先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大的研究現(xiàn)狀

尹小芳，葉祖科，羅書科，盧 彥

0引言

先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大(congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium,CHRPE)是一種臨床上較為少見的眼底病變。Reese等在1956年首先對這一病變進(jìn)行了報道，并命名為“視網(wǎng)膜色素上皮良性黑瘤”，1975年，Buettner等根據(jù)其病理學(xué)特征更名為“先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大”。雖然國外有較多與CHRPE相關(guān)的文獻(xiàn)資料介紹，但國內(nèi)只有為數(shù)不多的幾篇個案報道，許多臨床醫(yī)生對其認(rèn)識不深，甚至可能完全不了解。這里結(jié)合國內(nèi)外近年來的研究報道，對CHRPE的流行病學(xué)資料、臨床特點、影像學(xué)檢查及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等方面作一詳細(xì)綜述。

1臨床特點

目前國內(nèi)與國外對CHRPE的分類有所差異。國內(nèi)張承芬教授[1]將其分為以下3種(圖1)。

1.1孤立型視網(wǎng)膜色素上皮肥大國外將這一類型統(tǒng)稱為典型的先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大，即CHRPE。幾乎100%發(fā)生于單眼，眼底表現(xiàn)為孤立的、平坦的類圓形病灶，邊界光滑或呈圓齒狀，病灶呈淺棕色、灰色或黑色[2]。病灶中?？梢姟扒幌丁?lacunae)，即窗樣缺損的色素萎縮灶。這些腔隙大小、形態(tài)及在病灶中所占的比例不一。病灶邊緣?？梢娨蝗γ撋丨h(huán)，使得病灶具有特征性的暈輪或雙重輪廓線，一般好發(fā)于顳上方及赤道部，罕見發(fā)生在黃斑區(qū)或視乳頭周圍[4-5]，患者通常無明顯癥狀，不影響視力，可表現(xiàn)為相應(yīng)部位的視野缺損。本文將主要對這一類型色素上皮肥大進(jìn)行綜述。

1.2群集型視網(wǎng)膜色素上皮肥大1868年Mauthner首先發(fā)現(xiàn)這一特殊類型色素上皮肥大，并由Hoeg在1911年首次命名為先天性群集性視網(wǎng)膜色素上皮色素沉著(congenital grouped pigmentation of the RPE，CGP-RPE)。CGP-RPE表現(xiàn)為小的、形態(tài)多樣的褐黑色區(qū)域[6]，有界限清楚的輪廓，常在視網(wǎng)膜的單個象限內(nèi)聚集成簇，靠近周邊部的病灶范圍較大，越接近視盤則病灶范圍越小，外觀類似于動物的足跡，常被描述為“熊跡樣”外觀。與CHRPE類似，CGP-RPE患者通常也無視力癥狀，但電子顯微鏡研究顯示CGP-RPE在超微組織結(jié)構(gòu)上與孤立型有所不同，即病灶區(qū)域RPE細(xì)胞中大的色素顆粒數(shù)量雖有增多，但大多數(shù)的色素顆粒仍然保持正常的橢圓形，RPE細(xì)胞的肥大或畸形生長并不明顯[7]。眼底熒光素鈉血管造影(FFA)表現(xiàn)為與色素斑塊大小、范圍一致的熒光遮蔽區(qū)，無熒光滲漏，其間可有窗樣透見熒光。

圖1先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大的分類A：孤立型；B：群集型(引自參考文獻(xiàn)[2])；C：不規(guī)則分布的色素斑塊(箭頭所示，合并FAP，引自參考文獻(xiàn)[3])。

表1 CHRPE，CGP-RPE及POFLs三者的特征

參數(shù)CHRPECGP-RPEPOFLs形態(tài)圓形、橢圓形或扇形圓形、橢圓形或扇形(常混合存在)常為豌豆?fàn)钗恢贸Ｎ挥陲D側(cè)中周部,病灶大小與其所在位置無關(guān)常呈扇形,無好發(fā)于某一象限,病灶大小呈離心性增大位于赤道處的較小,位于后極部的較大病灶數(shù)量單一簇狀密集,熊跡樣外觀數(shù)個單側(cè)/雙側(cè)單側(cè)單側(cè)常雙側(cè)腔隙常有無可能有組織學(xué)RPE細(xì)胞大小正?；蛟龃?.5^2倍[11],黑素顆粒呈球狀,約為正常大小的2倍,Bruch膜正常RPE細(xì)胞大小正常,黑素顆粒呈橢圓形,約為正常大小的1.6倍,Bruch膜正常RPE畸形生長,黑素顆粒呈球狀、增大,Bruch膜增厚病灶區(qū)RPE局部異常彌漫性異常彌漫性異常眼底熒光素血管造影病灶上覆蓋的視網(wǎng)膜血管可有熒光異常無相關(guān)的血管異常改變病灶上覆蓋的視網(wǎng)膜血管熒光異常,可有脂褐質(zhì)熒光眼部相關(guān)病變罕見惡性腺瘤無鄰近部位色素過度沉著,Gardner綜合征發(fā)生眼眶骨瘤時可有眼球突出全身相關(guān)病變無無FAP、Gardner綜合征、Turcot綜合征遺傳性無偶呈顯性遺傳顯性遺傳,與結(jié)腸息肉的發(fā)展有關(guān)

