吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化的有效性與安全性系統(tǒng)評價*

劉 穎，蔣艾豆，孫聞續(xù)，吳 斌，吳逢波，費小凡

（四川大學華西醫(yī)院臨床藥學部，四川 成都 610041）

特發(fā)性肺纖維化（IPF）為一類原因不明、進行性、局限于肺部的以纖維化伴蜂窩狀改變?yōu)樘卣鞯募膊。?］，臨床主要表現為進展性呼吸困難和肺功能的不可逆下降，主要病理表現為成纖維細胞灶、膠原沉積及少量的炎性細胞浸潤，提示抗纖維化藥物可能延緩疾病的進展。吡非尼酮（PFD）是一種多效性的吡啶化合物，具有抗纖維化和抗炎的特性，推薦用于IPF的治療［2-3］。雖然吡非尼酮治療IPF有一定療效，但其價格相對較高，限制了其臨床應用［4］。本研究中對已發(fā)表的PFD治療IPF的有效性與安全性進行了系統(tǒng)評價和分析。現報道如下。

1 資料與方法

1．1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究類型為隨機對照試驗（RCT），語種限于中文和英文；研究對象均符合2011年美國胸外科學會、歐洲呼吸學會、日本呼吸學會、拉丁美洲胸科協(xié)會（ATS，ERS，JRS，ALAT）診斷標準［2］或2016年中華醫(yī)學協(xié)會呼吸病學會制訂的《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療指南》［5］；試驗組患者給予吡非尼酮治療，對照組患者給予安慰劑或常規(guī)治療；主要結局指標為用力肺活量（FVC），FVC較基線下降≥10%例數，一氧化碳彌散量（DLCO），第1秒用力呼氣容積（FEV1），6 min步行距離（6MWD）較基線縮短≥50 m例數，全因死亡率，藥品不良反應。

排除標準：重復發(fā)表研究；專家述評、書信；無法獲取全文的文獻。

1．2 檢索策略

計算機 檢索EMBase，The Cochrane Library，Medline、中 國 期 刊 全 文 數 據 庫（CNKI）、萬 方 數 據 庫（WangFang Data）和中文科技期刊全文數據庫（VIP），同時手工檢索納入文獻的參考文獻。中文文獻檢索主題詞為“吡非尼酮”“特發(fā)性肺纖維化”等；英文文獻檢索主題詞 為 “pirfenidone”“Idiopathic pulmonary fibrosis”“randomized controlled trial”等。采用主題詞和自由詞相結合的方式。

1．3 資料提取與質量評價

根據已制訂的數據提取表，由2位研究者對納入研究進行數據提取，并交叉核對，必要時聯(lián)系原文作者確定試驗情況，如遇分歧，通過討論或由第三方判定，缺乏的資料盡量聯(lián)系文章作者補充。提取內容主要包括研究對象的基本信息、樣本量、分組方法和過程、結局指標等。

1．4 納入研究偏倚風險評估

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5．1．0對納入RCT的偏倚風險進行評估，內容包括隨機序列產生是否正確、是否做到分配隱藏、是否實施盲法（包括參與者、實施者、結果評估者）、致盲結果評估、是否存在不完整資料、是否存在選擇性報道及是否存在其他偏倚風險。

1．5 統(tǒng)計學處理

采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5．3．5軟件進行Meta分析。納入研究間的異質性檢驗采用χ2檢驗，若各研究存在統(tǒng)計學異質性（P＜0．10，I2＞50%），則采用隨機效應模型分析；反之，則采用固定效應模型進行合并分析。對結果測量的度量單位相同的數值變量采用均數差（MD），二分類變量采用相對危險度（RR）或比值比（OR）表示效應分析統(tǒng)計量，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間（95%CI）。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析，或只做描述性分析。

2 結果

2．1 文獻檢索結果

根據檢索策略得到中文文獻143篇，英文文獻638篇，排除重復文獻后，根據納入標準和排除標準，最終納入符合標準的文獻共6篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2．2 納入研究基本特征

