超聲引導125I粒子植入治療碘難治性分化型甲狀腺癌

陳為，謝芳，張明博，張穎，林林，唐杰，羅渝昆*

1.解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心超聲科，北京 100853； *通訊作者 羅渝昆 lyk301@163.com

甲狀腺癌是目前發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤，其中多為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）[1-3]。手術(shù)切除、放射性131I 消融和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制是傳統(tǒng)主要治療方法。隨訪期間，15%～30%的病例可發(fā)生腫瘤局部復發(fā)、頸部淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移，對患者的生存質(zhì)量和長期生存率產(chǎn)生不良影響[4-5]。其中約2/3 的患者可出現(xiàn)放射性131I 治療抵抗，稱為碘難治性DTC[5]。此外，部分患者因手術(shù)后局部粘連、牽拉而導致再次手術(shù)風險明顯增加。因此，探索一種安全、有效的治療方法具有重要意義。病灶內(nèi)植入125I 粒子屬于近距離放射療法，已廣泛應用于治療頭頸部惡性腫瘤[6-8]，但其用于治療碘難治性DTC 鮮有報道。本研究將125I粒子植入用于治療甲狀腺癌術(shù)后頸部腫瘤復發(fā)、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及口服131I 療效不佳的患者，以探討其有效性與安全性，為碘難治性DTC 的綜合治療提供選擇。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2016 年6 月—2018 年10 月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心收治的17 例DTC 術(shù)后復發(fā)患者共36 枚頸部病灶接受超聲引導下125I 粒子植入治療，其中14 例經(jīng)細胞學或組織活檢證實，3 例經(jīng)常規(guī)超聲聯(lián)合超聲造影診斷。其中包括3 例無術(shù)前病理結(jié)果患者因頸部病灶常規(guī)超聲均可見甲狀腺乳頭狀癌特有的微鈣化，超聲造影表現(xiàn)為快速不均勻高增強，血清甲狀腺球蛋白（Tg）值均>100 ng/ml，結(jié)合甲狀腺乳頭狀癌病史后臨床診斷為腫瘤復發(fā)。因本組患者中2 例未遵醫(yī)囑隨訪，故最終納入15 例共31 枚頸部病灶，其中男10 例，女5 例。

本組DTC 術(shù)后復發(fā)患者中，乳頭狀癌14 例，濾泡癌1 例；8 例為頸部多發(fā)病灶；8 枚病灶位于中央?yún)^(qū)，23 枚病灶位于頸側(cè)區(qū)；3 例患者接受頸部外科手術(shù)≥3 次；3 例累計接受131I 治療劑量≥600 mCi；13 例術(shù)前活檢BRAFV600E 突變。納入標準：①已行甲狀腺全切及頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，并接受至少1次口服131I治療。②口服131I 治療后明確診斷為術(shù)后復發(fā)的病灶無碘攝??；或在口服131I 治療后1 年內(nèi)盡管病灶攝碘，但仍持續(xù)進展或治療過程中接受至少600 mCi 劑量。③有外科手術(shù)禁忌證或主觀拒絕行外科手術(shù)。排除標準：①凝血功能紊亂，有嚴重出血傾向。②有影響近期生存率的嚴重基礎(chǔ)疾病或合并其他處于進展期的惡性腫瘤。③妊娠期女性。④無法遵醫(yī)囑隨訪。本組患者中，3 例因腫瘤體積>10 000 mm3出現(xiàn)明顯的頸部壓迫癥狀，1 例既往已行氣管切開術(shù)，1 例雙側(cè)聲帶麻痹。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Acuson Sequoia 512、Philips iU22或邁瑞M9，均使用高頻探頭，頻率5～15 MHz。125I 粒子由上海欣科醫(yī)藥有限公司提供，放射性活度0.4 mCi，平均能量27～35 keV，半衰期60.1 d，組織穿透力約20 mm。所有患者于125I 粒子植入術(shù)前行常規(guī)超聲聯(lián)合超聲造影檢查。常規(guī)超聲測量病灶的長、寬、高，具體操作方法：根據(jù)腫瘤的生長方式，在其最大徑切面測量最大徑線，探頭旋轉(zhuǎn)90°，測量剩余相互垂直的2 條徑線。根據(jù)公式（1）計算腫瘤體積。