1.3不規(guī)則分布的色素斑塊研究發(fā)現(xiàn)，這一類型色素上皮肥大與家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)有關(guān)[8-9]，也被稱為與家族性腺瘤性息肉病相關(guān)的色素性眼底病變(pigmented ocular fundus lesions of familial adenomatous polyposis，POFLs)，具有多樣性、雙側(cè)性，并具有遺傳性，表現(xiàn)為多個色素性斑塊，大小、形態(tài)不一，不規(guī)則分布。在組織學(xué)和FFA檢查的表現(xiàn)與典型的CHRPE有所不同。也有研究發(fā)現(xiàn)這些色素性病變與Gardner綜合征及Turcot綜合征有關(guān)[10]。表1詳細(xì)羅列和對比了CHRPE，CGP-RPE及POFLs三者各自的特征[3]。

2流行病學(xué)資料

目前CHRPE的病例報道，多是眼科醫(yī)生在對眼病患者進(jìn)行檢查時意外發(fā)現(xiàn)的，因此有關(guān)正常人群中CHRPE的患病率等流行病學(xué)資料報道很少，驗光人群中，CHRPE的患病率約為1.20%，而其中近視人群似乎具有更高的發(fā)病率[3,11]。男女間CHRPE的發(fā)病率沒有明顯統(tǒng)計學(xué)差異。目前還沒有證據(jù)證明種族間CHRPE的患病率有差異。

3影像學(xué)檢查

3.1光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查幾乎所有CHRPE患者病灶表面的視網(wǎng)膜變薄、光感受器丟失，神經(jīng)上皮層厚度約為正常神經(jīng)上皮層的68%[12]，視網(wǎng)膜層次變得紊亂。有色素的CHRPE，其RPE增厚(比鄰近正常區(qū)域的RPE平均厚52%[11])或呈不規(guī)則狀，對其下的脈絡(luò)膜成像具有明顯的遮蔽效應(yīng)。對于這一類型，有研究發(fā)現(xiàn)異常肥大的RPE細(xì)胞不含脂褐質(zhì)顆粒，無法吞噬、消化光感受器外節(jié)，從而導(dǎo)致光感受器逐漸退化、丟失，引起相應(yīng)區(qū)域的視野缺損[13]。而CHRPE病灶內(nèi)的無色素區(qū)域(即CHRPE中的腔隙)在OCT下顯示RPE層的缺失，其下脈絡(luò)膜成像具有明顯的透射效應(yīng)[11,14]。增強(qiáng)深度成像OCT顯示，CHRPE病灶下脈絡(luò)膜厚度平均為126.4μm，與病灶邊緣50μm外區(qū)域的脈絡(luò)膜厚度相比無統(tǒng)計學(xué)差異[14]。

表2 CHRPE與其他眼底色素性病變的鑒別要點

疾病區(qū)別于CHRPE的特征脈絡(luò)膜黑色素瘤病灶凸起,邊緣不規(guī)則,可伴發(fā)視網(wǎng)膜脫離、繼發(fā)性青光眼,偶爾不含黑色素脈絡(luò)膜色素痣病灶有時凸起,邊緣不規(guī)則,表面可有玻璃膜疣,深褐色或灰色,偶爾不含黑色素視盤黑色素細(xì)胞瘤病灶邊緣呈羽毛狀,近視乳頭處由脈絡(luò)膜構(gòu)成,侵蝕視盤盤沿先天性色素上皮錯構(gòu)瘤病灶形狀不規(guī)則,FFA上其脫色素區(qū)域不呈高熒光視網(wǎng)膜及色素上皮聯(lián)合性錯構(gòu)瘤病灶形狀、邊緣不規(guī)則,可能遮蔽視盤,血管迂曲呈螺旋狀,視網(wǎng)膜前膜獲得性RPE增生病灶形狀、邊緣不規(guī)則,有引起RPE增生的因素

3.2 FFA檢查CHRPE病灶在FFA檢查表現(xiàn)為全程遮蔽熒光，其中腔隙處為透見熒光，有時腔隙較大時可透見其下的脈絡(luò)膜血管。有的病灶外圍為一脫色素環(huán)，造影時可表現(xiàn)為環(huán)形透見熒光暈。病灶表面視網(wǎng)膜血管一般正常[15]，也可出現(xiàn)一些視網(wǎng)膜血管改變，包括毛細(xì)血管稀疏、毛細(xì)血管無灌注、毛細(xì)血管擴(kuò)張滲漏及脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜血管吻合等[16-17]。

