注射用阿替普酶溶栓致顱內(nèi)出血1例

邱彥龍，李常城，胡帥帥，陸 波

（1．山東省平邑縣人民醫(yī)院，山東 臨沂 273300； 2．山東省泰安市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，山東 泰安 271000）

1 臨床資料

患者，女，80歲，體質(zhì)量55 kg，因“失語伴意識(shí)模糊3 h”于2018年12月24日14：25入院急診科。既往患高血壓18年、腰椎間盤突出16年，規(guī)律口服硝苯地平片、雙氯芬酸鈉腸溶片，血壓控制可。否認(rèn)糖尿病史，否認(rèn)服用過抗凝藥物。入院體格檢查示：體溫36．7℃，脈搏76次／分，呼吸頻率21次／分，血壓209／98 mmHg（1 mmHg＝0．133 kPa）；神志模糊，失語，雙側(cè)瞳孔等大形圓，對光反射存在；四肢肌力Ⅴ級，肌張力增高；左側(cè)Babinski征（＋），右側(cè)Babinski征（-），雙側(cè)Chaddock征（-），余未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查示：紅細(xì)胞（RBC）3．76×1012／L，血紅蛋白（Hb）107 g／L，血小板（PLT）192×109／L，血糖7．4 mmol／L；肝功能、腎功能、電解質(zhì)、凝血功能均未見異常。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分為17分，頭顱CT示腦梗死，排除腦出血（見圖1 A），有溶栓指征，無明顯溶栓禁忌。入院當(dāng)天14：31給予25%甘露醇150 mL靜脈滴注脫水，14：59給予烏拉地爾50 mg靜脈泵入降壓，血壓降至174／89 mmHg后，于15：35給予注射用阿替普酶（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號S20160055，批號為802915，規(guī)格為每支50 mg）溶栓：先予阿替普酶4．95 mg靜脈注射（1 min內(nèi)），后續(xù)阿替普酶44．55 mg于1 h內(nèi)靜脈泵入，16：33泵入完畢，觀察無皮膚黏膜、牙齦等出血情況，泵后每30 min復(fù)測血壓在160／80 mmHg左右波動(dòng)；無頭痛、惡心、嘔吐等不適，左側(cè)肢體無力逐漸好轉(zhuǎn)，可抬起，并于17：00再次進(jìn)行NIHSS評分，為2分。17：05給予依達(dá)拉奉30 mg和泮托拉唑40 mg靜脈滴注?；颊?7：35突發(fā)頭痛、惡心、痰中帶血絲，18：09急查頭顱CT示顱內(nèi)出血，左側(cè)基底節(jié)區(qū)可見斑片狀高密度出血灶，出血量約11 mL，周圍環(huán)繞低密度區(qū)，中線無明顯移位，腦室系統(tǒng)形態(tài)尚可，其內(nèi)可見高密度出血（見圖1 B），轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）搶救治療。此時(shí)患者意識(shí)模糊，請神經(jīng)外科會(huì)診：右側(cè)瞳孔3 mm，左側(cè)瞳孔2 mm，對光反應(yīng)遲鈍，雙側(cè)Babinski征（＋），暫無手術(shù)指征。19：00～23：30，患者意識(shí)由嗜睡轉(zhuǎn)為淺昏迷狀態(tài)，予甘露醇及甘油果糖減輕腦水腫、依達(dá)拉奉營養(yǎng)腦細(xì)胞；21：02輸血漿，20：10給予冷沉淀10 U［20：46：纖維蛋白原（Fib）0．87 g／L］改善凝血功能；00：53復(fù)查頭顱CT：左側(cè)丘腦、基底節(jié)區(qū)及放射冠區(qū)可見團(tuán)片狀高密度出血灶，出血量約18 mL，較上次檢查明顯增多，周圍環(huán)繞低密度區(qū)，中線結(jié)構(gòu)向右側(cè)移位約0．8 cm，腦室內(nèi)高密度出血較上次檢查增多，腦室系統(tǒng)擴(kuò)張（見圖1 C）。12月25日，患者呈中-深度昏迷，考慮開顱血腫清除術(shù)，家屬拒絕行手術(shù)治療。12月26日06：00，患者血壓下降，呼吸驟停，對光反應(yīng)消失，給予胸外按壓，腎上腺素、多巴胺等藥物搶救，06：20家屬?zèng)Q定放棄治療，簽字確認(rèn)并出院。

