HIV陽性腎移植研究進展

韓飛 黃正宇

據(jù)統(tǒng)計，全球約有3 800萬人感染人類免疫缺陷病毒（human immunode ficiency virus，HIV），并且每年新增感染人數(shù)約170萬[1]。在過去的數(shù)十年，隨著聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（combination antiretroviral therapy，cART）的廣泛使用，獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）從一種急性疾病逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槁约膊2]。且隨著cART的應(yīng)用，HIV感染者的各種并發(fā)癥發(fā)生率明顯下降，生存時間顯著延長[3]。由于AIDS不能被治愈，因此感染者需要終生進行cART以控制病毒的復(fù)制，但長期使用cART藥物存在藥物毒性，導(dǎo)致多個器官功能受損。此外，HIV持續(xù)存在于體內(nèi)會破壞組織器官，以及激活免疫反應(yīng)導(dǎo)致全身系統(tǒng)性損傷，因此，AIDS發(fā)展到后期，大多數(shù)患者伴有器官功能障礙。

HIV感染是導(dǎo)致終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的一個重要原因，非裔HIV陽性患者ESRD發(fā)生率較高[4]。1984年，研究者首次提出HIV感染會導(dǎo)致腎病，并定義HIV相關(guān)性腎?。℉IV-associated nephropathy，HIVAN）為腎臟來源的蛋白尿并伴隨進行性腎功能下降。HIV感染一度被認(rèn)為是行腎移植手術(shù)的絕對禁忌證，因此HIV陽性的ESRD患者只能通過透析來維持生命。然而，隨著研究的進展和各種藥物的使用，多家移植中心進行了HIV陽性ESRD患者腎移植手術(shù)，研究表明這些患者在符合相應(yīng)的移植條件下行腎移植手術(shù)是安全的，且其遠(yuǎn)期生存率與HIV陰性患者無明顯差異[5-6]。由于需要行腎移植手術(shù)的ESRD患者很多，為了擴大供者庫，部分中心采用HIV陽性供腎進行腎移植，并取得較好的移植效果[7]。如何選擇腎移植手術(shù)過程中的免疫誘導(dǎo)藥及術(shù)后免疫抑制藥，暫無確切的結(jié)論。本文將從多方面對HIVAN以及HIV陽性患者腎移植等進行論述。

1 HIV相關(guān)性腎病

大約11%的HIV感染者有微量蛋白尿，研究結(jié)果顯示，HIV感染是蛋白尿的一個獨立危險因素。多種因素可導(dǎo)致AIDS患者腎功能不全，包括患者的自身狀態(tài)，如年齡、性別、種族、丙型肝炎病毒感染等。與HIV相關(guān)的腎病可以分為很多類，包括HIVAN、HIV引起的免疫復(fù)合物腎病（HIV-immune complex disease，HIV-ICD）、HIV相關(guān)的血栓性微血管病以及替諾福韋等藥物引起的藥物性腎病等。

1984年，美國紐約的臨床工作者首次報道了HIVAN，定義該病為腎性蛋白尿并腎損傷，病理特點表現(xiàn)為塌陷型局灶節(jié)段性腎小球硬化[6]。我國ESRD發(fā)病率約為237.3/100萬人口，1990年的相關(guān)研究報道顯示，HIV感染者中HIVAN發(fā)生率為3.5%～12.0%，但是隨著cART的應(yīng)用，發(fā)生率明顯下降[8]。據(jù)報道，HIVAN在非裔人群的年輕AIDS患者中發(fā)生率較高，并且疾病進展較快，患者腎功能迅速衰退至ESRD[9]。與其他人群相比，非裔人群HIVAN的發(fā)生率升高18～50倍[10]。研究發(fā)現(xiàn)，染色體22q13位點突變與HIVAN有關(guān)，其中載脂蛋白L1（apolipoprotein-L1，APOL1）基因的突變與HIVAN之間的關(guān)系密切[11]，也有部分缺乏APOL1的AIDS患者不會發(fā)生HIVAN[12]。在沒有感染HIV的情況下，攜帶2個APOL1風(fēng)險基因的人群發(fā)生局灶節(jié)段性腎小球硬化的風(fēng)險較正常人群升高約4%，該人群感染HIV后，HIVAN的發(fā)生率將升高至約50%[13]。

