涂層導(dǎo)尿管的研究進(jìn)展

周小婷 徐玉茵 田林奇 周靜 韓穎

【摘要】 目前導(dǎo)尿管的應(yīng)用日益廣泛，使用過程中引發(fā)的細(xì)菌感染會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，因此各種表面改性的導(dǎo)尿管應(yīng)運(yùn)而生。該文將從銀涂層、抗菌藥物涂層、親水涂層等方面對(duì)國內(nèi)外新型導(dǎo)尿管的研究進(jìn)展作簡要評(píng)述。

【關(guān)鍵詞】 導(dǎo)尿管;導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染;銀涂層;導(dǎo)尿管抗菌

Abstract： At present，urethral catheter is used more and more widely. Bacterial infection during use can lead to serious consequences，resulting in the appearance of various surface modified catheters. In this paper，the research progress of novel catheters at home and abroad was briefly reviewed from the aspects of silver coating，antibacterial coating and hydrophilic coating.

Key words： urethral catheter;catheter-associated urinary tract infection;silver coating;catheter antibiotics

導(dǎo)尿術(shù)是臨床基礎(chǔ)護(hù)理中最基本的操作技術(shù)之一，是解決尿潴留的主要手段。導(dǎo)尿管是指通過尿路插入膀胱腔以排尿和沖洗膀胱為目的的管狀器械。目前臨床上使用的導(dǎo)尿管主要是硅橡膠、乳膠類（包括硅化乳膠導(dǎo)尿管）、聚氯乙烯（Polyvinyl Chloride，PVC）等，由導(dǎo)尿管引起的不良反應(yīng)有細(xì)菌定植、抗生素耐藥性、慢性感染、腎臟和膀胱損傷、腎結(jié)石、膀胱假息肉、敗血癥、尿道損傷[1]。導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染（Catheter-Associated Urinary Tract Infection，CAUTI）是指患者留置導(dǎo)尿管后或拔除導(dǎo)尿管48h內(nèi)發(fā)生的泌尿系統(tǒng)感染。導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染是醫(yī)源性尿路感染的最常見的原因，發(fā)生率占尿路感染的80%[2]。2010年1月1日至2014年6月30日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共收到導(dǎo)尿管可疑醫(yī)療器械不良事件報(bào)告9761份，主要表現(xiàn)為：尿路感染2247份。因此研究開發(fā)新型導(dǎo)尿管，解決留置導(dǎo)尿管的各種并發(fā)癥是我國醫(yī)用材料行業(yè)亟需解決的重點(diǎn)問題之一。該文將按不同涂層的新型導(dǎo)尿管作一綜述。

1 銀涂層導(dǎo)尿管

1.1 銀涂層導(dǎo)尿管的發(fā)展

1929年Foley球囊導(dǎo)尿管發(fā)明之前，銀因?yàn)橘|(zhì)軟、延展性好且有抗菌性，被用作解決尿潴留的材料。早在公元前79年，古羅馬的龐貝古城的挖掘中就發(fā)現(xiàn)了一個(gè)S型的銀導(dǎo)管[3]，此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了表面涂蠟，或者彎曲性更好的銀質(zhì)導(dǎo)管。隨著納米材料的廣泛應(yīng)用，納米銀和含銀的涂層被浸潤到硅膠和親水導(dǎo)尿管的上面，用來減少導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染的發(fā)生。

1.2 臨床前試驗(yàn)

銀涂層導(dǎo)尿管的臨床前試驗(yàn)主要是評(píng)價(jià)其抗菌效果和生物安全性。抗菌效果比較明顯，并且有大量的相關(guān)文獻(xiàn)證明，以有機(jī)硅改性納米銀抗菌導(dǎo)尿管來舉例。該研究選用了多種實(shí)驗(yàn)手段來評(píng)價(jià)抗大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的效果[4]：選用抑菌環(huán)法進(jìn)行抗菌效果的表征;選擇表面抗菌實(shí)驗(yàn)分析其抗菌率;測(cè)試抗菌效果隨時(shí)間變化的規(guī)律，研究抗菌性能的時(shí)效性。結(jié)果表明包裹有機(jī)硅改性層、有機(jī)硅層能夠有效控制納米銀的緩慢釋放，使這種新型抗菌導(dǎo)尿管具有持久的抗菌性。然而銀涂層導(dǎo)尿管的生物安全性，尤其是細(xì)胞毒性試驗(yàn)結(jié)果有爭議。納米Ag-SiO2導(dǎo)尿管[5]對(duì)兔尿道上皮細(xì)胞的毒性，MTT法為1級(jí)，毒性輕微，有較好的生物相容性。對(duì)于GB/T 16886.5《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)》，由于應(yīng)用的細(xì)胞體系（L929小鼠成纖維細(xì)胞）不同，含銀器械往往要稀釋后才能有較好的生物相容性。

