脫髓鞘性視神經(jīng)炎治療

肖以欽 馬懿辰 陸肇曾

摘 要 視神經(jīng)炎是神經(jīng)眼科的常見(jiàn)疾病之一，其可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病有關(guān)，主要臨床表現(xiàn)為視功能損害以及相關(guān)的一系列神經(jīng)病變。脫髓鞘性視神經(jīng)炎包括特發(fā)性脫髓鞘性視神經(jīng)炎即多發(fā)性硬化相關(guān)性視神經(jīng)炎（multiple sclerosis-related optic neuritis， MS-ON）、視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎（neuromyelitis optica-related optic neuritis， NMOON）和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病相關(guān)性視神經(jīng)炎3型。本文就MS-ON和NMO-ON急性期和緩解期的治療作一概要介紹。

關(guān)鍵詞 視神經(jīng)炎 脫髓鞘性視神經(jīng)炎 多發(fā)性硬化相關(guān)性視神經(jīng)炎 視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎

中圖分類(lèi)號(hào)：R774.61 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）01-0006-04

Treatment of demyelinating optic neuritis

XIAO Yiqin， MA Yichen， LU Zhaozeng*

（Department of Ophthalmology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Optic neuritis is one of the common afferent diseases in neurophthalmology and may be related to the demyelination of central nervous system. It is mainly manifested as the impairment of visual function and a series of related neuropathy including idiopathic demyelinating optic neuritis， and also known as multiple sclerosis-related optic neuritis （MSON）， neuromyelitis optica-related optic neuritis （NMO-ON） and other central nervous system demyelinating diseases-related optic neuritis. This article overviews the treatment of MS-ON and NMO-ON in acute and remission stage.

KEy WORDS optic neuritis； demyelinating optic neuritis； multiple sclerosis-related optic neuritis； neuromyelitis opticarelated optic neuritis

視神經(jīng)炎是神經(jīng)眼科的常見(jiàn)疾病之一，其多發(fā)于中、青年人群，起病迅速，常在數(shù)日內(nèi)導(dǎo)致患者視力急劇下降至僅有光感甚至全盲，同時(shí)伴有眼球轉(zhuǎn)動(dòng)痛或眶周痛、色覺(jué)障礙和視野缺損。對(duì)視神經(jīng)炎，目前公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是美國(guó)視神經(jīng)炎研究組在“視神經(jīng)炎治療試驗(yàn)”（Optic Neuritis Treatment Trial， ONTT）中提出的視神經(jīng)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①伴或不伴眼痛的急性視力下降；②神經(jīng)纖維束損害相關(guān)的視野異常；③存在相對(duì)性傳入性瞳孔障礙和（或）視覺(jué)誘發(fā)電位異常；④無(wú)壓迫性、缺血性、中毒性、遺傳性、代謝性和浸潤(rùn)性視神經(jīng)病的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)；⑤沒(méi)有會(huì)致急性視力下降的視網(wǎng)膜疾病和其他眼部、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。

視神經(jīng)炎的發(fā)病原因比較復(fù)雜，具體發(fā)病機(jī)制迄今還不十分清楚，一般認(rèn)為與患者的遺傳基因、病毒感染、免疫功能紊亂和系統(tǒng)性疾病相關(guān)，很可能系由某種前驅(qū)因素如上呼吸道或消化道病毒感染、精神打擊、預(yù)防接種等引起的自身免疫反應(yīng)所產(chǎn)生的自身抗體攻擊視神經(jīng)髓鞘、致使髓鞘脫失而起病。由于完整的髓鞘是保證視神經(jīng)電信號(hào)快速跳躍式傳導(dǎo)的基礎(chǔ)，故髓鞘的脫失會(huì)使視神經(jīng)電信號(hào)傳導(dǎo)速率明顯減慢，進(jìn)而導(dǎo)致視覺(jué)障礙。視神經(jīng)炎可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病如多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica， NMO）等有關(guān)，主要臨床表現(xiàn)為視功能損害以及相關(guān)的一系列神經(jīng)病變。我國(guó)《視神經(jīng)炎診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)（2014年）》（以下簡(jiǎn)稱為“2014年共識(shí)”）[2]將這類(lèi)視神經(jīng)炎歸類(lèi)為特發(fā)性視神經(jīng)炎，包括特發(fā)性脫髓鞘性視神經(jīng)炎（idiopathic demyelinating optic neuritis， IDON）、NMO相關(guān)性視神經(jīng)炎（NMO-related optic neuritis， NMO-ON）和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病相關(guān)性視神經(jīng)炎3型，其中IDON亦即多發(fā)性硬化相關(guān)性視神經(jīng)炎（multiple sclerosis-related optic neuritis， MS-ON）。本文概要介紹常見(jiàn)脫髓鞘性視神經(jīng)炎MS-ON和NMO-ON的治療及其研究進(jìn)展。