其中，a 為最大徑，b 與c 為剩余2 條互相垂直的徑線。

超聲造影劑采用聲諾維（Bracco Imaging B.V.公司）。經(jīng)肘部靜脈快速推注，單次造影用量為2.4 ml，持續(xù)觀察3 min。詳細記錄頸部可疑復發(fā)、轉(zhuǎn)移病灶的部位、大小、血流灌注情況以及與周圍組織的毗鄰關(guān)系。對可疑復發(fā)或轉(zhuǎn)移灶行超聲引導下細胞學或組織活檢，以明確病灶的常規(guī)病理及分子病理情況。行血常規(guī)、凝血功能、甲狀腺功能及Tg 檢測，必要時完善胸部CT 等其他檢查以明確有無遠處轉(zhuǎn)移。125I 粒子植入術(shù)由1名介入經(jīng)驗豐富的主任醫(yī)師在局部麻醉下實施完成。根據(jù)病灶大小設(shè)計粒子植入的數(shù)量及分布范圍。在超聲引導下，經(jīng)18G 空心針將125I 粒子植入預定部位。按照巴黎系統(tǒng)原則，粒子分布應盡量呈直線排列，相互平行，粒子距病灶邊緣3～5 mm，距離頸部大血管、神經(jīng)、氣管及食管壁至少1 cm。遵循Halarism 的125I 經(jīng)驗公式：mCi=Da×5，Da 為靶組織長、寬、高的平均值（L+W+H）/3（單位為cm），求得術(shù)中所需125I 粒子的總活度及植入粒子的數(shù)量[（L+W+H）/3×5/每個粒子的活度=植入粒子數(shù)][9-10]。植入術(shù)后于觀察室中觀察2 h，主要判斷有無出血、血腫等并發(fā)癥發(fā)生。

1.3 療效評價 術(shù)后1～3 個月、6 個月、9 個月及12 個月行常規(guī)超聲和超聲造影檢查，并定期檢測血常規(guī)、甲狀腺功能及Tg 水平。若Tg 水平明顯升高，則需完善全身檢查以明確有無遠處轉(zhuǎn)移。常規(guī)超聲主要觀察病灶大小的變化，并根據(jù)公式（2）計算體積縮小率（volume reduction rate，VRR）。

超聲造影主要觀察病灶血流灌注情況的變化。術(shù)前表現(xiàn)為高增強或不均勻低增強者，術(shù)后隨訪表現(xiàn)為低增強或無增強視為有效；而對于術(shù)前、術(shù)后造影增強方式無明顯變化者，需聯(lián)合常規(guī)超聲所測得腫瘤體積及血清Tg 值共同評價。①VVR≥50%，視為療效肯定；②VVR<50%，但Tg 值較術(shù)前下降≥50%，可繼續(xù)觀察；③體積縮小及Tg 值下降均不明顯者，需進一步行超聲引導下穿刺活檢明確是否為活性病灶殘留。隨訪期間出現(xiàn)腫瘤體積較植入前增大視為治療失敗。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用M（P25，P75）表示。采用Wilcoxon 符號秩和檢驗比較125I 粒子植入前后腫瘤體積及每2 次隨訪腫瘤體積、VRR 的變化以及125I 植入前和最后一次隨訪時血清Tg 水平的變化。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1125I 粒子植入后隨訪 15 例患者共31 枚頸部病灶均成功植入125I 粒子。術(shù)后1～3 個月、6 個月、9 個月及12 個月每2 次隨訪病灶體積及VRR 比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01），見表1。至末次隨訪，VVR 90%以上病灶13 枚，其中7 枚病灶結(jié)構(gòu)顯示不清，僅依稀可見粒子影，VVR≈100%。植入術(shù)前超聲造影表現(xiàn)為高增強病灶22 枚（71.0%），不均勻低增強病灶9 枚（29.0%）；末次復查超聲造影術(shù)前，高增強22 枚病灶中表現(xiàn)為低增強或無增強病灶20 枚（91.0%），仍表現(xiàn)為高增強病灶2 枚（9.0%）；原 不均勻低增強病灶9 枚中表現(xiàn)為無增強病灶8 枚，仍表現(xiàn)為不均勻低增強病灶1 枚。至末次復查時仍表現(xiàn)為高增強的病灶VVR 達72%，故予以繼續(xù)觀察。持續(xù)表現(xiàn)為不均勻增強的病灶少許淋巴組織內(nèi)未見明確轉(zhuǎn)移癌。術(shù)前血清Tg 值為57.0（8.6，114.8）ng/ml，末次隨訪血清Tg 為4.9（0.7，13.2）ng/ml，兩者差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。接受125I 粒子植入治療的典型病例見圖1。

2.2 并發(fā)癥 術(shù)后即刻及后續(xù)隨訪過程中均未出現(xiàn)美國腫瘤放療協(xié)作組與歐洲癌癥研究與治療組織共同制訂的放射性損傷評分>2 分的不良反應。6 例患者術(shù)后出現(xiàn)頸部輕微脹痛并可自行緩解。

圖1 男，66 歲，甲狀腺乳頭狀癌，既往行甲狀腺全切聯(lián)合頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)及2 次放射性131I 消融治療，病理活檢證實為右頸部Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并BRAFV600E 突變。常規(guī)超聲示右頸部Ⅲ區(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，大小分別約2.1 cm×1.9 cm×0.9 cm、1.9 cm×1.8 cm ×1.3 cm，星號示低回聲病灶（A）；超聲造影示病灶呈高增強表現(xiàn)，星號示病灶，箭頭示高增強區(qū)（B）；超聲引導下植入125I粒子，星號示病灶，箭示術(shù)中植入粒子（C）；術(shù)后6 個月，病灶大小分別約1.2 cm×1.1 cm×0.8 cm、1.2 cm×1.0 cm×0.7 cm，VRR 分別約71%、81%，星號示病灶，箭示植入病灶內(nèi)粒子（D）；術(shù)后9 個月，病灶大小分別約1.1 cm×0.8 cm×0.7 cm、1.0 cm×0.9 cm×0.6 cm，VRR 分別約83%、88%，超聲造影呈無增強表現(xiàn)，提示病灶壞死，星號示病灶，箭頭示無增強區(qū)（E）；術(shù)后12 個月病灶結(jié)構(gòu)顯示不清，僅殘余粒子影，箭示粒子影（F）