3.3視野檢查CHRPE患者視野損害通常與病灶所在的眼底位置有關(guān)，表現(xiàn)為周邊視野的局部暗點、缺損。

4診斷與鑒別診斷

Shields等[4]對254例最終證實為CHRPE的病例的最初診斷進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有48%未給出明確診斷，26%診斷為脈絡(luò)膜色素痣，15%診斷為脈絡(luò)膜黑色素瘤，1%診斷為脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移癌，1%診斷為視網(wǎng)膜色素上皮增生，只有9%正確診斷為CHRPE。CHRPE與其他眼底色素性病變的鑒別要點見表2[4]。

5預(yù)后與惡變

以前的觀點認(rèn)為CHRPE病灶可多年維持不變，預(yù)后良好。然而目前研究表明，32%的病灶內(nèi)腔隙可出現(xiàn)逐漸增大[4]，與腔隙擴(kuò)大有關(guān)的因素主要包括病灶內(nèi)腔隙的數(shù)量和腔隙的大小所占病灶的比例，即腔隙數(shù)量越多、所占比例越大，腔隙擴(kuò)大的概率越大。同時，大部分患者(46.0%～82.8%)通過隨訪前后的照片對比，發(fā)現(xiàn)病灶緩慢、平坦擴(kuò)大[4,18]，平均的擴(kuò)大速率為每月10μm。與病灶擴(kuò)大最有關(guān)的因素是病灶內(nèi)腔隙的所占比例大小。CHRPE擴(kuò)大的可能機(jī)制是，病灶內(nèi)RPE隨時間逐漸減少、緩慢消耗、細(xì)胞密度逐漸減小[13]，病灶內(nèi)的萎縮部分進(jìn)一步進(jìn)展，從而向外推動病灶的色素沉著部分，使病灶緩慢擴(kuò)大[4]。

絕大多數(shù)的CHRPE病灶平坦，但是部分CHRPE病灶內(nèi)可出現(xiàn)結(jié)節(jié)并逐漸長大。結(jié)節(jié)由特定的視網(wǎng)膜血管供應(yīng)血液，在結(jié)節(jié)周圍的視網(wǎng)膜內(nèi)可出現(xiàn)黃色硬性滲出，甚至引起周圍視網(wǎng)膜滲出性脫離[19]。這些結(jié)節(jié)被認(rèn)為是一種獲得性腺瘤或視網(wǎng)膜色素上皮的反應(yīng)性增殖。已有文獻(xiàn)對1例典型CHRPE病例中的逐漸增大的結(jié)節(jié)進(jìn)行組織學(xué)檢查，證實是一種RPE的低分化腺瘤[20]。因此，CHRPE是一種良性、緩慢進(jìn)展性的病損，但也可發(fā)生惡變。在臨床工作中，應(yīng)定期隨訪CHRPE病灶大小變化，尤其注意病灶內(nèi)是否出現(xiàn)贅生物的生長。

6治療

一般認(rèn)為CHRPE是一種良性疾病，不進(jìn)展或進(jìn)展極為緩慢，無需特殊治療。對平坦、無結(jié)節(jié)的病灶，應(yīng)定期對患者進(jìn)行隨訪，重點觀察有無新的結(jié)節(jié)出現(xiàn)。對于已經(jīng)有結(jié)節(jié)出現(xiàn)的患者，則應(yīng)該更密切地進(jìn)行隨訪，一旦結(jié)節(jié)腫物周圍出現(xiàn)明顯的硬性滲出或視網(wǎng)膜脫離，應(yīng)給予相應(yīng)的治療措施，甚至病變嚴(yán)重時需行眼球摘除術(shù)、明確腫物性質(zhì)。

7總結(jié)

CHRPE是一種臨床較為少見的疾病，由于它一般不引起嚴(yán)重的臨床癥狀，眼科醫(yī)生對它的認(rèn)識較少，很少遇見，可能眼底病醫(yī)生偶爾才會碰到這樣的患者，認(rèn)識不足可能容易導(dǎo)致錯誤的診斷和治療，而文獻(xiàn)報道的對CHRPE的正確診斷率也只有9%左右[4]，準(zhǔn)確和謹(jǐn)慎的鑒別診斷十分重要。CHRPE具有典型的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征，結(jié)合患者癥狀體征、眼底照相、病灶OCT或FFA檢查，一般可以明確診斷，并根據(jù)病灶特點，給予合理合適的指導(dǎo)和建議。在以后的臨床工作和學(xué)習(xí)中，我們也應(yīng)對CHRPE給予更多的關(guān)注和重視。