嗜酸性粒細胞增多表型慢性阻塞性肺疾病患者的臨床特征及預后分析

季士亮，彭櫻，趙醒醒，張瑩，江翊國，高煥煥

（1.南京醫(yī)科大學附屬蘇州科技城醫(yī)院，江蘇 蘇州，215153；2.蘇州市立醫(yī)院 新生兒科，江蘇 蘇州，215002）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一種常見、可以預防和治療的疾病。根據(jù)全球疾病負擔研究項目預計，至2020年COPD將位居世界疾病經濟負擔的第5 位，并將躍居全球死亡原因的第3 位。細菌、病毒、非典型病原菌感染、空氣污染、過敏原吸入、吸煙等均可誘發(fā)慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD），GOLD 2019 新 增 關 于COPD 危險因素的4 項研究，包括室內生物燃料、社會經濟地位、人類免疫缺陷病毒感染及基因多態(tài)性[1]。既往已有大量研究證實嗜酸性粒細胞為哮喘的主要效應細胞之一，伴隨對嗜酸性粒細胞功能認識的深入，嗜酸性粒細胞在COPD 病理生理進程中的作用不斷被認知，有望成為指導COPD 治療和管理的“潛在的生物標志物”[2]。在COPD 穩(wěn)定期和急性加重期患者的外周血和誘導痰分析中均存在嗜酸性粒細胞增多的現(xiàn)象[3]。有研究推測嗜酸粒細胞性氣道炎癥可能是COPD 的另一種表型，擁有該表型的患者對吸入性糖皮質激素或系統(tǒng)性糖皮質激素反應良好[4]。誘導痰嗜酸性粒細胞可以用來識別COPD 患者是否能從糖皮質激素治療中獲益，并監(jiān)測療效。但該項檢查在臨床有較多的局限性，不適合呼吸困難的、反復吸入高滲鹽水后咯痰困難的患者或者不配合的患者。而外周血嗜酸性粒細胞百分比（blood eosinophil count, B-Eos）是便于檢測的生物標志物，有助于發(fā)現(xiàn)患者的嗜酸粒細胞性炎癥。有研究表明[5]，在B-Eos＜2%的患者中，聯(lián)合用藥減少急性加重發(fā)生率達到10%，在B-Eos ≥2%的患者中，減少急性加重發(fā)生率達到29%?；诖笠?guī)模臨床試驗的幾項分析的結果顯示[5-6]，B-Eos ≥2%是較為合適的預測AECOPD 時B-Eos 氣道炎癥的指標。英國醫(yī)學研究學會呼吸困難指數(shù)（mMRC 量表）廣泛應用于慢性呼吸系統(tǒng)疾病的流行病學調查及臨床研究[7]。目前，COPD診治指南也推薦其作為功能性呼吸困難的測評工具[8]。研究顯示[9]，mMRC 在COPD 頻繁發(fā)作患者及不經常發(fā)作患者中得到不同結果，提示mMRC 評分可用于評估AECOPD 的治療效果。本研究通過mMRC 評分來反映患者的癥狀變化情況，進而了解伴有B-Eos 增多的AECOPD 患者的恢復狀況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年10月—2018年7月在南京醫(yī)科大學附屬蘇州科技城醫(yī)院呼吸內科門診就診的AECOPD 患者140 例。經過6 個月隨訪有98 例患者完成本項研究。根據(jù)入組時B-Eos 將98 例患者分為A 組（B-Eos ≥2%）48 例和B 組（B-Eos＜2%）50 例。其中，男性79 例，女性19 例，戒煙≥1年35 例占35.7%，平均吸煙量為771（604 ～938）支年。所有患者的基線肺功能指標FEV1、FEV1%預計值、FEV1%分別為（1.38±0.56）L、（49.0±17.56）%、（47.49±12.67）%。該研究患者中，基線B-Eos 增多（B-Eos ≥2%）的患者占40.9%，有87.5%患者使用糖皮質激素和抗生素（包含口服和靜脈），5.7%患者僅口服抗生素，18.2%患者靜脈使用糖皮質激素及抗生素。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①年齡＞40 歲；②28 d 內無口服或靜脈使用糖皮質激素；③平穩(wěn)時肺功能符合COPD 的診斷標準，即吸入舒張劑后FEV1%＜70%，F(xiàn)EV1%預計值＜80%；④患者呼吸道癥狀急性加重需要額外治療。排除標準：①COPD 未急性加重；②患有其他肺部疾病如肺結核（活動期）、支氣管擴張、哮喘、間質性肺病、各種原因導致的胸腔積液、肺惡性腫瘤等；③合并嚴重慢性疾?。喝缧呐K、肝臟、腎臟等基礎疾??；④急性加重，呼吸困難，需要機械通氣的患者，或近28 d 內因急性加重予以靜脈或口服糖皮質激素治療的患者；⑤自身免疫系統(tǒng)疾病患者；⑥行動不便無法獨立完成相應檢查者；⑦1年內有超過4 次住院史。所有患者的診斷和治療方案均參照中國COPD 診治指南[1]。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，批號（2017）倫審批第17 號。所有研究對象及家屬知情并簽署知情同意書。