6項研究共納入1 871例IPF患者，其中試驗組1 026例，對照組845例。各研究間基線可比。納入研究基本特征見表1。

2．3 納入研究偏倚風險評估

納入的6個研究［6-11］均為多中心試驗，均對隨機分配序列進行了描述：文獻［7，9-10，12］均采用置換區(qū)組隨機方法），文獻［8］為偏幣法，文獻［11］為隨機數字表法，且進行了分配隱藏（其余文獻均未提及），均對受試者、研究者采用盲法；均無不完整資料偏倚、選擇結果報告；其他偏倚不清楚。

2．4 有效性評價

FVC變化值：根據納入文獻結局指標的隨訪周期分亞組進行分析。24周時，有4個研究［6-7，10-11］報道了FVC變化情況，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0．77，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量分析。Meta分析結果顯示，24周時，相對于對照組，試驗組能提高患者的FVC［MD＝0．10，95%CI（0．04，0．15），P＝0．000 7］。48周時，有3個研究［7，10-11］報道了FVC變化情況，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0．74，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量分析。Meta分析結果顯示，48周時，試驗組提高患者FVC，但較對照組無顯著差異［MD＝0．08，95%CI（0．00，0．17），P＝0．05］。詳見圖2。

FVC較基線下降≥10%例數：3個研究［8-9］報道了FVC較基線下降≥10%例數情況，各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P＝0．12，I2＝53%），采用隨機效應模型合并效應量分析。Meta分析結果顯示，吡非尼酮組FVC較基線下降≥10%發(fā)生率顯著低于對照組［MD＝0．63，95%CI（0．47，0．85），P＝0．002］。詳見圖3。

表1 納入研究基本信息

圖2 試驗組與對照組FVC變化值比較Meta分析森林圖

圖3 吡非尼酮組與對照組FVC較基線下降≥10%Meta分析森林圖

FEV1變化值：根據納入文獻結局指標的隨訪周期分亞組進行分析。僅1篇文獻［10］報道了隨訪24周時FEV1的變化情況，故只做描述性分析，試驗組與對照組FEV1的變化值比較，試驗組下降值低于對照組（P＜0．05）。48周時，有2個研究［10-11］報道了FEV1變化情況，各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P＝0．08，I2＝68%），采用隨機效應模型合并效應量分析。Meta分析結果顯示，48周時，試驗組提高了患者FEV1的程度，但與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義［MD＝0．05，95%CI（-0．08，0．18，P＝0．43］。詳見圖4。

圖4 試驗組與對照組FEV1變化值比較Meta分析森林圖

圖5 吡非尼酮組與對照組DLCO變化值比較Meta分析森林圖

圖6 吡非尼酮組與對照組6MWD較基線縮短≥50 m例數比較Meta分析森林圖

圖7 吡非尼酮組與對照組全因死亡率比較Meta分析森林圖

DLCO變化值：根據納入文獻結局指標的隨訪周期分亞組進行分析。隨訪24周時，有2個研究［6，10］報道了DLCO的變化情況，各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P＝0．48，I2＝0%），采用固定效應模型合并效應量分析，Meta分析結果顯示，24周時，吡非尼酮組與對照組比較，無統(tǒng)計學意義［MD＝0．56，95%CI（-0．02，1．14），P＝0．06］。隨訪48周時，有2個研究［11-12］報道了DLCO的情況，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0．76，I2＝0），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，48周時，吡非尼酮組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義［MD＝0．71，95%CI（0．01，1．42），P＝0．76］。詳見圖5。

6WMD較基線縮短≥50 m例數：有3個研究［8-9］報道，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0．87，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量分析。Meta分析結果顯示，相較于對照組，吡非尼酮組6MWD較基線縮短≥50 m的例數顯著較少［MD＝0．73，95%CI（0．63，0．85），P＜0．000 1］。詳見圖6。

