鈉鹽攝入對(duì)卡托普利抑制試驗(yàn)和鹽水負(fù)荷試驗(yàn)一致性的影響

包寧，馬文君，婁瑩，劉小寧，郝素芳，張慧敏，宋雷，周憲梁，吳海英，蔡軍

原發(fā)性醛固酮增多癥是一組腎上腺自主分泌醛固酮過(guò)多所導(dǎo)致的疾病，過(guò)多分泌的醛固酮可進(jìn)一步導(dǎo)致高血壓、鈉潴留、鉀丟失、低鉀血癥、低腎素活性[1-2]。這種疾病也是最常見的繼發(fā)性高血壓疾病之一，在高血壓患者中約占5%～10%，在難治性高血壓患者中約占20%[2-6]。與原發(fā)性高血壓患者相比，這類患者發(fā)展為心力衰竭、心肌梗死、左心室肥厚或左心室功能障礙、腦卒中、腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)更高[4,7-8]。因此，原發(fā)性醛固酮增多癥的準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要。

國(guó)內(nèi)外指南及共識(shí)均推薦使用血漿腎素與醛固酮比值（aldosterone/renin ratio，ARR）來(lái)作為原發(fā)性醛固酮增多癥的篩查試驗(yàn)[2]。對(duì)于ARR 陽(yáng)性的患者需進(jìn)一步行確診試驗(yàn)以明確診斷。指南推薦的四種確診試驗(yàn)包括：口服高鈉飲食、氟氫可的松抑制試驗(yàn)、鹽水負(fù)荷試驗(yàn)（saline infusion test，SIT）、卡托普利抑制試驗(yàn)（captopril challenge test，CCT）。然而這些確診試驗(yàn)均不是診斷原發(fā)性醛固酮增多癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”。例如，有研究表明SIT 結(jié)果與其它試驗(yàn)相比一致性較低[9-10]。也有許多研究對(duì)這些確診試驗(yàn)的診斷切點(diǎn)提出疑問(wèn)[11-18]。很多因素都對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥篩查及確診試驗(yàn)的結(jié)果存在影響，比如患者體位、年齡[17]、血鉀水平[19]、鹽攝入量等[20-21]。當(dāng)前指南[2]推薦試驗(yàn)前不限制鈉鹽攝入，雖然有研究表明鈉攝入對(duì)CCT 結(jié)果影響較小[22]，但是目前尚無(wú)可靠證據(jù)表明過(guò)高鈉鹽攝入會(huì)影響醛固酮診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性。特別對(duì)于中國(guó)人群而言，日常飲食中鈉攝入量遠(yuǎn)高于世界平均水平[23-24]。故本研究旨在探討不同水平鈉鹽飲食對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥診斷試驗(yàn)CCT 和SIT 結(jié)果一致性的影響。

1 資料與方法

研究對(duì)象及分組：本研究回顧了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院2016 年10 月至2018 年8 月同時(shí)行CCT 和SIT 兩種確診試驗(yàn)的患者的臨床資料，包括臨床基線資料、ARR、CCT 和SIT 結(jié)果。本研究根據(jù)試驗(yàn)前24 h 尿鈉排泄量由低到高三等分將患者分為低鈉組（<93 mmol/24 h）、中鈉組（93～144 mmol/24 h）、高鈉組（>144 mmol/24 h）；四等分分為低鈉組（<75 mmol/24 h）、中鈉組A（75～116 mmol/24 h）、中鈉組B（117～164 mmol/24 h）、高鈉組（>164 mmol/24 h），通過(guò)比較不同組別中CCT 和SIT 結(jié)果一致性的差異來(lái)探討不同鈉鹽攝入對(duì)兩種不同確診試驗(yàn)的影響。