1.3 臨床試驗(yàn)

國內(nèi)外都有批準(zhǔn)上市的含銀的導(dǎo)尿管，臨床效果的研究也有很多相關(guān)的文獻(xiàn)。劉春梅等[6]通過前瞻性研究設(shè)計(jì)，100例病人隨機(jī)分成銀合金導(dǎo)尿管組和傳統(tǒng)硅膠導(dǎo)尿管組，使用銀涂層導(dǎo)尿管菌尿的發(fā)生明顯延遲且呈時(shí)間依賴性。銀合金導(dǎo)尿管組菌尿的發(fā)生例數(shù)為硅膠導(dǎo)尿管組的1/3，兩組間微生物的品系（主要是大腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌和假單胞菌）雖沒有明顯差別，但傳統(tǒng)硅膠組假單胞菌和葡萄球菌的發(fā)生率稍偏高。說明新型導(dǎo)尿管對(duì)減少感染的發(fā)生和延遲有一定作用。然而國外應(yīng)用的銀涂層導(dǎo)尿管限制在短期留置（<14d），最近國外的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究表明[7]，使用銀涂層導(dǎo)尿管對(duì)短期留置尿管無臨床療效。同時(shí)普通導(dǎo)尿管被覆銀后雖對(duì)大腸桿菌、銅綠假單胞菌與金黃色葡萄球菌具有較好的殺滅作用，但銀離子被機(jī)體吸收會(huì)產(chǎn)生局部或全身的毒副作用，甚至造成內(nèi)臟的損害[8]。對(duì)于長期留置用納米銀涂膜硅橡膠導(dǎo)尿管的抗菌作用已見文獻(xiàn)報(bào)道。Morgan等[9]發(fā)現(xiàn)長期留置導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染發(fā)生后奇異變形桿菌感染，尿液會(huì)變成堿性，生成的結(jié)石會(huì)迅速的覆蓋在銀涂層導(dǎo)尿管的表面，影響銀的釋放。因此銀涂層導(dǎo)尿管的安全性和有效性應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估。

2 抗菌藥物涂層導(dǎo)尿管

2.1 發(fā)展

留置導(dǎo)尿管表面形成細(xì)菌生物膜，導(dǎo)致導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染，使抗菌藥物不能到達(dá)靶細(xì)菌，造成治療困難。綠膿假單胞菌和大腸埃希菌是引發(fā)導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染的主要致病菌。細(xì)菌生物膜與細(xì)菌的群體感應(yīng)（Quorum Sensing，QS）信號(hào)系統(tǒng)有關(guān)。一旦形成生物膜，會(huì)為細(xì)菌的生長提供適宜的環(huán)境，并且像是抗生素一樣不被機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別，導(dǎo)致慢性感染和復(fù)發(fā)，進(jìn)而出現(xiàn)高的發(fā)病率和死亡率[10]。因而無論是全身使用抗菌藥物還是直接將其注入膀胱內(nèi)，都被證明是無效的。不僅會(huì)產(chǎn)生耐藥性而且會(huì)導(dǎo)致明顯的副作用。將抗生素直接涂層在導(dǎo)尿管上，通過阻止細(xì)菌的定植可以有效的防止細(xì)菌生物膜的形成。國外批準(zhǔn)上市是呋喃西林涂層導(dǎo)尿管，但僅限于用于短期留置。近年來其他作用機(jī)制的抗生素被用于涂層導(dǎo)尿管，例如利福平、司帕沙星、三氯生[11]、甲氧芐氨嘧啶[12]、氯已定、三氯羥基二苯醚[13]等，但是主要集中在臨床前抗細(xì)菌活性的研究。