2．5 全因死亡率

研究NOBLE 004［8］和NOBLE 006［8］因在同一文中進行介紹，以下合并稱為研究NOBLE 2011。2個研究［8-9］報道全因死亡率情況，各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P＝0．39，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量分析。Meta分析結果顯示，吡非尼酮組與對照組比較，差異無統(tǒng) 計 學 意 義［MD＝0．71，95%CI（0．47，1．05），P＝0．09］。詳見圖7。

2．6 安全性評價

4項研究［6-8，10］報道了不良反應發(fā)生例數。各研究間存在統(tǒng)計學異質性（P＝0．008，I2＝75%），采用隨機效應模型合并效應量分析。Meta分析結果顯示，在不良反應發(fā)生率方面，吡非尼酮組與對照組比較，差異無統(tǒng)計 學 意 義［MD＝0．06，95%CI（-0．02，0．14），P＝0．13］。詳見圖8。

圖8 試驗組與對照組安全性比較Meta分析森林圖

3 討論

吡非尼酮為一種具有抗纖維化、抗炎和抗氧化作用的口服藥物，治療IPF的機制尚未完全明確，目前考慮其抗纖維的作用為通過抑制轉化生長因子-β1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的生成和下游活化信號的活化，抑制其參與前膠原的加工、分泌，減少平滑肌肌動蛋白和Ⅰ型膠原蛋白的表達，抑制致纖維化血小板源性生長因子和堿性纖維母細胞生長因子的表達和活性。其抗炎作用是通過抑制血清TNF-α和白細胞介素12（IL-12）的表達，增加抗炎性細胞因子IL-10水平［12-13］。2008年，吡非尼酮于日本上市，成為全球首個獲批準用于治療IPF的藥物；后基于NQBLE等［8］研究結果，2012年在歐盟批準上市；隨著2014年KING等［9］研究數據的公布，吡非尼酮在美國上市。

本研究結果顯示，隨訪時間為24周時，吡非尼酮組FVC提高程度優(yōu)于對照組；隨訪48周時，兩組FVC降低程度無顯著差異。隨訪24周時，FVC1改善僅有1篇文獻［9］做了相關報道，指出試驗組與對照組的FEV1變化值比較，試驗組下降值低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）；隨訪48周時，兩組比較，無顯著差異。FVC較基線下降≥10%例數、6MWD較基線縮短≥50 m例數，試驗組均優(yōu)于對照組。兩組DLCO無論在24周或48周相比，均無顯著差異。兩組全因死亡率相比，也無顯著差異。吡非尼酮組不良反應發(fā)生率與對照組比較，無顯著差異，表明吡非尼酮在臨床應用中具有一定的安全性。在納入的臨床研究中指出，吡非尼酮常見不良反應為皮膚光敏性、消化系統(tǒng)反應、疲勞和體質量下降等，其中消化系統(tǒng)不良反應，在大劑量、多次服用PFD時尤為常見，多表現為惡心、嘔吐、腹瀉，減少劑量或與食物同服可減輕。其余不良反應多輕微，停藥后多可恢復，無明顯后遺癥［14-15］。

本研究經過全面檢索，納入6篇RCT研究，樣本量達1 871例，所有研究基線可比。但本研究中亦存在一定局限性，納入研究很少報道分配隱藏，可能存在選擇性偏倚；納入研究的語種限制為中文、英文，可能漏掉了其他語種的研究；納入研究均為RCT，有嚴格的納入、排除標準，限制了研究結果的外推性和適用性。納入研究多為國外RCT研究，是否符合我國患者的疾病特點仍需進一步研究。希望以后的研究能提高臨床試驗設計和報道質量，為臨床參考和二次研究提供更好的數據支持。

綜上所述，吡非尼酮治療IPF具有較好的療效和一定的安全性。由于納入研究數量較少，質量相對不高，此結論仍需要大樣本、高質量的RCT進一步驗證。