原發(fā)性醛固酮增多癥的篩查及確診：（1）試驗(yàn)前準(zhǔn)備：根據(jù)指南推薦，所有患者試驗(yàn)前均需停用除維拉帕米緩釋片及鹽酸特拉唑嗪以外的降壓藥物，利尿劑需停用4 周以上，β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和二氫吡啶類鈣拮抗劑需停用2 周以上，停藥期間必要時(shí)可使用靜脈烏拉地爾或硝普鈉控制血壓。試驗(yàn)前需通過(guò)口服補(bǔ)鉀藥物以使血鉀盡可能達(dá)到正常水平。（2）原發(fā)性醛固酮增多癥篩查：篩查試驗(yàn)為立位ARR，試驗(yàn)前患者需保持立位至少2 h。ARR 大于2.4為篩查試驗(yàn)可疑陽(yáng)性，ARR 大于3.7 為篩查試驗(yàn)陽(yáng)性。（3）CCT：試驗(yàn)前患者需保持坐位/立位至少1 h，然后服用50 mg 卡托普利(如血壓無(wú)法耐受則口服25 mg)，服用卡托普利前和服用后2 h 留取血液標(biāo)本送檢。（4）鹽水負(fù)荷試驗(yàn)：試驗(yàn)前患者需保持臥位至少1 h，然后4 h 內(nèi)輸注2 L 生理鹽水，輸注生理鹽水前及輸注結(jié)束后留取血液標(biāo)本。（5）所有篩查及確診試驗(yàn)均于當(dāng)日上午完成，且非同日進(jìn)行。血漿腎素濃度和醛固酮濃度均通過(guò)化學(xué)發(fā)光法測(cè)得。

鹽攝入評(píng)估：本研究通過(guò)確診試驗(yàn)前所測(cè)得的24 h 尿鈉排泄量來(lái)評(píng)估患者的鈉鹽攝入水平。留取方法為每日早起將尿液全部排出不要，然后將此后全部尿液收集于含防腐劑的容器中至次日早同一時(shí)間，將最后一次尿液收集于容器中。將尿液標(biāo)本搖勻后記錄24 h 尿量，并留取部分尿液標(biāo)本送檢。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：統(tǒng)計(jì)分析采用軟件IBM SPSS Statistics 23 完成。使用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)來(lái)確定變量是否服從正態(tài)分布。服從正態(tài)分布者用均值±標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)表示，非正態(tài)分布者用中位數(shù)來(lái)表示，分類變量由頻數(shù)和（或）百分比表示。連續(xù)型變量的比較使用配對(duì)t檢驗(yàn)，分類變量的比較使用卡方分析，多因素分析使用Logistic 回歸法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同組別患者的臨床基線資料比較（表1）

2016 年10 月至2018 年8 月間共有326 例患者行CCT 和SIT。其中5 例患者未行24 h 尿鈉排泄量測(cè)定，5 例患者合并腎功能不全，18 例患者篩查試驗(yàn)陰性（坐/立位ARR 小于2.4）。最終，共有298例患者入選。根據(jù)24 h 尿鈉排泄量對(duì)患者進(jìn)行三等分時(shí)，高鈉組中男性比例、吸煙和飲酒者比例更高，體重指數(shù)也更大，肌酐水平更高（P均<0.05）。根據(jù)24 h 尿鈉排泄量對(duì)患者進(jìn)行四等分時(shí)結(jié)果類似，高鈉組中男性比例、吸煙和飲酒者比例更高（P均<0.05）；不同的是低鈉組中入院血鉀水平低于其它三組（P=0.008）,中鈉組A 中左心室肥厚的患者相對(duì)少（P=0.049）。

表1 不同組別患者的臨床基線資料比較[例（%），]

表1 不同組別患者的臨床基線資料比較[例（%），]

注：a:腎小球?yàn)V過(guò)率由MDRD 公式計(jì)算獲得；b:左心室肥厚定義為超聲心動(dòng)圖測(cè)量下室間隔厚度和（或）左心室后壁厚度≥12 mm。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 CCT 和SIT 結(jié)果一致性分析（表2、3）

