàn)多數(shù)子宮肌瘤不影響患者的生活，可通過(guò)藥物治療緩解患者病情[15]。最近幾年，隨著醫(yī)學(xué)模式的不斷改變，藥物治療得到更多人的重視[16]。中醫(yī)理論認(rèn)為，子宮肌瘤屬于癥瘕積聚的范疇，治療需使用活血祛瘀散結(jié)的藥物[17]。桂枝茯苓膠囊、宮瘤消膠囊具有活血祛瘀、行氣消腫、破瘀消癥的作用，改善子宮血液循環(huán)及病灶吸收，減小瘤體積[7，18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組患者的總有效率為96%，高于桂枝茯苓組、宮瘤消組，表明桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消治療較單獨(dú)桂枝茯苓、宮瘤消治療對(duì)子宮肌瘤患者的效果顯著，與以往研究結(jié)果相近[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組子宮及肌瘤體積小于桂枝茯苓組、宮瘤消組，提示兩藥聯(lián)合治療可促進(jìn)瘤體吸收，減少瘤體積。IL-2 是機(jī)體調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫的重要因子，對(duì)T 細(xì)胞及NK 細(xì)胞具有增殖及活化作用，同時(shí)可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子激活單核細(xì)胞，增強(qiáng)其分泌及吞噬能力[20]。TNF-α 是反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，大量釋放可增加平滑肌組織細(xì)胞損傷病變，進(jìn)而增強(qiáng)炎癥損傷效應(yīng)[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組血清中IL-2 含量高于桂枝茯苓組、宮瘤消組、TNF-α 含量低于桂枝茯苓組、宮瘤消組，表明桂枝茯苓、宮瘤消在改善子宮肌瘤患者免疫功能的同時(shí)還能減輕炎癥反應(yīng)及增生病變，且桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消治療效果優(yōu)于桂枝茯苓、宮瘤消單獨(dú)治療效果。子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展與體內(nèi)性激素水平具有一定的關(guān)系，且患者血中性激素水平較正常人發(fā)生明顯的變化，本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消組血清中FSH、LH、E2、P 含量低于桂枝茯苓組、宮瘤消組，表明桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消對(duì)子宮肌瘤患者性激素含量的降低效果優(yōu)于桂枝茯苓、宮瘤消單獨(dú)治療效果，與以往文獻(xiàn)報(bào)道相似[22]。

綜上所述，桂枝茯苓聯(lián)合宮瘤消對(duì)子宮肌瘤患者的治療效果優(yōu)于單用桂枝茯苓或?qū)m瘤消治療，子宮及肌瘤體積減小快，免疫力、細(xì)胞因子及性激素水平明顯改善，值得臨床上推廣應(yīng)用。