1.3 研究流程

詳細研究流程見圖1。

1.4 統(tǒng)計學方法

圖1 流程圖

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件，計量資料首先進行正態(tài)性檢驗，參數(shù)呈正態(tài)分布時，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，當各組基線數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布且方差齊時采用兩獨立樣本t檢驗，當數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布或方差不齊時采用秩和檢驗（Mann-Whitney 檢驗）。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。多時間點的比較采用重復測量設計的方差分析，同時兩兩比較采用配對t檢驗。用Graphpad Prism 軟件作圖。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床基本資料比較

兩組患者的性別、年齡、身高、體重、BMI、穩(wěn)定期肺功能參數(shù)、血常規(guī)等各項指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組急性加重期和平穩(wěn)期CAT評分、mMRC 評分、6min 步行距離及BODE 指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；同樣兩組在入組前1年的急性加重率上差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者mMRC 評分比較

兩組患者隨訪6 個月的mMRC 評分采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的mMRC 評分有差異（F=680.636，P=0.000）；②兩組mMRC 評分無差異（F=3.540，P=0.063）；③兩組mMRC 評分變化趨勢有差異（F=8.346，P=0.001）。兩組比較在1 周、1 個月2 個時間點的mMRC 評分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組急性加重后的各時間點與急性加重該時間點比較，差異有統(tǒng)計學性意義（P＜0.05）。結合數(shù)據(jù)來看，A 組的mMRC 評分均低于B 組，與急性加重時比較，各組的mMRC 評分均下降。見表2 和圖2。

續(xù)表1

2.3 兩組患者1年內再住院及病死率比較

兩組患者出院后1年內因病情加重而再次住院的概率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），A 組患者低于B 組患者。兩組患者出院后1年內無病死患者。見表3。

表2 兩組患者mMRC 評分比較（隨訪6 個月內） （±s）

表2 兩組患者mMRC 評分比較（隨訪6 個月內） （±s）

組別 n 急性期 1 周 1月 3月 6月A 組（B-Eos ≥2%） 48 3.4±0.9 1.0±0.6 1.1±0.5 2.0±0.7 2.0±0.4 B 組（B-Eos＜2%） 50 3.6±1.0 2.1±0.3 2.0±0.5 2.1±0.7 2.2±0.6

圖2 兩組患者mMRC 評分不同時間點變化趨勢（±s）

表3 隨訪1年后兩組再住院及病死例數(shù)比較 例（%）

3 討論

既往研究表明，大部分AECOPD 常由細菌和病毒感染所致。典型的AECOPD 通常與中性粒細胞性炎癥相關，但10%～45%的AECOPD 患者中存在嗜酸粒細胞性炎癥[6，10]。目前，嗜酸性粒細胞在COPD 中的作用并不明確。多項研究表明，部分穩(wěn)定期COPD患者誘導痰中嗜酸性粒細胞的比例及數(shù)量的平均水平并不低于哮喘者。眾所周知，AECOPD 的治療常常使用糖皮質激素，但有時其療效有限。然而，嗜酸性粒細胞升高的COPD 患者使用激素效果較好。這一現(xiàn)象提示，嗜酸性粒細胞在部分COPD 患者的發(fā)病過程中起重要作用。