對(duì)MS-ON和NMO-ON的治療可主要分為急性期和緩解期治療2個(gè)階段，目的分別是防止急性期的進(jìn)展、惡化和緩解期的疾病復(fù)發(fā)，以減輕患者的病殘程度或防止、延緩病殘的發(fā)生。

1 急性期的治療

1.1 糖皮質(zhì)激素

我國(guó)2014年共識(shí)指出，糖皮質(zhì)激素是非感染性視神經(jīng)炎急性期治療的首選用藥。目前國(guó)內(nèi)常用的糖皮質(zhì)激素有潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松和氫化可的松等，給藥途徑包括經(jīng)靜脈滴注和口服，不推薦以球后或球周注射方式用藥。我國(guó)2014年共識(shí)主要采納了ONTT的研究結(jié)論[3]，即：與口服潑尼松治療相比，經(jīng)靜脈給予甲潑尼龍治療患者的視力恢復(fù)速率明顯更快（尤其是在發(fā)病后的2周內(nèi)），且2年內(nèi)的疾病復(fù)發(fā)率明顯更低（降低近1倍）。但無(wú)論是使用藥物還是安慰劑治療，它們對(duì)視神經(jīng)炎的最終預(yù)后均無(wú)影響。

2.1.2 特立氟胺

特立氟胺（來(lái)氟米特的活性代謝物）是一種新型多發(fā)性硬化治療藥物，為口服制劑。特立氟胺能可逆性地抑制二氫乳清酸脫氫酶，抑制嘧啶的從頭合成，從而阻斷DNA復(fù)制，減少T、B淋巴細(xì)胞的異?；罨驮鲋?。不過(guò)，由于正常的分裂緩慢的細(xì)胞可從補(bǔ)救途徑獲得外源性嘧啶，所以特立氟胺不會(huì)影響此類(lèi)細(xì)胞的DNA復(fù)制及其功能。一項(xiàng)研究顯示，特立氟胺（7或14 mg/d）治療能減少多發(fā)性硬化患者的疾病復(fù)發(fā)，延緩其腦部病變進(jìn)展，改善臨床預(yù)后[12]。特立氟胺用藥便捷、安全性良好，但用于治療MS-ON還需得到更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。

2.1.3 其他藥物

米托蒽醌、那他珠單抗等也有用作DMT藥物的研究報(bào)告。

2.2 NMO-ON緩解期的治療

DMT藥物治療MS-ON有效，但治療NMOSD卻無(wú)效甚至?xí)又鼗颊叩牟∏閇13]。NMO-ON緩解期治療的一線用藥包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤和利妥昔單抗等，二線用藥有環(huán)磷酰胺、米托蒽醌和他克莫司等。

2.2.1 一線用藥

2.2.1.1 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤治療能減少NMOSD患者的疾病復(fù)發(fā)并延緩其神經(jīng)功能損害進(jìn)展[14]，推薦用法為2 ～ 3 mg/（kg·d）單用或再聯(lián)用口服潑尼松0.75 mg/（kg·d），其中聯(lián)用時(shí)通常應(yīng)在治療顯效后將潑尼松劑量逐漸減量至小劑量、然后以小劑量潑尼松進(jìn)行長(zhǎng)期維持治療。硫唑嘌呤治療可導(dǎo)致白細(xì)胞降低、肝功能損害以及惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，故患者需定期接受血常規(guī)和肝功能檢查。有條件的醫(yī)院還可在采用硫唑嘌呤治療前先檢測(cè)患者的硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性或相關(guān)基因，以避免治療后發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.2.1.2 嗎替麥考酚酯

嗎替麥考酚酯治療能減少NMOSD患者的疾病復(fù)發(fā)并延緩其神經(jīng)功能損害進(jìn)展[14]，推薦用法為1 ～ 1.5 g/d口服。嗎替麥考酚酯治療起效較硫唑嘌呤快，白細(xì)胞減少和肝功能損害等不良反應(yīng)也較硫唑嘌呤少，不良反應(yīng)主要為胃腸道癥狀和感染率增高。