當(dāng)采用2016 年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)相關(guān)指南推薦[2]的切點(diǎn)進(jìn)行分析可見，298 例患者中有44 例（14.8%）為CCT 和SIT 雙陽(yáng)性，109 例（36.6%）為雙陰性，145例（48.7%）患者兩種確診試驗(yàn)結(jié)果矛盾。其中103 例（34.6%）為CCT 單陽(yáng)性，42 例（14.1%）為SIT 單陽(yáng)性。當(dāng)采用Song 等[12]認(rèn)為的更合適診斷切點(diǎn)（CCT 試驗(yàn)后血漿醛固酮大于11 ng/dl 為陽(yáng)性，SIT 試驗(yàn)后血漿醛固酮大于8 ng/dl 為陽(yáng)性），即非經(jīng)典切點(diǎn)，進(jìn)行分析可見，298 例患者中有101 例（33.9%）CCT 和SIT雙陽(yáng)性，89 例（29.9%）雙陰性，78 例（26.2%）CCT單陽(yáng)性，30例（10.1%）SIT單陽(yáng)性。即有108例（36.2%）患者確診試驗(yàn)結(jié)果存在矛盾，這與指南[2]推薦的切點(diǎn)存在顯著差異（48.7% vs 36.2%，P=0.002）。按指南推薦切點(diǎn)據(jù)24 h 尿鈉排泄量三等分時(shí)，高鈉組患者比中鈉組患者中CCT 單陽(yáng)性比例更高（49.0% vs 26.7%，P=0.001），CCT和SIT雙陰性者比例更低（28.6%vs 44.6%，P=0.019）。當(dāng)根據(jù)24 h尿鈉排泄量四等分時(shí)，也能得到相似結(jié)果。按非經(jīng)典切點(diǎn)時(shí)，三等分時(shí)各組間比較無(wú)顯著差異。但四等分時(shí)各組間有顯著差異，高鈉組中SIT 單陽(yáng)性患者較中鈉組A 比例更高（13.3% vs 4.1%，P=0.045）。

進(jìn)一步對(duì)CCT 和SIT 結(jié)果一致性行Kappa 檢驗(yàn)，按指南推薦切點(diǎn)時(shí)低鈉組Kappa 值更高但均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），按非經(jīng)典切點(diǎn)時(shí)除低鈉組外各組Kappa 值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中鈉組A、中鈉組B 的Kappa 值更高但各組Kappa 值的95%CI 存在重疊，見表3。

表2 CCT 和SIT 結(jié)果一致性的亞組分析[例(%)]

表3 SIT 和CCT 結(jié)果一致性的Kappa 分析

2.3 多因素Logistic 回歸分析（表4）

對(duì)多因素行Logistic 回歸分析顯示，CCT 單陽(yáng)性患者的比例與24 h 尿鈉排泄量有關(guān)（P=0.006），高鈉組較中鈉組可能性更大（OR=2.202，95%CI：1.179～4.114，P=0.013），而年齡、性別、體重指數(shù)、血壓等與CCT 單陽(yáng)性比例無(wú)關(guān)。

表4 影響卡托普利抑制試驗(yàn)單陽(yáng)性比例的多因素Logistics 回歸分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)：（1）高鈉攝入患者中CCT 和SIT 結(jié)果的一致性弱于中等鈉鹽攝入的患者；（2）當(dāng)采用不同的診斷切點(diǎn)時(shí)兩種試驗(yàn)結(jié)果的一致性不同，采用指南[2]所推薦的診斷切點(diǎn)時(shí)兩種試驗(yàn)結(jié)果的一致性受鈉鹽飲食影響更大。故本研究結(jié)果對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥篩查及確診試驗(yàn)前是否仍應(yīng)無(wú)限制地?cái)z入鈉鹽提出了疑問(wèn)。

以往已經(jīng)有大量研究對(duì)指南推薦CCT 和SIT 的診斷切點(diǎn)提出了疑問(wèn)。正如前所述，Song 等[12]的研究表明CCT 試驗(yàn)后血漿醛固酮大于11 ng/dl 時(shí)敏感度為0.90（95% CI：0.84～0.95），特異度為0.90（95% CI：0.83～0.95），而SIT 試驗(yàn)后血漿醛固酮大于8 ng/dl 的敏感度和特異度分別達(dá)到了0.90（95%CI：0.78～0.91）和0.92（95%CI：0.85～0.97）。Meng 等[11]也得出了類似結(jié)論，認(rèn)為CCT 的診斷切點(diǎn)應(yīng)為試驗(yàn)后血漿醛固酮大于11.2 ng/dl。Kim 等[17]則認(rèn)為CCT試驗(yàn)后血漿醛固酮大于19 ng/dl 可明確診斷，而低于13 ng/dl 則可排除診斷。陳適、王立雪等則認(rèn)為最佳的診斷切點(diǎn)為試驗(yàn)后測(cè)ARR[13-15]。本研究結(jié)論也同樣支持采用非指南推薦的切點(diǎn)時(shí)，兩種診斷試驗(yàn)的一致性更好。