HIV-ICD主要存在于歐洲和亞洲的AIDS患者中，非洲原著患者的發(fā)生率也較高。與HIVAN相比，HIV-ICD患者的蛋白尿水平較低，腎損傷進展較緩慢，血漿蛋白水平也保持在較高的水平。有研究通過檢查腎功能不足的HIV感染者的腎臟病理標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，HIV-ICD的發(fā)生率僅次于HIVAN（21%比27%），是導(dǎo)致HIV感染者腎功能不全的第2大病因[10]。HIV-ICD主要是由于免疫復(fù)合物沉積在腎小球基底膜和系膜區(qū)，呈現(xiàn)出不同的病理表現(xiàn)，包括膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病等。因為病理類型表現(xiàn)的多樣性，其與HIV的關(guān)系尚不明確，目前可以解釋為感染HIV后的異常免疫反應(yīng)，或各種感染相關(guān)并發(fā)癥后的腎損傷。

在應(yīng)用cART之前，HIV感染者腎損傷進展較快，隨著cATR問世，AIDS從急性疾病演變?yōu)槁约膊?，HIVAN的發(fā)生率下降了約60%[8]。雖然cART能控制病毒復(fù)制，但長時間應(yīng)用也會導(dǎo)致線粒體毒性、脂肪代謝障礙綜合征、血脂異常、胰島素抵抗、心血管疾病、腎毒性等[14-15]。指南建議HIV感染者盡早開始進行cART，但是由于需要終生服藥，臨床醫(yī)師應(yīng)該考慮到藥物累積的不良反應(yīng)，對感染者加強管理，以減少藥物相關(guān)并發(fā)癥。不同cART藥物對腎功能的影響不同，并且藥物之間的相互作用也會影響腎功能，對于那些已經(jīng)報道對腎功能有影響的cART藥物，患者在服用后應(yīng)注意定期監(jiān)測，調(diào)整用量。對于腎功能不全的患者，在選擇抗病毒藥物治療時，應(yīng)避免使用具有腎毒性的藥物，如洛匹那韋、替諾福韋、阿扎那韋等。

HIV感染不僅會導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞逐漸減少，也會影響其他細(xì)胞的表型，如通過感染或間接機制逐漸阻礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼、心血管系統(tǒng)和腎臟細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和功能[16-17]。HIV感染后會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這是病毒復(fù)制和HIV蛋白與宿主細(xì)胞成分相互作用的結(jié)果[18]。病毒蛋白R（viral protein R，Vpr）是HIV-1的輔助基因產(chǎn)物，在病毒復(fù)制周期和宿主基因表達(dá)中具有多效性，Vpr被包裝在病毒粒子中，并通過促進病毒粒子核心的核轉(zhuǎn)運在非分裂細(xì)胞的感染中發(fā)揮早期作用。一項對HK2細(xì)胞（人腎上皮細(xì)胞）的研究表明Vpr與凋亡通路的破壞有關(guān)[19]。從機制上講，Vpr被認(rèn)為是通過激活DNA損傷反應(yīng)途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，如在HK2細(xì)胞和轉(zhuǎn)基因小鼠模型的腎組織中，隨著Vpr過表達(dá)的磷酸化組蛋白2A.X變異反應(yīng)水平的增加，腎損傷越嚴(yán)重[20]。HIV是否能在腎組織中進行復(fù)制一直備受爭議，有文獻(xiàn)結(jié)果顯示，腎小球和腎小管上皮細(xì)胞能夠支持HIV進行復(fù)制[21]。并且在外周血沒有檢測到HIV RNA的情況下，在腎細(xì)胞中檢測到HIV RNA、DNA和染色體外環(huán)狀DNA[22]。研究顯示，通過藥物嚴(yán)格控制病毒復(fù)制的情況下，移植腎的足細(xì)胞和上皮細(xì)胞也可以檢測到HIV DNA、RNA，提示腎臟可以成為HIV儲存的場所[23]。