2.2 臨床前試驗(yàn)

臨床前試驗(yàn)主要集中在用不同作用機(jī)制的抗生素浸漬在不同材質(zhì)的導(dǎo)尿管上。Saini等[14]研究發(fā)現(xiàn)阿奇霉素（AZM，抑菌性能）和環(huán)丙沙星（CIP，殺菌性能）發(fā)揮協(xié)同作用，可以有效的抑制細(xì)菌生物膜的生成，進(jìn)而發(fā)揮抗菌抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)用急性腎盂腎炎的小鼠，連續(xù)口服4天，發(fā)現(xiàn)可以加速腎臟和膀胱中的細(xì)菌的清除，改善腎組織的病理，降低丙二醛（MDA）和一氧化氮（NO）的水平，顯著降低腎臟中的MIP-2、IL-6和IL-10。之后Saini等[10]又把阿奇霉素和環(huán)丙沙星涂層到硅橡膠導(dǎo)尿管上。體外研究發(fā)現(xiàn)3%（w/v）CIP和6%（w/v）AZM可以在一個(gè)月內(nèi)緩慢持續(xù)的釋放，體外有效性試驗(yàn)（SPTT和tK100）顯示四周后可以發(fā)揮抗菌作用，有效期為1年。推薦適用于長期留置導(dǎo)尿管的患者。

2.3 臨床試驗(yàn)

最近田佳等[15]探討加替沙星聯(lián)合黃柏水提取物涂層導(dǎo)尿管的抑菌作用。選用80例住院病人，分別在0、3、7、14、21 d收集每組患者的清潔中段尿標(biāo)本，進(jìn)行尿培養(yǎng)和藥敏檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)加替沙星聯(lián)合黃柏水提取物涂層導(dǎo)尿管能有效延緩和降低導(dǎo)尿管相關(guān)性尿路感染的發(fā)生。然而2012年英國一項(xiàng)多中心（24家醫(yī)院）隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[7]，選用7000多名短期留置尿管患者，呋喃西林涂層導(dǎo)管相對(duì)于聚四氟乙烯導(dǎo)尿管的抗菌作用也是微乎其微，但是使用和移除過程中會(huì)增加患者的不適。

3 親水涂層

美國市場(chǎng)上家用導(dǎo)尿管大部分是PVC的，但是PVC是疏水材料，容易引起病人過敏、材質(zhì)較硬使插管時(shí)病人疼痛，容易造成導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染（占尿路感染的22%）[16]。因此聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinylpyrrolidone，PVP）親水涂層導(dǎo)尿管應(yīng)運(yùn)而生。PVP有優(yōu)良的生理惰性，不參與人體新陳代謝，又具有優(yōu)良的生物相容性，對(duì)皮膚、粘膜、眼等不形成任何刺激。王聘等[17]應(yīng)用醫(yī)藥級(jí)PVP來制備親水潤滑涂層，并對(duì)導(dǎo)尿管表面涂層的潤滑性能進(jìn)行了研究。通過測(cè)定涂層的水接觸角、附著性和吸水率及摩擦系數(shù)等來考察所制備涂層的吸水性、潤滑性和耐水持久性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所制備的涂層有效改善了導(dǎo)尿管表面的潤滑性，而且涂層不易脫落，潤滑持久性較好。Cardenas等[18]研究PVP親水涂層導(dǎo)尿管在脊髓損傷病人間歇導(dǎo)尿中能降低尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。與未涂層的導(dǎo)尿管相比，親水導(dǎo)尿管不僅可以顯著降低首次出現(xiàn)的尿路感染，而且可以減少住院期間應(yīng)用抗生素的頻次。親水涂層一般是和銀涂層或抗菌藥物涂層聯(lián)合應(yīng)用的，有研究發(fā)現(xiàn)[19]銀和親水涂層應(yīng)用于硅膠導(dǎo)尿管比硅膠導(dǎo)尿管的效果好，但是有可能親水涂層發(fā)揮了更大的作用。