本研究探討了日常飲食鹽攝入情況不同時(shí)對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥確診試驗(yàn)的影響。在高鈉飲食患者中，CCT 單陽(yáng)性率更高而SIT 單陽(yáng)性率相對(duì)低，兩種診斷試驗(yàn)的一致性與日常鈉鹽攝入有關(guān)?？紤]到不同國(guó)家地區(qū)之間日常鈉鹽攝入量存在較大差異，如國(guó)人日常平均攝入鈉鹽（9.6±0.3）g/d，而世界范圍內(nèi)不同地區(qū)日常鈉鹽攝入量為3.95 g/d～12 g/d不等[18,23-27]。即便是中國(guó)范圍內(nèi)，不同地區(qū)日常鹽攝入量差異也很大，例如中國(guó)南方日常鈉鹽攝入量較中國(guó)北方少50%[28]。結(jié)合本研究的結(jié)論，有理由懷疑原發(fā)性醛固酮增多癥診斷試驗(yàn)前非標(biāo)準(zhǔn)化的日常鈉鹽攝入情況是否會(huì)對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥診斷準(zhǔn)確性存在影響，特別是對(duì)于中國(guó)北方地區(qū)等高鈉鹽飲食地區(qū)而言。

以往也有研究探討了鹽攝入對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥診斷試驗(yàn)的影響，低鹽飲食會(huì)影響診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性，在本研究的低鈉組也得到相同的結(jié)論。然而與本研究不同的是，對(duì)于過(guò)高的鈉鹽攝入是否會(huì)影響診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性，以往的研究均未得出過(guò)陽(yáng)性結(jié)果[29-31]。

本研究是一項(xiàng)真實(shí)世界的回顧性研究，連續(xù)納入了單一中心近兩年間所有符合條件的患者。因此一定程度上可以反應(yīng)原發(fā)性醛固酮增多癥診斷的現(xiàn)實(shí)情況。298 例患者中，有145 例（48.7%）患者CCT和SIT 結(jié)果不同。

原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷并不存在“金標(biāo)準(zhǔn)”，其診斷應(yīng)建立在完整的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、腎上腺取血、組織病理學(xué)及治療反應(yīng)的基礎(chǔ)之上。根據(jù)指南所述，立位ARR 陽(yáng)性加確診試驗(yàn)即可診斷為原發(fā)性醛固酮增多癥，指南中提到診斷原發(fā)性醛固酮增多癥必要時(shí)可以行兩種或以上的確診試驗(yàn)，在這種情況下兩種確診試驗(yàn)的不一致性可能會(huì)給原發(fā)性醛固酮增多癥的確診帶來(lái)疑問(wèn)。在臨床工作中應(yīng)盡可能地采用標(biāo)準(zhǔn)化條件，盡可能地減少能影響確診試驗(yàn)結(jié)果的影響因素，例如高鹽飲食。

本研究存在一定的局限性：第一，未開展氟氫可的松抑制試驗(yàn)，而在一些已經(jīng)發(fā)表的臨床研究中，氟氫可的松抑制試驗(yàn)被認(rèn)為是相對(duì)更準(zhǔn)確的確診試驗(yàn)[32-35]；第二，并不能說(shuō)明CCT 和SIT哪種試驗(yàn)所受高鈉鹽飲食影響更大；第三，本研究采用24 h 尿鈉排泄量來(lái)間接反映患者鹽攝入情況，這是目前臨床研究中相對(duì)公認(rèn)的評(píng)估鈉鹽攝入方法[36]；第四，在基線分析時(shí)發(fā)現(xiàn)高鈉組中男性、肥胖、吸煙者比例高，這可能與高鈉飲食本身所代表了一種更不健康的生活方式有關(guān)，這種現(xiàn)象在其它研究中也有相似結(jié)果[34-35]；第五，患者短時(shí)間內(nèi)行兩種原發(fā)性醛固酮增多癥確診試驗(yàn)，二者之間相互影響的情況需進(jìn)一步研究探討；最后，高鹽飲食對(duì)兩種確診試驗(yàn)一致性的影響是否會(huì)增加原發(fā)性醛固酮增多癥漏診、誤診的可能尚需要進(jìn)一步的研究。

總之，采用不同診斷切點(diǎn)時(shí)，CCT 和SIT 的一致性不同，高鈉鹽攝入會(huì)影響兩種試驗(yàn)結(jié)果的一致性，試驗(yàn)前對(duì)患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的中等量的鈉鹽攝入有一定必要性。