2 HIV陽性患者接受腎移植的條件

由于HIV感染者免疫力低下，有可能同時合并多種感染，并且在腎移植術(shù)后需要終生口服免疫抑制藥，所以在20世紀(jì)80年代，HIV陽性被列為腎移植的絕對禁忌證，AIDS患者進入尿毒癥期后只能通過腹膜透析或血液透析維持生命。隨著醫(yī)療技術(shù)的改善，新cART藥物的研發(fā)，HIV陽性患者在一定的條件下也可以接受腎移植。接受腎移植手術(shù)的HIV陽性患者首先要滿足普通人群行腎移植的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，比如心臟功能耐受手術(shù)、無腫瘤并發(fā)癥等。北美和歐洲的一些臨床工作者試圖建立HIV陽性患者行腎移植的標(biāo)準(zhǔn)[24-26]，但標(biāo)準(zhǔn)仍未完全統(tǒng)一。目前普遍認(rèn)為需要符合以下幾點：（1）CD4+T細(xì)胞計數(shù)＞200/μL；（2）腎移植術(shù)前接受cART至少6個月，血漿HIV-1 RNA＜50 copies/mL；（3）不合并活動性感染。

不同地區(qū)的研究者對于合并感染的定義各不相同，英國和意大利的學(xué)者認(rèn)為在移植手術(shù)前出現(xiàn)過曲霉或其他侵襲性真菌感染、活動性巨細(xì)胞病毒感染、近期嚴(yán)重的細(xì)菌感染和未治愈的分枝桿菌感染的HIV陽性患者都應(yīng)該禁止行腎移植手術(shù)，因為在術(shù)后服用免疫抑制藥的情況下，這些感染的復(fù)發(fā)率很高[24-25]。但美國和西班牙的研究者并沒有把這些感染均納入排除標(biāo)準(zhǔn)中，包括既往的結(jié)核分枝桿菌、卡氏肺孢子菌和食道假絲酵母感染[26]。

3 HIV陽性患者接受腎移植的效果

在符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的前提下，HIV陽性患者腎移植術(shù)后移植腎存活時間與HIV陰性患者相當(dāng)。在cART藥物用于治療HIV感染之前，HIV陽性患者行腎移植的效果較差。有研究報道，39例在腎移植術(shù)前未進行cART的HIV陽性患者中，在隨訪的2年時間里，21例死亡[27]。在cART出現(xiàn)后，HIV陽性患者腎移植術(shù)后的生存率才得到了提高。針對HIV陽性患者腎移植的第一項前瞻性臨床研究是由美國德雷塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院開展的，該研究從2001年至2004年為40例HIV陽性患者進行了腎移植，術(shù)后1年和2年受者生存率為85%和82%，移植腎存活率為75%和71%[5]。受者死亡原因包括肺部感染、消化道出血、心肌梗死、藥物不良反應(yīng)；移植腎丟失的主要原因包括急性排斥反應(yīng)、移植腎出血、溶血性尿毒癥綜合征等，其中急性排斥反應(yīng)的占比較高，約為22%[5]。2004年，美國加利福尼亞大學(xué)也開展了一項前瞻性研究，18例HIV陽性患者接受腎移植，中位隨訪時間為3.4年，術(shù)后3年受者生存率為94%，移植腎存活率為83%，與普通人群行腎移植的效果相當(dāng)[28]。該研究結(jié)果顯示，HIV陽性患者腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率依然高于普通人群，術(shù)后1、2、3年累積排斥反應(yīng)發(fā)生率分別為52%、64%、73%，腎臟穿刺活組織檢查結(jié)果顯示78%為細(xì)胞性排斥反應(yīng)，6%為體液性排斥反應(yīng)，11%為混合性排斥反應(yīng)[28]。