圖1 靜脈溶栓前后患者頭顱CT檢查變化

2 討論

重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）的溶栓治療是急性缺血性卒中的一種成熟的治療選擇［1］。阿替普酶是重組組織型纖溶酶原激活劑，具有血栓選擇性高、溶栓作用快、并發(fā)癥較少等優(yōu)點(diǎn)?；颊咭蚴дZ伴意識(shí)模糊3 h入院，CT示腦梗死，詳細(xì)詢問既往用藥史，排除溶栓禁忌，在治療時(shí)間窗（3～4．5 h）內(nèi)給予阿替普酶治療，使用阿替普酶結(jié)束后約1 h突發(fā)頭痛、惡心、痰中帶血絲，急查CT示左側(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血破入腦室系統(tǒng)，在排除其他藥物影響情況下，考慮可能為阿替普酶致顱內(nèi)出血；轉(zhuǎn)ICU后輸注冷沉淀、血漿及對癥治療符合規(guī)范。經(jīng)諾氏（Naranjo′s）評估量表［2］評分為6分，為很可能相關(guān)。

阿替普酶溶栓在使用過程中仍存在危險(xiǎn)因素及影響預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)，主要表現(xiàn)為以下幾方面：1）高齡是卒中預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，可能獲得更差的結(jié)局、更高的死亡率及更高發(fā)生癥狀性出血（sICH）的風(fēng)險(xiǎn)［3］；此例患者80歲，屬于高齡，發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2．5倍，阿替普酶治療的風(fēng)險(xiǎn)增加，故應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)期效果。2）卒中嚴(yán)重程度常用量表為NIHSS評分，評分越高，出血風(fēng)險(xiǎn)越大，該患者NIHSS評分為17分，屬中-重度卒中；美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院（NINDS）發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中嚴(yán)重程度越高，阿替普酶治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化（HT）的風(fēng)險(xiǎn)就越大，預(yù)后也越差［4］。3）在卒中治療安全保證研究（SITS）和遵循指南臨床研究（GWTG）登記的4期試驗(yàn)中，就診時(shí)高血壓與靜脈阿替普酶治療后sICH風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，血壓越高，風(fēng)險(xiǎn)越大。根據(jù)急性缺血性卒中靜脈應(yīng)用阿替普酶納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)聲明［5］，經(jīng)降壓藥物治療后血壓可安全下降（至＜185／110 mmHg），且經(jīng)醫(yī)師評估其血壓可在開始治療前維持穩(wěn)定，推薦對患者采用靜脈阿替普酶治療；但可供指導(dǎo)血壓降至何種水平為安全的文獻(xiàn)有限，卒中發(fā)生后24 h內(nèi)急性降壓使血壓降低過大會(huì)增加不良反應(yīng)（如卒中進(jìn)展）的發(fā)生率?；颊呷朐簳r(shí)血壓高達(dá)209／98 mmHg，雖經(jīng)烏拉地爾降壓至174／89 mmHg，但其血壓測量是否標(biāo)準(zhǔn)、測量結(jié)果是否準(zhǔn)確、何時(shí)開始恢復(fù)降壓藥物及入院前血壓波動(dòng)情況未知，故sICH風(fēng)險(xiǎn)增加。4）根據(jù)溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的影像學(xué)［歐洲協(xié)作性急性卒中研究Ⅲ（ECASSⅢ）］分型［5］，由患者的CT圖像可見，左側(cè)丘腦及基底節(jié)區(qū)可見團(tuán)片狀高密度出血灶，周圍環(huán)繞低密度區(qū)（圖1 B），高密度范圍大于30%低密度區(qū)；高密度范圍大于60%低密度區(qū)（圖1 C），中線移位屬腦實(shí)質(zhì)出血（PH）-2分型。PH-2可顯著增加患者24 h功能惡化風(fēng)險(xiǎn)及3個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)。

阿替普酶致顱內(nèi)出血為嚴(yán)重并發(fā)癥，處理不及時(shí)會(huì)導(dǎo)致致命的嚴(yán)重后果。首先，患者應(yīng)用阿替普酶溶栓時(shí)，藥師可協(xié)助醫(yī)師評估體質(zhì)量、年齡、血糖、血壓、神經(jīng)功能情況、卒中嚴(yán)重程度等是否符合急性缺血性卒中靜脈阿替普酶溶栓治療的適應(yīng)證及是否存在禁忌證。其次，確診sICH后，為降低顱內(nèi)壓、防止腦疝形成，甘露醇是脫水降低顱內(nèi)壓的首選藥物，但應(yīng)注意防治其不良反應(yīng)，如長時(shí)間應(yīng)用，應(yīng)注意觀察和處理低血容量、高滲透狀態(tài)、電解質(zhì)紊亂、腎功能及心功能損害等。最后，早期糾正凝血障礙是sICH主要治療手段，一旦確診為sICH，應(yīng)立即監(jiān)測患者的Fib水平，經(jīng)驗(yàn)性給予10 U冷沉淀［6］，隨后持續(xù)輸注冷沉淀物，使Fib≥0．15 g／L。參考FRONTERA等［7］報(bào)道的在顱內(nèi)出血時(shí)持續(xù)給予冷沉淀使Fib≥0．15 g／L是合理的，在冷沉淀物禁忌的情況下建議使用抗纖維蛋白溶解劑如氨甲環(huán)酸（10～15 mg／kg）治療。