4 其他類

近年出現(xiàn)一些通過其他的抗菌機(jī)制來減少細(xì)菌生物膜形成的研究。例如Colletta等[20]研制出了S-nitroso-Nacetyl-D-penicillamine（SNAP）涂層的硅膠導(dǎo)尿管。SNAP是一種合成的NO供體，當(dāng)與水溶性不好的聚合物結(jié)合后可以持續(xù)穩(wěn)定的釋放NO。NO在固有免疫中發(fā)揮重要的作用，可以抑制細(xì)菌、真菌、病毒的增殖。合成的導(dǎo)尿管連續(xù)一個(gè)月釋放NO，并且在3、7、14 d可以有效的減少導(dǎo)尿管表面的表皮葡萄球菌和奇異變形桿菌形成的生物膜。L929細(xì)胞毒性試驗(yàn)為0級(jí)，表現(xiàn)出良好的生物相容性。Lehman等[21]研究用銅綠假單胞菌和變形桿菌噬菌體混合物預(yù)處理水凝膠涂層的導(dǎo)尿管可以顯著地減少導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染的混合細(xì)菌生物膜的形成。原理是噬菌體是一種專門感染并殺死細(xì)菌宿主的病毒。他們?cè)谀繕?biāo)細(xì)菌存在的情況下自我復(fù)制，宿主細(xì)菌死亡時(shí)可以被人體清除。它們可以有效地對(duì)抗耐多藥的細(xì)菌，并且可以結(jié)合多種噬菌體來擴(kuò)大治療的有效范圍。

5 結(jié)語

導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染是全球第二大常見的醫(yī)院感染[7]，每年在預(yù)防和治療上國內(nèi)外都花費(fèi)巨資。在英國，每年使用導(dǎo)尿管大約花費(fèi)1.0～2.5百萬英鎊，同時(shí)導(dǎo)致2100人死亡[14]。在美國每年有超過13000例的死亡與導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染有關(guān)，每年花費(fèi)1.13億美元[22]。在我國導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染是常見的醫(yī)院感染[23-25]，常見的高危因素有：尿道黏膜受損、細(xì)菌逆行侵入（腔外途徑感染、腔內(nèi)途徑感染）、導(dǎo)尿管的材料與型號(hào)、膀胱沖洗;抗菌藥物的不合理應(yīng)用;機(jī)體免疫力低下;基礎(chǔ)疾?。ㄇ傲邢僭錾⑻悄虿〉龋?。因此除了規(guī)范導(dǎo)尿管的使用管理[26]，研發(fā)更先進(jìn)的導(dǎo)尿系統(tǒng)和合理的使用抗生素，成為減少導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染，提高住院病人的生命質(zhì)量的重要手段。目前臨床上使用的導(dǎo)尿管主要是硅橡膠、乳膠類（包括硅化乳膠導(dǎo)尿管）、PVC等，其中硅膠和PVC表現(xiàn)出較好的生物相容性，細(xì)胞毒性為1級(jí)[27-28]。因?yàn)閷?dǎo)尿管表面細(xì)菌定植形成的生物膜，使得無論全身使用抗菌藥物還是直接將其注入膀胱內(nèi)，都被證明是無效的。而且導(dǎo)尿管來源細(xì)菌（大腸埃希菌、腸球菌、銅綠假單胞菌）對(duì)抗菌素耐藥性率高于非導(dǎo)尿來源的細(xì)菌[29]，因此在生物相容性好的導(dǎo)尿管材料上加抗菌涂層材料，同時(shí)減少細(xì)菌的耐藥性，成為新型導(dǎo)尿管的發(fā)展方向。減少抗生素涂層導(dǎo)尿管引起的耐藥性和副作用，可以采取以下措施：1）聯(lián)合用藥，例如AZM和CIP;2）選用不常用于治療導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染的抗菌譜廣的抗生素;3）作用機(jī)制不同（抑菌性能和殺菌性能）的抗生素;4）聯(lián)合用藥發(fā)揮協(xié)同作用;5）選用能發(fā)揮抗QS效應(yīng)，阻止導(dǎo)尿管表面生成生物膜的藥物;6）涂層的抗生素可以規(guī)律的釋放并且能達(dá)到最少抑菌濃度。

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【作者簡介】

徐玉茵，高級(jí)工程師，主要研究方向?yàn)獒t(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)。通訊作者郵箱：137368469@qq.com。

轉(zhuǎn)載自《中國醫(yī)療設(shè)備》