HIV在口服免疫抑制藥的情況下是否會大量復(fù)制以加重疾病的進展是HIV陽性患者行腎移植需要考慮的一個重要問題。2010年，一項包括19家移植中心的前瞻性研究結(jié)果顯示，HIV陽性患者腎移植術(shù)后1年和3年的生存率為94.6%和88.2%，移植腎存活率為90.4%和73.7%，受者生存率與HIV陰性患者相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且不會增加HIV感染相關(guān)并發(fā)癥，通過監(jiān)測HIV RNA復(fù)制量，顯示聯(lián)合用藥情況下HIV的復(fù)制并沒有增加，證實HIV陽性患者在特定的條件下行腎移植的手術(shù)效果較好，但排斥反應(yīng)的發(fā)生率依然較高（33%），這可能與各種藥物的聯(lián)合作用導(dǎo)致血藥濃度波動較大有關(guān)[29]。

腎移植術(shù)后HIV也會侵襲移植腎，在移植腎中保存并復(fù)制。然而，目前尚未明確HIV為何在腎移植術(shù)后能夠迅速侵襲新的腎臟，可能原因如下：（1）即使術(shù)后進行cART，外周血中沒有檢測到HIV-1 RNA，也無法避免病毒在局部組織或腔隙內(nèi)的短暫暴發(fā)而引起移植腎感染；（2）病毒有可能通過受者感染的T細(xì)胞傳染至移植腎組織細(xì)胞，體外實驗也證實了這個推測[30]；（3）腎移植術(shù)后免疫抑制藥和cART藥物之間相互作用，導(dǎo)致血藥濃度不穩(wěn)定，可能會引起短暫的病毒復(fù)制。

因此，腎移植術(shù)后免疫抑制藥和cART藥物之間的用藥平衡對于移植腎存活以及HIV的控制非常重要，術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)的變化。有關(guān)HIV陽性患者腎移植術(shù)后HIVAN復(fù)發(fā)率的研究大多為小樣本量研究，結(jié)論差異較大。法國學(xué)者研究報道，接受HIV陰性供腎的患者，術(shù)后HIVAN復(fù)發(fā)率高達(dá)68%[23]。部分學(xué)者認(rèn)為接受HIV陽性供腎術(shù)后HIVAN的復(fù)發(fā)率將會高于HIV陰性供腎，但是目前尚無大樣本研究報道。

4 HIV陽性供腎的使用

供腎短缺是全球面臨的一個難題，很多患者在等待過程中失去生命。為了解決這個難題，臨床醫(yī)師開始思考HIV陽性供腎能否移植給HIV陽性ESRD患者。2008年，南非格羅特舒爾醫(yī)院將4個HIV陽性供腎移植給了4例HIV陽性患者，術(shù)后1年，4例受者均存活，移植腎功能良好，這是首次報道的HIV陽性供、受者之間的移植[31]。將HIV陽性供者納入到可捐獻(xiàn)的范疇，的確擴大了供腎池，并且極大地滿足了HIV陽性患者的移植需求。隨后開展的一項多中心研究結(jié)果顯示，接受HIV陽性供腎的腎移植受者術(shù)后1、3、5年的生存率分別為84%、84%、74%，移植腎存活率分別為93%、84%、84%。術(shù)后1年和3年急性排斥發(fā)生率分別為8%和22%[32]。HIV陽性患者接受HIV陽性供腎，術(shù)后受者及移植腎存活時間與接受HIV陰性供腎相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

雖然現(xiàn)有的研究結(jié)果證實接受HIV陽性供腎是安全的，但移植科醫(yī)師仍擔(dān)心由于cART的廣泛應(yīng)用，部分HIV會產(chǎn)生耐藥性，如果產(chǎn)生耐藥性的供腎移植給非耐藥性的受者，可能會導(dǎo)致受者出現(xiàn)耐藥性。加上術(shù)后免疫抑制藥的作用，HIV復(fù)制增多，有可能會增加受者病死率，或由于HIV侵襲腎細(xì)胞，導(dǎo)致腎臟病理改變，影響移植腎功能，增加移植腎丟失率。