目前在AECOPD 嗜酸性粒細胞升高的研究中，誘導痰嗜酸性粒細胞在COPD 中研究較多，但關于B-Eos研究較少。本研究顯示AECOPD 患者中40.9%的患者B-Eos 升高，與其他文獻報道的15.0%～45.0%[3，6，11]相似。一項歷時3年的COPD 縱向評估以識別預測替代終點的研究報告顯示37.0%的COPD患者B-Eos≥2%[6]。在另一篇AECOPD需要住院治療的患者中，B-Eos≥2%的占25.0%[9]。而在本研究中，40.9%的COPD 急性患者基線B-Eos ≥2.0%，差異可能是由于本研究招募的研究對象主要以中度急性加重為主，且前篇研究[6]招募的對象中有少數(shù)入院前使用糖皮質激素。而糖皮質激素作為治療AECOPD 的主要手段，會在不同程度上掩蓋AECOPD 患者B-Eos 氣道炎癥。

臨床中筆者亦發(fā)現(xiàn)AECOPD 單純B-Eos 升高患者住院時間較短，對糖皮質激素治療效果較好，提示B-Eos 能夠指導全身性糖皮質激素的使用。有文獻顯示，B-Eos 作為糖皮質激素反應的有效指標，能減少AECOPD 治療的失敗率，對伴有B-Eos 增多的COPD患者，不使用糖皮質激素治療的風險更大[12]。由于糖皮質激素能影響B(tài)-Eos 的內皮黏附，從而影響B(tài)-Eos水平。所以本研究招募的患者均為28 d 內未口服或靜脈使用過糖皮質激素的AECOPD 患者。本研究中兩組的人口學資料差異無統(tǒng)計學意義，在急性加重后所使用的藥物差異無統(tǒng)計學意義，兩組在急性加重治療后1 周和1 個月這2 個時間點上mMRC 評分差異有統(tǒng)計學意義，A 組mMRC 評分低于B 組，但兩組在總體的mMRC 評分變化趨勢上無差異，表明A 組患者對治療反應迅速，癥狀改善快于B 組患者。同時A 組患者在3 和6 個月時其mMRC 評分與平穩(wěn)時的差異無統(tǒng)計學意義，而B 組患者在6 個月時mMRC 評分與平穩(wěn)時差異無統(tǒng)計學意義，表明伴有B-Eos 增多的患者對激素的反應迅速，癥狀改善快，恢復至穩(wěn)定狀態(tài)的時間也較短。本研究中絕大多數(shù)的AECOPD 的治療有使用糖皮質激素。有研究顯示[6]，B-Eos 水平與需要住院的AECOPD 患者的治療時長有關，B-Eos ≥2%的AECOPD 患者的住院時間較短。英國一項關于COPD 的雙盲隨機對照研究顯示[13]，B-Eos 計數(shù)可能是判斷COPD 增加患者病死率和住院時間的一個有用的指標，同時，由于在所有住院患者的全血細胞計數(shù)中都常規(guī)使用B-Eos 計數(shù)，因此這種有利的檢測不需要額外費用，但兩組的治療失敗率和兩組FEV1的改善程度差異無統(tǒng)計學意義。該結果均與本研究相類似。

本文不足之處在于研究為觀察性隊列研究，不是隨機對照研究無法證明糖皮質激素能加快伴有B-Eos氣道炎癥的AECOPD 患者的康復；對患者的癥狀緩解通常存在多種因素的綜合影響，與個人的社會家庭支持、經濟狀況、個人體質和是否有并發(fā)癥等的因素有關；筆者納入的患者均有急性加重病史，可能主要反映一個頻發(fā)急性加重群體的臨床特征。

綜上所述，在98 例研究對象中，有40.9% COPD患者急性加重時伴有B-Eos ≥2%，且該組患者在按照指南治療后mMRC 評分下降較快，對治療的反應迅速。而總體的mMRC 評分變化無差異，兩者在急性加重治療之后癥狀恢復情況也無差異。由此筆者認為，B-Eos可以預測AECOPD 患者短期內的療效，作為生物標志物之一，指導AECOPD 患者進行更好地分層治療。