2.2.1.3 利妥昔單抗

利妥昔單抗是特異性的抗CD20單克隆抗體，臨床試驗(yàn)顯示能減少NMOSD患者的疾病復(fù)發(fā)并延緩其神經(jīng)功能損害進(jìn)展，療效顯著[15]。利妥昔單抗價(jià)格昂貴，適用于經(jīng)濟(jì)條件好且不能耐受硫唑嘌呤等免疫抑制劑治療的NMOSD患者治療。

利妥昔單抗治療NMOSD的劑量方案現(xiàn)主要有2種，即每周1次經(jīng)靜脈滴注375 mg/m2共連用4周或每3周1次經(jīng)靜脈滴注1 000 mg。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究顯示，采用中等或小劑量利妥昔單抗預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)仍有效，且不良反應(yīng)少，花費(fèi)也較低[16]，具體用法為每6 ～ 12個(gè)月1次經(jīng)靜脈滴注500 mg或每6 ～ 12個(gè)月前4周每周1次經(jīng)靜脈滴注100 mg。

2.2.2 二線用藥

預(yù)防NMO-ON復(fù)發(fā)的二線用藥包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、米托蒽醌、他克莫司和環(huán)孢素等。由于療效和不良反應(yīng)等因素，這些藥物的臨床應(yīng)用已漸減少。但對(duì)合并干燥綜合征等自身抗體（抗干燥綜合征A抗體、抗干燥綜合征B抗體等）陽(yáng)性的NMO-ON患者，目前臨床上仍常選用環(huán)磷酰胺治療，用法是每月1次經(jīng)靜脈滴注0.8 g（首次治療時(shí)可分2次滴注，以減少不良反應(yīng)），總治療劑量為8 ～ 10 g。環(huán)磷酰胺治療的最常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、白細(xì)胞減少和脫發(fā)等，需對(duì)癥處理。

3 髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein， MOG）抗體介導(dǎo)的視神經(jīng)炎的治療

近幾年發(fā)現(xiàn)，有些血清AQP4-Ab陰性的NMOSD患者其血清MOG抗體陽(yáng)性。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科全超團(tuán)隊(duì)的研究顯示，這類(lèi)患者的病理學(xué)改變與一般NMOSD患者明顯不同，具有髓鞘大量脫失、軸索相對(duì)保留和星形膠質(zhì)細(xì)胞保存較好的特點(diǎn)[17]。MOG抗體介導(dǎo)的視神經(jīng)炎有可能成為特發(fā)性視神經(jīng)炎的一種新的亞型。MOG抗體介導(dǎo)的視神經(jīng)炎的臨床表現(xiàn)與NMOON非常相似，患者視力均嚴(yán)重下降，且出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變也相似。不過(guò)，MOG抗體介導(dǎo)的視神經(jīng)炎亦有自己的特點(diǎn)，包括多發(fā)于兒童人群、對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好、多數(shù)患者的視力預(yù)后好、存在糖皮質(zhì)激素依賴性和疾病易復(fù)發(fā)等。關(guān)于MOG抗體介導(dǎo)的視神經(jīng)炎治療現(xiàn)還沒(méi)有大樣本量的循證醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)，鑒于其臨床表現(xiàn)與NMO-ON相似，建議按NMO-ON治療方案治療：急性期采用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，可輔以血漿置換和IVIG治療；緩解期采用硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑治療，以預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。

4 結(jié)語(yǔ)

由于MS-ON和NMO-ON、MOG抗體介導(dǎo)的視神經(jīng)炎的治療方案有所差異，故準(zhǔn)確診斷和鑒別病型是保證治療有效的前提。大劑量糖皮質(zhì)激素、IVIG和血漿置換等均是MS-ON、NMO-ON和MOG抗體介導(dǎo)的視神經(jīng)炎急性期的有效治療藥物（方法），但用法并不完全相同。至于緩解期，DMT藥物已常規(guī)用于存在顱內(nèi)病灶的MS-ON患者治療，而采用免疫抑制劑或再聯(lián)用小劑量糖皮質(zhì)激素維持治療也可使NMOSD患者明顯獲益。不過(guò)，相對(duì)于MS-ON治療，對(duì)NMO-ON和MOG抗體介導(dǎo)的視神經(jīng)炎的治療仍尚處于探索階段，相關(guān)研究多為個(gè)例報(bào)告或小樣本量試驗(yàn)，亟待進(jìn)行前瞻性、大樣本量的隨機(jī)、對(duì)照研究。

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