2013年，美國公共衛(wèi)生服務(wù)中心將HIV陽性供腎定義為“增加風(fēng)險”的供腎。按照我們的理解，HIV陽性供腎應(yīng)該是“傳染風(fēng)險增加”的供腎。在美國，該類供腎能夠擴大20%的供腎池。據(jù)報道，在首例HIV陽性供腎移植后，32%的外科醫(yī)師改變了他們對于HIV陽性供腎不能用于HIV陽性患者腎移植的想法[33]。調(diào)查顯示，大多數(shù)等待移植的HIV陽性ESRD患者不希望接受HIV陽性供腎移植，認(rèn)為這類供腎應(yīng)該給透析風(fēng)險高或者生命垂危的患者[34]；且42%的患者明確表示拒絕使用該類供腎。事實上，拒絕使用該類供腎對于等待者來說是不利的。有研究結(jié)果顯示，HIV陽性供腎用于移植，可增加可移植患者的數(shù)量，減少等待時間，和繼續(xù)等待者相比，移植受者術(shù)后生存時間顯著延長，醫(yī)療花費更低，因透析導(dǎo)致的各種感染率也明顯下降[35]。在移植術(shù)后6個月，接受“增加風(fēng)險”供腎移植的受者和未行移植的患者相比，死亡風(fēng)險下降了42%[36]。

5 HIV陽性患者免疫誘導(dǎo)藥與免疫抑制藥的使用

HIV陽性患者腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生率較高，如何降低排斥反應(yīng)發(fā)生率及延長移植腎存活時間至關(guān)重要。研究結(jié)果顯示，與不使用免疫誘導(dǎo)藥相比，使用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）進行免疫誘導(dǎo)治療可以降低61%的急性排斥反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險[37]。然而，使用ATG進行免疫誘導(dǎo)治療會使CD4+T細(xì)胞計數(shù)明顯下降，機會性感染的風(fēng)險增加，受者死亡和移植腎丟失的風(fēng)險增加[37]。且ATG的治療窗口窄，風(fēng)險較高，因此僅推薦排斥反應(yīng)風(fēng)險較高的患者使用ATG作為免疫誘導(dǎo)藥。貝拉西普作為一種免疫誘導(dǎo)藥，也許對于HIV陽性患者的用處較大，因為它與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和cART藥物間不存在相互作用，并且能降低非免疫毒性的風(fēng)險和嚴(yán)重程度，例如新發(fā)糖尿病、移植后高脂血癥和高血壓等[38]。

免疫抑制藥的維持至關(guān)重要，需要在HIV復(fù)制、機會性感染和排斥反應(yīng)中找到一個平衡點，而這個平衡的建立非常困難。大多數(shù)移植中心推薦使用他克莫司作為一線用藥，但是并沒有任何研究證明他克莫司的效果優(yōu)于環(huán)孢素。不管是他克莫司還是環(huán)孢素，都會對cART藥物產(chǎn)生影響?；颊咴谑褂玫鞍酌敢种苿r，應(yīng)注意減少鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物的劑量；嗎替麥考酚酯可能會提高阿巴卡韋、替諾福韋的細(xì)胞內(nèi)水平，增加藥物毒性；哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑具有抗增殖作用，以幫助預(yù)防移植相關(guān)的惡性腫瘤，如卡波西肉瘤。對于腎移植術(shù)后使用何種藥物維持免疫抑制的效果更佳，目前尚無確切的結(jié)論。

6 小 結(jié)

患者感染HIV后ESRD的發(fā)生率較正常人群明顯增加。HIV陽性ESRD患者接受腎移植后，受者及移植腎的存活時間與正常人群相當(dāng)，但急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率較高。HIV陽性供者能顯著擴大供者池，縮短HIV陽性ESRD患者的等待時間，并延長其生存時間，目前暫未發(fā)現(xiàn)該類供腎移植后的嚴(yán)重不良事件。對于排斥反應(yīng)風(fēng)險較大的HIV陽性受者，建議使用ATG作為免疫誘導(dǎo)藥。術(shù)后建立免疫抑制藥和cART藥物之間的平衡尤為重要，值得進一步研究探討。