表1 125I 粒子植入后病灶體積及術(shù)后VVR 的變化

3 討論

DTC 占甲狀腺惡性腫瘤的90%以上，初診時并發(fā)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率為20%～50%，與術(shù)后局部復發(fā)及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[3,11]。臨床上一旦診斷為DTC 合 并頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者通過甲狀腺切除聯(lián)合頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)、口服131I 及TSH 抑制療法一般可獲得長期生存。但術(shù)后10 年內(nèi)約20%的患者會出現(xiàn)腫瘤局部復發(fā)及轉(zhuǎn)移[3]。對于術(shù)后局部復發(fā)患者，盡管目前有多種治療方式可供選擇，但仍有約2/3 的患者腫瘤控制欠佳，總體預后較差[3,12]。對于此類患者，近年來微創(chuàng)治療發(fā)揮了重要作用，包括超聲引導下經(jīng)皮穿刺微創(chuàng)療法，如乙醇注射、激光消融、射頻消融和微波消融。這幾種治療方法各有優(yōu)缺點。如乙醇注射治療一般推薦應用于最大徑>10 mm 的病灶，且一般需要多次重復治療[13-15]；激光消融更傾向于治療最大徑<10 mm 的病灶[16-17]；射頻消融與微波消融由于術(shù)中的熱傳導與熱損傷，對病灶部位有一定的要求[18-20]。125I粒子近距離放療術(shù)通過植入的放射性125I 粒子對病灶持續(xù)性發(fā)射X 射線和γ 射線以抑制細胞增殖，達到治療腫瘤的目的，其適應證廣泛，幾乎不受病灶部位及大小的限制，已普遍用于治療臨床無法手術(shù)切除的各種器官惡性腫瘤[21-24]；且由于其具有獲取病灶最大控制率并實現(xiàn)對周圍正常組織損傷最小化的優(yōu)點，尤其適用于頭頸部惡性腫瘤的治療[6-7,25]。然而，目前對病灶內(nèi)植入125I 粒子治療頸部復發(fā)碘難治性甲狀腺癌的相關(guān)研究報道較少，其可行性、有效性和安全性尚需臨床數(shù)據(jù)支持。

本研究對符合上述標準的15 例DTC 術(shù)后局部復發(fā)患者31 枚頸部病灶行超聲引導下125I 粒子植入治療，并隨訪12 個月以評價其療效與安全性。術(shù)前14 例接受超聲引導下細胞學或組織學穿刺活檢及BRAFV 600E 基因檢測的患者中，13 例出現(xiàn)BRAFV 600E 基因突變。該基因的突變與高復發(fā)率及疾病相關(guān)病死率關(guān)系顯著[3]。因此，對于此類患者的頸部復發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶的控制更應采取積極的態(tài)度。本研究接受125I 粒子植入治療患者年齡跨度大（28～87 歲），病灶體積跨度大（11.0～25 017.4 mm3），病灶部位分布廣，且無因位置原因?qū)е轮踩胧。砻髟摲椒ň哂休^好的耐受性，適用范圍廣。在植入術(shù)的操作上，所有病例均一次性植入成功，無技術(shù)原因?qū)е碌闹委熓?，提示此方法可操作性強，在?jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師間具有可推廣性。療效方面，鑒于甲狀腺癌的惰性生物學特性及頸部病灶毗鄰氣管、血管及神經(jīng)等重要組織，本研究采用小劑量粒子植入，至末次隨訪時超聲提示所有病灶均不同程度地縮小，且縮小率隨時間延長而顯著提高，療效肯定。并發(fā)癥方面，術(shù)后即刻及長期隨訪過程中均未發(fā)生嚴重不良反應。以上提示此方法療效肯定，安全性高。此外，125I 粒子植入術(shù)總體費用較低，尤其是對于病灶較小的結(jié)節(jié)，可在一定程度上減輕患者的經(jīng)濟負擔。

本研究的局限性為：①納入樣本量有限；②所有患者均以常規(guī)超聲測量的體積作為術(shù)前計算粒子數(shù)目及術(shù)后評價療效的標準，如能結(jié)合CT 等其他影像方式，對劑量的計算及療效的評定能更加客觀。

總之，超聲引導下125I 粒子病灶內(nèi)植入治療頸部復發(fā)碘難治性DTC 操作簡便、安全、可靠，可成為甲狀腺癌綜合治療方式的有效補充。